Principalii mediatori ai sistemului nervos al vertebratelor. Mediatori ai sistemului nervos central. Întrebarea 26. Tipuri și rolul inhibiției nervoase centrale

Mediatorii (din latinescul mediator - intermediar) sunt substanțe prin care excitația este transmisă de la un nerv la organe și de la un neuron la altul.

Studiile sistematice ale mediatorilor chimici ai influenței nervoase (impulsurile nervoase) au început cu experimentele clasice ale lui Levy (O. Loewi).

Studiile ulterioare au confirmat rezultatele experimentelor lui Levy asupra inimii și au arătat că nu numai în inimă, ci și în alte organe, nervii parasimpatici își exercită influența prin mediatorul acetilcolinei (vezi), iar nervii simpatici prin mediatorul norepinefrină. S-a constatat în continuare că sistemul nervos somatic își transmite impulsurile către mușchii scheletici cu participarea mediatorului acetilcolină.

Prin mediatori, impulsurile nervoase sunt transmise și de la un neuron la altul în ganglionii periferici și în sistemul nervos central.
Dale (N. Dale), pe baza naturii chimice a mediatorului, împarte sistemul nervos în colinergic (cu mediatorul acetilcolină) și adrenergic (cu mediatorul norepinefrină). Colinergici includ nervii parasimpatici postganglionari, nervii parasimpatici și simpatici preganglionari și nervii motori ai mușchilor scheletici; la adrenergici – majoritatea nervilor simpatici postganglionari. Nervii vasodilatatori simpatici și nervii glandelor sudoripare par să aparțină grupului colinergic. Atât neuronii colinergici, cât și cei adrenergici se găsesc în SNC.

Întrebările continuă să fie intens studiate: sistemul nervos este limitat în activitatea sa doar la doi mesageri chimici - acetilcolina și norepinefrina; ce mediatori determină desfăşurarea procesului de inhibiţie. În ceea ce privește partea periferică a sistemului nervos simpatic, există dovezi că efectul inhibitor asupra activității organelor se realizează prin adrenalină (vezi), iar efectul stimulator este prin norepinefrină. Florey (E. Florey) a extras o substanță inhibitoare din sistemul nervos central al mamiferelor, pe care a numit-o factor J, care poate conține un transmițător inhibitor. Factorul J se găsește în substanța cenușie a creierului, în centrii asociați cu corelarea și integrarea funcțiilor motorii. Este identic cu acidul aminohidroxibutiric. Când factorul J este aplicat măduvei spinării, se dezvoltă inhibarea reacțiilor reflexe, în special reflexele tendinoase sunt blocate.

În unele sinapse la nevertebrate, acidul gamma-aminobutiric joacă rolul unui transmițător inhibitor.

Unii autori caută să atribuie serotoninei o funcție de mediator. Concentrația de serotonină este ridicată în hipotalamus, mesenencefal și substanța cenușie a măduvei spinării, mai joasă în emisferele cerebrale, cerebel, rădăcinile dorsale și ventrale. Distribuția serotoninei în sistemul nervos coincide cu distribuția norepinefrinei și adrenalinei.

Cu toate acestea, prezența serotoninei în părți ale sistemului nervos lipsite de celule nervoase sugerează că această substanță nu are legătură cu funcția neurotransmițătorului.

Mediatorii sunt sintetizați în principal în corpul neuronului, deși mulți autori recunosc posibilitatea sintezei suplimentare a mediatorilor în terminațiile axonale. Mediatorul sintetizat în corpul celulei nervoase este transportat de-a lungul axonului până la terminațiile acestuia, unde mediatorul își îndeplinește funcția principală de transmitere a excitației către organul efector. Alături de transmițător, de-a lungul axonului sunt transportate enzimele care asigură sinteza acestuia (de exemplu, colin acetilaza, care sintetizează acetilcolina). Eliberat în terminațiile nervoase presinaptice, emițătorul difuzează prin spațiul sinaptic către membrana postsinaptică, pe suprafața căreia se conectează cu o substanță chimioreceptivă specifică, care are fie un efect excitator (depolarizant), fie inhibitor (hiperpolarizant) asupra membranei celula postsinaptică (vezi Sinapsa). Aici mediatorul este distrus sub influența enzimelor adecvate. Acetilcolina este descompusă de colinesterază, norepinefrină și adrenalină - în principal de monoaminoxidază.

Astfel, aceste enzime reglează durata de acțiune a mediatorului și gradul de distribuție a acestuia către structurile învecinate.

Vezi și Excitare, Reglare neuroumorală.

SINAPSĂ

Cum se transmite excitația de la un neuron la altul sau de la un neuron, de exemplu, la o fibră musculară? Această problemă este de interes nu numai pentru neurologii profesioniști, ci și pentru medici, în special pentru farmacologi. Cunoașterea mecanismelor biologice este necesară pentru tratamentul anumitor boli, precum și pentru crearea de noi medicamente și medicamente. Faptul este că unul dintre principalele locuri de influență ale acestor substanțe asupra corpului uman este locul de transfer al excitației de la un neuron la altul (sau la o altă celulă, de exemplu, o celulă musculară cardiacă, pereții vaselor de sânge, etc.). Axonul unui neuron este direcționat către un alt neuron și formează un contact pe acesta, care se numește sinapsa(tradus din greacă - contact; vezi Fig. 2.3). Este sinapsa care deține multe dintre secretele creierului. Încălcarea acestui contact, de exemplu, de către substanțe care blochează funcționarea acestuia, duce la consecințe grave pentru o persoană. Acesta este locul acțiunii medicamentului. Mai jos vor fi date exemple, dar acum să vedem cum este structurată sinapsa și cum funcționează.

Dificultățile acestui studiu sunt determinate de faptul că sinapsa în sine este foarte mică (diametrul său nu este mai mare de 1 micron). Un neuron primește astfel de contacte, de regulă, de la câteva mii (3 - 10 mii) de alți neuroni. Fiecare sinapsă este închisă în siguranță de celule gliale speciale, deci este foarte dificil de studiat. În fig. Figura 2.12 prezintă o diagramă a unei sinapse așa cum o imaginează știința modernă. În ciuda dimensiunii sale miniaturale, structura sa este foarte complexă. Una dintre componentele sale principale este bule, care sunt situate în interiorul sinapsei. Aceste vezicule conțin o substanță biologic foarte activă numită neurotransmitator sau mediator(transmiţător).

Să ne amintim că un impuls nervos (excitație) se deplasează de-a lungul fibrei cu o viteză enormă și se apropie de sinapsă. Acest potențial de acțiune determină depolarizarea membranei sinapsei (Fig. 2.13), dar aceasta nu duce la generarea unei noi excitații (potențial de acțiune), ci determină deschiderea unor canale ionice speciale cu care nu suntem încă familiarizați. Aceste canale permit ionilor de calciu să treacă în sinapsă. Ionii de calciu joacă un rol foarte important în funcționarea organismului. O glanda endocrina speciala, glanda paratiroida (situata deasupra glandei tiroide), regleaza nivelul de calciu din organism. Multe boli sunt asociate cu metabolismul afectat al calciului în organism. De exemplu, deficiența acestuia duce la rahitism la copiii mici.

Cum este implicat calciul în funcția sinapselor? Odată ajuns în citoplasma terminalului sinaptic, calciul se leagă de proteinele care formează membrana veziculelor în care este stocat mediatorul. În cele din urmă, membranele veziculelor sinaptice se contractă, împingându-și conținutul în fanta sinaptică. Acest proces este foarte asemănător cu contracția fibrelor musculare dintr-un mușchi, în orice caz, aceste două procese au același mecanism la nivel molecular; Astfel, legarea calciului de către proteinele învelișului veziculei determină contracția acestuia, iar conținutul veziculei este injectat (exocitoză) în fanta care separă membrana unui neuron de membrana altuia. Acest decalaj se numește decalaj sinoptic. Ar trebui să fie clar din descriere că excitația (potențialul de acțiune electrică) a unui neuron la sinapsă se transformă dintr-un impuls electric într-un impuls chimic. Cu alte cuvinte, fiecare excitație a unui neuron este însoțită de eliberarea unei porțiuni dintr-o substanță biologic activă - un mediator - la capătul axonului său. Apoi, moleculele mediatoare se leagă de molecule speciale de proteine care sunt situate pe membrana altui neuron. Aceste molecule sunt numite receptori. Receptorii sunt proiectați în mod unic și leagă doar un singur tip de moleculă. Unele descrieri indică faptul că se potrivesc ca o „cheie a unui lacăt” (o cheie se potrivește doar cu propriul încuietor).

Receptorul este format din două părți. Unul poate fi numit „centru de recunoaștere”, celălalt - „canal ionic”. Dacă moleculele mediatoare ocupă anumite locuri (centrul de recunoaștere) pe molecula receptoră, atunci canalul ionic se deschide și ionii încep să intre în celulă (ionii de sodiu) sau să iasă (ionii de potasiu) din celulă. Cu alte cuvinte, un curent ionic trece prin membrană, ceea ce provoacă o modificare a potențialului de-a lungul membranei. Acest potențial se numește potenţial postsinaptic(Fig. 2.13). O proprietate foarte importantă a canalelor ionice descrise este că numărul de canale deschise este determinat de numărul de molecule transmițătoare legate și nu de potențialul de pe membrană, așa cum este cazul membranei excitabile electric a unei fibre nervoase. Astfel, potențialele postsinaptice au proprietatea de gradualitate: amplitudinea potențialului este determinată de numărul de molecule mediatoare asociate receptorilor. Datorită acestei dependențe, amplitudinea potențială pe membrana neuronului se dezvoltă proporțional cu numărul de canale deschise.

Două tipuri de sinapse pot fi prezente simultan pe membrana unui neuron: frânăŞi incitant. Totul este determinat de structura canalului ionic membranar. Membrana sinapselor excitatoare permite trecerea atât a ionilor de sodiu, cât și de potasiu. În acest caz, membrana neuronului este depolarizată. Membrana sinapselor inhibitoare permite trecerea doar ionilor de clor și devine hiperpolarizată. Evident, dacă un neuron este inhibat, potențialul membranar crește (hiperpolarizare). Astfel, un neuron, datorită influenței prin sinapsele corespunzătoare, poate deveni excitat sau poate opri excitația sau încetini. Toate aceste evenimente au loc pe soma și pe numeroase procese ale dendritei neuronului, aceasta din urmă conținând până la câteva mii de sinapse inhibitorii și excitatorii.

De exemplu, să ne uităm la modul în care a sunat un mediator acetilcolina. Acest transmițător este larg distribuit în creier și în terminațiile periferice ale fibrelor nervoase. De exemplu, impulsurile motorii, care de-a lungul nervilor corespunzători duc la contracția mușchilor corpului nostru, operează cu acetilcolină. Acetilcolina a fost descoperită în anii 30 de omul de știință austriac O. Levy. Experimentul a fost foarte simplu: au izolat inima unei broaște cu nervul vag conectat la ea. Se știa că stimularea electrică a nervului vag duce la o încetinire a contracțiilor inimii până când se oprește complet. O. Levy a stimulat nervul vag, a obținut efectul de a opri inima și a luat puțin sânge din inimă. S-a dovedit că, dacă acest sânge este adăugat în ventriculul unei inimi care bate, acesta își încetinește contracțiile. S-a tras concluzia: atunci când nervul vag este stimulat, se eliberează o substanță care oprește inima. Aceasta a fost acetilcolina. Mai târziu, a fost descoperită o enzimă care a împărțit acetilcolina în colină (grăsime) și acid acetic, drept urmare efectul mediatorului a încetat. Acest studiu a fost primul care a stabilit formula chimică exactă a transmițătorului și secvența evenimentelor dintr-o sinapsă chimică tipică. Această succesiune de evenimente se rezumă la următoarele.

Potențialul de acțiune care vine de-a lungul fibrei presinaptice până la sinapsă determină depolarizare, care pornește pompa de calciu, iar ionii de calciu intră în sinapsă; Ionii de calciu sunt legați de proteinele membranare ale veziculelor sinaptice, ceea ce duce la golirea activă (exocitoză) a veziculelor în fanta sinaptică. Moleculele transmițătoare se leagă (prin centrul de recunoaștere) de receptorii corespunzători ai membranei postsinaptice, iar canalul ionic se deschide. Un curent ionic începe să curgă prin membrană, ceea ce duce la apariția unui potențial postsinaptic pe aceasta. În funcție de natura canalelor ionice deschise, apare un potențial postsinaptic excitator (canale pentru ionii de sodiu și potasiu deschis) sau inhibitor (canale pentru ionii de clorură deschise).

Acetilcolina este foarte răspândită în natura vie. De exemplu, se găsește în capsulele înțepătoare ale urzicilor, în celulele înțepătoare ale celenteratelor (de exemplu, hidra de apă dulce, meduze) etc. În corpul nostru, acetilcolina este eliberată la terminațiile nervilor motori care controlează mușchii, din terminațiile nervului vag, care controlează activitatea inimii și a altor organe interne. O persoană este de mult familiarizată cu un antagonist de acetilcolină - este o otravă curare, care a fost folosit de indienii din America de Sud la vânătoarea de animale. S-a dovedit că curarul, când intră în sânge, imobilizează animalul și chiar moare prin sufocare, dar curarul nu oprește inima. Cercetările au arătat că în organism există două tipuri de receptori de acetilcolină: unul leagă cu succes niacina, iar celălalt leagă muscarina (o substanță izolată din ciuperca genului Muscaris). Mușchii corpului nostru conțin receptori de acetilcolină de tip nicotinic, în timp ce mușchiul inimii și neuronii creierului conțin receptori de acetilcolină de tip muscarinic.

În prezent, analogii sintetici ai curarelor sunt utilizați pe scară largă în medicină pentru a imobiliza pacienții în timpul operațiilor complexe asupra organelor interne. Utilizarea acestor medicamente duce la paralizia completă a mușchilor motori (legați de receptorii de tip nicotinic), dar nu afectează funcționarea organelor interne, inclusiv a inimii (receptori de tip muscarinic). Neuronii creierului, excitați prin receptorii muscarinici de acetilcolină, joacă un rol important în manifestarea anumitor funcții mentale. Acum se știe că moartea unor astfel de neuroni duce la demență senilă (boala Alzheimer). Un alt exemplu care ar trebui să arate importanța receptorilor de tip nicotinic de pe mușchi pentru acetilcolină este o boală numită miasthenia grevis (slăbiciune musculară). Aceasta este o boală moștenită genetic, adică originea ei este asociată cu „defecțiuni” ale aparatului genetic, care sunt moștenite. Boala se manifestă la o vârstă mai apropiată de pubertate și începe cu slăbiciune musculară, care se intensifică treptat și afectează grupe musculare din ce în ce mai mari. Cauza acestei boli s-a dovedit a fi faptul că organismul pacientului produce molecule de proteine care se leagă perfect de receptorii de acetilcolină de tip nicotinic. Ocupând acești receptori, ei împiedică moleculele de acetilcolină eliberate de la terminațiile sinaptice ale nervilor motori să se lege de ei. Aceasta duce la blocarea conducerii sinaptice către mușchi și, în consecință, la paralizia acestora.

Tipul de transmitere sinaptică descris folosind exemplul acetilcolinei nu este singurul din sistemul nervos central. Cel de-al doilea tip de transmitere sinaptică este, de asemenea, răspândit, de exemplu, în sinapsele în care mediatorii sunt aminele biogene (dopamina, serotonina, adrenalina etc.). În acest tip de sinapsă are loc următoarea secvență de evenimente. După ce s-a format complexul „moleculă mediatoare - proteină receptor”, este activată o proteină membranară specială (proteina G). O moleculă a unui mediator, atunci când este legată de un receptor, poate activa multe molecule de proteină G, iar acest lucru sporește efectul mediatorului. Fiecare moleculă de proteină G activată din unii neuroni poate deschide un canal ionic, iar în alții activează sinteza unor molecule speciale în interiorul celulei, așa-numitele intermediari secundari. Mesagerii secundari pot declanșa multe reacții biochimice în celulă asociate cu sinteza, de exemplu, de proteine în acest caz, un potențial electric nu apare pe membrana neuronului;

Există și alți mediatori. În creier, un întreg grup de substanțe „lucrează” ca mediatori, care sunt unite sub numele amine biogene. La mijlocul secolului trecut, medicul englez Parkinson a descris o boală care s-a manifestat ca paralizie tremurătoare. Această suferință severă este cauzată de distrugerea neuronilor din creierul pacientului, care secretă la sinapsele lor (terminații) dopamina - o substanță din grupul aminelor biogene. Corpurile acestor neuroni sunt situate în mijlocul creierului, formând acolo un grup numit substanță neagră. Studii recente au arătat că dopamina din creierul mamiferelor are și mai multe tipuri de receptori (în prezent sunt cunoscute șase tipuri). O altă substanță din grupul aminelor biogene - serotonina (un alt nume pentru 5-hidroxitriptamina) - a fost cunoscută inițial ca mijloc de creștere a tensiunii arteriale (vasoconstrictor). Vă rugăm să rețineți că acest lucru se reflectă în numele său. Cu toate acestea, se dovedește că epuizarea serotoninei din creier duce la insomnie cronică. În experimente pe animale, s-a constatat că distrugerea nucleelor speciale din trunchiul cerebral (părțile posterioare ale creierului), care sunt cunoscute în anatomie ca miezuri de sutură, duce la insomnie cronică și moartea ulterioară a acestor animale. Cercetările biochimice au stabilit că neuronii nucleilor rafe conțin serotonină. De asemenea, s-a constatat că pacienții care suferă de insomnie cronică au concentrații scăzute de serotonină în creier.

Aminele biogene includ, de asemenea, adrenalina și norepinefrina, care sunt conținute în sinapsele neuronilor sistemului nervos autonom. În timpul stresului, sub influența unui hormon special - adrenocorticotrop (a se vedea mai jos pentru mai multe detalii) - adrenalina și norepinefrina sunt, de asemenea, eliberate din celulele cortexului suprarenal în sânge.

Din cele de mai sus este clar ce importanță joacă mediatorii în funcțiile sistemului nervos. Ca răspuns la sosirea unui impuls nervos la sinapsă, este eliberat un transmițător; moleculele transmițătoare se conectează (în mod complementar - ca o „cheie la un lacăt”) cu receptorii de pe membrana postsinaptică, ceea ce duce la deschiderea unui canal ionic sau la activarea reacțiilor intracelulare. Exemplele de transmisie sinaptică discutate mai sus sunt pe deplin în concordanță cu această schemă. Cu toate acestea, datorită cercetărilor din ultimele decenii, această schemă destul de simplă de transmitere sinaptică chimică a devenit semnificativ mai complexă. Apariția metodelor imunochimice a făcut posibil să se arate că mai multe grupuri de mediatori pot coexista într-o singură sinapsă, și nu doar una, așa cum se presupunea anterior. De exemplu, într-un terminal sinaptic pot exista simultan vezicule sinaptice care conțin acetilcolină și norepinefrină, care sunt destul de ușor identificate în fotografiile electronice (acetilcolina este conținută în vezicule transparente cu un diametru de aproximativ 50 nm, iar norepinefrina în vezicule dense de electroni cu un diametru de până la 200 nm). În plus față de mediatorii clasici, terminalul sinaptic poate conține una sau mai multe neuropeptide. Numărul de substanțe conținute într-o sinapsă poate ajunge până la 5-6 (un fel de cocktail). Mai mult, specificul mediator al sinapsei se poate schimba în timpul ontogenezei. De exemplu, neuronii ganglionari simpatici care inervează glandele sudoripare la mamifere sunt inițial noradrenergici, dar devin colinergici la animalele adulte.

În prezent, la clasificarea substanțelor mediatoare, se obișnuiește să se distingă: mediatori primari, mediatori însoțitori, mediatori modulatori și mediatori alosterici. Transmițătorii primari sunt cei care acționează direct asupra receptorilor membranei postsinaptice. Mediatorii concomitenți și mediatorii-modulatorii pot declanșa o cascadă de reacții enzimatice care, de exemplu, fosforilează receptorul pentru mediatorul primar. Mediatorii alosterici pot participa la procesele cooperante de interacțiune cu receptorii mediatorului primar.

Multă vreme, transmisia sinaptică la o adresă anatomică (principiul „punct la punct”) a fost luată ca model. Descoperirile din ultimele decenii, în special funcția de mediator a neuropeptidelor, au arătat că în sistemul nervos este posibil și principiul transferului la o adresă chimică. Cu alte cuvinte, un transmițător eliberat de la o anumită terminație poate acționa nu numai pe „propria” membrană postsinaptică, ci și dincolo de limitele unei anumite sinapse - pe membranele altor neuroni care au receptori corespunzători. Astfel, răspunsul fiziologic este asigurat nu de un contact anatomic precis, ci de prezența unui receptor adecvat pe celula țintă. De fapt, acest principiu este cunoscut de mult în endocrinologie, iar cercetările recente au găsit o aplicare mai largă pentru el.

Toate tipurile cunoscute de chemoreceptori de pe membrana postsinaptică sunt împărțite în două grupuri. Un grup include receptori care includ un canal ionic care se deschide atunci când moleculele mediatoare se leagă de centrul de „recunoaștere”. Receptorii din a doua grupă (receptori metabotropi) deschid canalul ionic indirect (printr-un lanț de reacții biochimice), în special prin activarea unor proteine intracelulare speciale.

Unii dintre cei mai des întâlniți sunt mediatorii care aparțin grupului de amine biogene. Acest grup de mediatori este identificat destul de sigur prin metode microhistologice. Sunt cunoscute două grupe de amine biogene: catecolamine (dopamină, norepinefrină și adrenalină) și indoleamină (serotonina). Funcțiile aminelor biogene din organism sunt foarte diverse: mediatoare, hormonale, de reglare a embriogenezei.

Principala sursă de axoni noradrenergici sunt neuronii locusului coeruleus și zonele adiacente ale mezencefalului (Fig. 2.14). Axonii acestor neuroni sunt distribuiți pe scară largă în trunchiul cerebral, cerebel și emisferele cerebrale. În medula oblongata, un grup mare de neuroni noradrenergici este localizat în nucleul ventrolateral al formațiunii reticulare. În diencefal (hipotalamus), neuronii noradrenergici, împreună cu neuronii dopaminergici, fac parte din sistemul hipotalamo-hipofizar. Neuronii noradrenergici se găsesc în număr mare în sistemul nervos periferic. Corpurile lor se află în lanțul simpatic și în niște ganglioni intramurali.

Neuronii dopaminergici la mamifere sunt localizați în principal la nivelul creierului mediu (așa-numitul sistem nigro-neostriatal), precum și în regiunea hipotalamică. Circuitele dopaminei din creierul mamiferelor au fost bine studiate. Există trei circuite principale cunoscute, toate fiind formate dintr-un lanț cu un singur neuron. Corpurile celulare ale neuronilor sunt localizate în trunchiul cerebral și trimit axoni către alte zone ale creierului (Fig. 2.15).

Un circuit este foarte simplu. Corpul neuronului este situat în hipotalamus și trimite un axon scurt către glanda pituitară. Această cale face parte din axa hipotalamo-hipofizară și controlează sistemul glandelor endocrine.

Al doilea sistem dopaminergic este, de asemenea, bine studiat. Aceasta este substanța neagră, multe dintre celulele căreia conțin dopamină. Axonii acestor neuroni se proiectează spre striat. Acest sistem conține aproximativ 3/4 din dopamina creierului. Este esențial în reglarea mișcărilor tonice. Un deficit de dopamină în acest sistem duce la boala Parkinson. Se știe că această boală provoacă moartea neuronilor din substanța neagră. Administrarea de L-DOPA (un precursor al dopaminei) ameliorează unele simptome ale bolii la pacienți.

Al treilea sistem dopaminergic este implicat în manifestarea schizofreniei și a altor boli mintale. Funcțiile acestui sistem nu au fost încă suficient studiate, deși căile în sine sunt bine cunoscute. Corpurile celulare ale neuronilor se află în mijlocul creierului lângă substanța neagră. Ei proiectează axoni către structurile supraiacente ale creierului, cortexul cerebral și sistemul limbic, în special către cortexul frontal, regiunea septală și cortexul entorinal. Cortexul entorrinal, la rândul său, este principala sursă de proiecții către hipocamp.

Conform ipotezei dopaminei a schizofreniei, al treilea sistem dopaminergic este hiperactiv în această boală. Aceste idei au apărut după descoperirea unor substanțe care ameliorează unele simptome ale bolii. De exemplu, clorpromazina și haloperidolul au naturi chimice diferite, dar în mod similar suprimă activitatea sistemului dopaminergic al creierului și manifestarea unor simptome de schizofrenie. Pacienții cu schizofrenie care au fost tratați cu aceste medicamente timp de un an dezvoltă tulburări de mișcare numite diskinezie tardivă (mișcări repetitive, bizare ale mușchilor faciali, inclusiv ale mușchilor gurii, pe care pacientul nu le poate controla).

Serotonina a fost descoperită aproape simultan ca factor vasoconstrictor seric (1948) și enteramină secretată de celulele enterocromafine ale mucoasei intestinale. În 1951, structura chimică a serotoninei a fost descifrată și a primit o nouă denumire - 5-hidroxitriptamina. La mamifere, se formează prin hidroxilarea aminoacidului triptofan urmată de decarboxilare. 90% din serotonină este produsă în organism de celulele enterocromafine ale membranei mucoase a întregului tract digestiv. Serotonina intracelulară este inactivată de monoaminoxidaza conținută în mitocondrii. Serotonina din spațiul extracelular este oxidată de peruloplasmină. Cea mai mare parte a serotoninei produsă se leagă de trombocitele din sânge și este transportată în tot corpul prin fluxul sanguin. Cealaltă parte acționează ca un hormon local, promovând autoreglarea motilității intestinale, precum și modulând secreția și absorbția epitelială în tractul intestinal.

Neuronii serotoninergici sunt larg distribuiți în sistemul nervos central (Fig. 2.16). Ele se găsesc în nucleele rafe dorsale și mediale ale medulei oblongate, precum și în mesenencefalul și pons. Neuronii serotoninergici inervează zone mari ale creierului, inclusiv cortexul cerebral, hipocampul, globul pallidus, amigdala și hipotalamusul. Interesul pentru serotonină a fost atras în legătură cu problema somnului. Când nucleii de rafe au fost distruși, animalele sufereau de insomnie. Substanțele care epuizează stocarea serotoninei în creier au avut un efect similar.

Cea mai mare concentrație de serotonină se găsește în glanda pineală. Serotonina din glanda pineală este transformată în melatonină, care este implicată în pigmentarea pielii și afectează, de asemenea, activitatea gonadelor feminine la multe animale. Conținutul de serotonină și melatonina din glanda pineală este controlat de ciclul lumină-întuneric prin sistemul nervos simpatic.

Un alt grup de mediatori SNC sunt aminoacizii. Se știe de mult timp că țesutul nervos cu nivelul său ridicat de metabolism conține concentrații semnificative dintr-un întreg set de aminoacizi (enumerate în ordine descrescătoare): acid glutamic, glutamina, acid aspartic, acid gamma-aminobutiric (GABA).

Glutamatul din țesutul nervos este format în principal din glucoză. La mamifere, glutamatul este cel mai abundent în telencefal și cerebel, unde concentrația sa este de aproximativ 2 ori mai mare decât în trunchiul cerebral și măduva spinării. În măduva spinării, glutamatul este distribuit neuniform: în coarnele dorsale este în concentrație mai mare decât în coarnele anterioare. Glutamatul este unul dintre cei mai comuni neurotransmitatori din sistemul nervos central.

Receptorii de glutamat postsinaptici sunt clasificați în funcție de afinitatea lor pentru trei agoniști exogeni - chisgulat, kainat și N-metil-D-aspartat (NMDA). Canalele ionice activate de quisgulat și kainat sunt similare cu cele activate de receptorii nicotinici - permit trecerea unui amestec de cationi. (Na+Şi. K+). Stimularea receptorilor NMDA are un model complex de activare: curentul ionic, care este transferat nu numai de Na + și K +, ci și de Ca++ atunci când canalul ionic al receptorului se deschide, depinde de potențialul membranei. Natura dependentă de tensiune a acestui canal este determinată de diferitele grade de blocare a acestuia de către ionii Mg++, ținând cont de nivelul potențialului membranei. La un potențial de repaus de ordinul -75 mV, ionii de Mg++, care sunt localizați predominant în mediul intercelular, concurează cu ionii de Ca++ și Na + pentru canalele membranare corespunzătoare (Fig. 2.17). Deoarece ionul Mg++ nu poate trece prin por, canalul este blocat ori de câte ori intră un ion Mg++. Acest lucru duce la o scădere a timpului canalului deschis și a conductivității membranei. Dacă membrana neuronului este depolarizată, atunci numărul de ioni de Mg++ care închid canalul ionic scade, iar prin canal pot trece fără piedici ionii de Ca++, Na + etc. K + . Cu stimularea rară (potenţialul de repaus se modifică puţin) a receptorului glutamatergic, EPSP apare predominant datorită activării receptorilor de chisgulat şi kainat; aportul receptorilor NMDA este nesemnificativ. Odată cu depolarizarea prelungită a membranei (stimulare ritmică), blocul de magneziu este îndepărtat, iar canalele NMDA încep să conducă ionii de Ca++, Na +. K + . Ionii de Ca++, prin mesagerii secundari, pot potența (întări) minPSP, ceea ce poate duce, de exemplu, la o creștere pe termen lung a conductanței sinaptice care durează ore și chiar zile.

Dintre neurotransmițătorii inhibitori, GABA este cel mai abundent în sistemul nervos central. Este sintetizat din acid L-glutamic într-o singură etapă de către enzima decarboxilază, a cărei prezență este factorul limitator al acestui mediator. Există două tipuri de receptori GABA pe membrana postsinaptică: GABAA (deschide canale pentru ionii de clor) și GABAB (deschide canale pentru K + sau Ca ++, în funcție de tipul de celulă). În fig. Figura 2.18 prezintă o diagramă a unui receptor GABA. Interesant este că conține un receptor de benzodiazipină, a cărui prezență explică efectul așa-numitelor tranchilizante minore (de zi) (seduxen, tazepam etc.). Terminarea acțiunii mediatorului în sinapsele GABA are loc conform principiului absorbției inverse (moleculele mediatorului sunt absorbite printr-un mecanism special din fanta sinaptică în citoplasma neuronului). Bicucullina este un cunoscut antagonist GABA. Trece bine prin bariera hemato-encefalică și are un efect puternic asupra organismului chiar și în doze mici, provocând convulsii și moarte. GABA se găsește într-un număr de neuroni ai cerebelului (celule Purkinje, celule Golgi, celule coș), hipocamp (celule coș), bulbul olfactiv și substanța neagră.

Identificarea circuitelor GABA din creier este dificilă deoarece GABA este un participant obișnuit la metabolismul într-un număr de țesuturi ale corpului. GABA metabolic nu este folosit ca neurotransmițător, deși din punct de vedere chimic moleculele lor sunt aceleași. GABA este determinat de enzima decarboxilază. Metoda se bazează pe obținerea de anticorpi la decarboxilază de la animale (anticorpii sunt extrași, marcați și injectați în creier, unde se leagă de decarboxilază).

Un alt neurotransmițător inhibitor bine-cunoscut este glicina. Neuronii glicinergici se găsesc în principal în măduva spinării și în medula oblongata. Se crede că aceste celule acționează ca interneuroni inhibitori.

Acetilcolina este unul dintre primii mediatori studiati. Este extrem de răspândită în sistemul nervos periferic. Un exemplu sunt neuronii motori ai măduvei spinării și neuronii nucleilor nervilor cranieni. De obicei, circuitele colinergice din creier sunt identificate prin prezența enzimei colinesterazei. În creier, corpurile neuronilor colinergici sunt localizate în nucleul septal, nucleul fasciculului diagonal (Broca) și ganglionii bazali. Neuroanatomiștii cred că aceste grupuri de neuroni formează de fapt o singură populație de neuroni colinergici: nucleul bazal (situat în partea bazală a creierului anterior) (Fig. 2.19). Axonii neuronilor corespunzători se proiectează către structurile creierului anterior, în special neocortexul și hipocampul. Ambele tipuri de receptori de acetilcolină (muscarinici și nicotinici) se găsesc aici, deși se crede că receptorii muscarinici sunt dominanti în structurile creierului situate mai rostral. Conform datelor recente, se pare că sistemul acetilcolinei joacă un rol important în procesele asociate cu funcții integrative superioare care necesită participarea memoriei. De exemplu, s-a demonstrat că în creierul pacienților care mor din cauza bolii Alzheimer, există o pierdere masivă de neuroni colinergici din nucleul bazal.

După structura lor chimică, mediatorii sunt un grup eterogen. Include ester de colină (acetilcolină); un grup de monoamine, inclusiv catecolamine (dopamină, norepinefrină și adrenalină); indoli (serotonină) și imidazoli (histamină); aminoacizi acizi (glutamat și aspartat) și bazici (GABA și glicină); purine (adenozină, ATP) și peptide (encefaline, endorfine, substanță P). Acest grup include și substanțe care nu pot fi clasificate ca neurotransmițători adevărați - steroizi, eicosanoizi și o serie de ROS, în primul rând NO.

Pentru a rezolva problema naturii neurotransmițătorului oricărui compus, sunt utilizate o serie de criterii. Principalele sunt prezentate mai jos.

Substanța trebuie să se acumuleze în terminații presinaptice și să fie eliberată ca răspuns la un impuls care vine. Regiunea presinaptică trebuie să conțină un sistem pentru sinteza acestei substanțe, iar zona postsinaptică trebuie să detecteze un receptor specific pentru acest compus.
Când regiunea presinaptică este stimulată, ar trebui să aibă loc o eliberare dependentă de Ca (prin exocitoză) a acestui compus în fanta intersinaptică, proporțională cu puterea stimulului.
Identitatea obligatorie a efectelor neurotransmițătorului endogen și mediatorului presupus la aplicarea acestuia la celula țintă și posibilitatea blocării farmacologice a efectelor mediatorului presupus.
Prezența unui sistem de recaptare a transmițătorului presupus în terminalele presinaptice și/sau în celulele astrogliale învecinate. Pot exista cazuri când nu mediatorul în sine este recaptat, ci produsul clivajului său (de exemplu, colina după scindarea acetilcolinei de către enzima acetilcolinesteraza).

Influența medicamentelor asupra diferitelor etape ale funcției transmițătorului în transmiterea sinaptică

	Influenta modificatoare	Rezultat impact
Sinteză mediator	Adăugarea precursorului Blocada de recaptare Blocarea enzimelor de sinteză	↓ ↓
Acumulare	Inhibarea captării în vezicule Inhibarea legării în vezicule
Selecţie (exocitoza)	Stimularea autoreceptorilor inhibitori Blocarea autoreceptorilor Perturbarea mecanismelor de exocitoză	↓ ↓
Acţiune	Efectele agoniştilor asupra receptorilor
la receptori	Blocarea receptorilor postsinaptici
Distrugere mediator	Blocarea recaptării neuronale și/sau gliale Inhibarea distrugerii în neuroni
Distrugere mediator	Inhibarea distrugerii în fanta sinaptică

Utilizarea diferitelor metode de testare a funcției transmițătorului, inclusiv a celor mai moderne (imunohistochimic, ADN recombinat etc.), este dificilă din cauza accesibilității limitate a majorității sinapselor individuale, precum și din cauza gamei limitate de efecte farmacologice vizate.

O încercare de a defini conceptul de „transmițători” întâmpină o serie de dificultăți, deoarece în ultimele decenii lista substanțelor care îndeplinesc aceeași funcție de semnalizare în sistemul nervos ca mediatorii clasici, dar diferă de acestea prin natura chimică, căile de sinteză și receptorilor, sa extins semnificativ. În primul rând, acest lucru se aplică unui grup larg de neuropeptide, precum și ROS și, în primul rând, oxidului de azot (nitroxid, NO), pentru care proprietățile mediatorului sunt descrise destul de bine. Spre deosebire de transmițătorii „clasici”, neuropeptidele, de regulă, sunt de dimensiuni mai mari, sintetizate la o rată redusă, se acumulează în concentrații mici și se leagă de receptori cu afinitate specifică scăzută, în plus, nu au mecanisme de recaptare de către terminalul presinaptic; . Durata efectului neuropeptidelor și neurotransmițătorilor, de asemenea, variază semnificativ. În ceea ce privește nitroxidul, în ciuda participării sale la interacțiunea intercelulară, în funcție de o serie de criterii, acesta poate fi clasificat nu ca mediator, ci ca mesager secundar.

Inițial, s-a crezut că o terminație nervoasă ar putea conține un singur transmițător. Până în prezent, a fost demonstrată posibilitatea prezenței mai multor mediatori în terminal, eliberați în comun ca răspuns la un impuls și care acționează asupra unei singure celule țintă - mediatori însoțitori (coexistenți) (comeditori, cotransmițători). În acest caz, acumularea de mediatori diferiți are loc în aceeași regiune presinaptică, dar în vezicule diferite. Un exemplu de comediatori sunt neurotransmițătorii și neuropeptidele clasice, care diferă în locul sintezei și, de regulă, sunt localizate la un capăt. Eliberarea transmițătorilor are loc ca răspuns la o serie de potențiale excitatorii de o anumită frecvență.

În neurochimia modernă, pe lângă neurotransmițători, sunt izolate substanțe care le modulează efectele - neuromodulatorii. Actiunea lor este de natura tonica si mai durabila decat actiunea mediatorilor. Aceste substanțe pot avea nu numai origine neuronală (sinaptică), ci și glială și nu sunt neapărat mediate de impulsuri nervoase. Spre deosebire de neurotransmițător, un modulator acționează nu numai asupra membranei postsinaptice, ci și asupra altor părți ale neuronului, inclusiv intracelular.

Se face o distincție între modulația pre- și postsinaptică. Conceptul de „neuromodulator” este mai larg decât conceptul de „neurotransmițător”. În unele cazuri, un mediator poate fi și un modulator. De exemplu, norepinefrina, eliberată de terminația nervoasă simpatică, acționează ca un neurotransmițător pe receptorii α1, dar ca un neuromodulator pe receptorii adrenergici α2; în ultimul caz, mediază inhibarea secreției ulterioare de norepinefrină.

Substanțele care îndeplinesc funcții de mediator diferă nu numai prin structura lor chimică, ci și în ce compartimente ale celulei nervoase are loc sinteza lor. Transmițătorii clasici cu greutate moleculară mică sunt sintetizați la terminalul axonului și încorporați în vezicule sinaptice mici (50 nm în diametru) pentru stocare și eliberare. NO este, de asemenea, sintetizat în terminale, dar din moment ce nu poate fi împachetat în vezicule, difuzează imediat în afara terminației nervoase și afectează ținte. Neurotransmițătorii peptidici sunt sintetizați în partea centrală a neuronului (pericarion), ambalați în vezicule mari cu un centru dens (100-200 nm în diametru) și transportați prin curent axonal la terminațiile nervoase.

Acetilcolina și catecolaminele sunt sintetizate din precursori circulanți, în timp ce mediatorii de aminoacizi și peptidele sunt formate în cele din urmă din glucoză. După cum se știe, neuronii (ca și alte celule ale corpului animalelor superioare și ale oamenilor) nu pot sintetiza triptofan. Prin urmare, primul pas care duce la declanșarea sintezei serotoninei este transportul facilitat al triptofanului din sânge la creier. Acest aminoacid, ca și alți aminoacizi neutri (fenilalanină, leucină și metionină), este transportat din sânge la creier de către transportori speciali aparținând familiei transportatorilor de acid monocarboxilic. Astfel, unul dintre factorii importanți care determină nivelul serotoninei în neuronii serotoninergici este cantitatea relativă de triptofan din alimente în comparație cu alți aminoacizi neutri. De exemplu, voluntarii care au fost hrăniți cu o dietă săracă în proteine timp de o zi și apoi au primit un amestec de aminoacizi care nu conținea triptofan au prezentat un comportament agresiv și modificări în ciclul somn-veghe, care este asociat cu scăderea nivelului de serotonină din creier .

Celulele nervoase controlează funcțiile corpului folosind substanțe de semnalizare chimică, neurotransmițători și neurohormoni. Neurotransmițători- substanţe de scurtă durată cu acţiune locală; sunt eliberate în fanta sinaptică și transmit un semnal către celulele învecinate (produse de neuroni și stocate în sinapse; la primirea unui impuls nervos, sunt eliberate în fanta sinaptică și se leagă selectiv de receptor specific pe membrana postsinaptică a altui neuron sau celulă musculară, stimulând aceste celule să-și îndeplinească funcțiile specifice). Substanța din care este sintetizat emițătorul (precursorul emițătorului) pătrunde în neuron sau capătul acestuia din sânge sau lichidul cefalorahidian (fluid care circulă în creier și măduva spinării) și, ca urmare a reacțiilor biochimice sub influența enzimelor , este convertit în transmițătorul corespunzător și apoi transportat în fanta sinaptică sub formă de bule (vezicule). Mediatorii sunt sintetizați și în terminalele presinaptice.

Mecanismul de acțiune. Mediatorii și modulatorii se leagă de receptorii de pe membrana postsinaptică a celulelor învecinate. Majoritatea neurotransmițătorilor stimulează deschiderea canalelor ionice, iar doar câțiva stimulează închiderea. Natura modificării potențialului de membrană al celulei postsinaptice depinde de tipul de canal. O modificare a potențialului de membrană de la -60 la +30 mV datorită deschiderii canalelor Na + duce la apariția unui potențial de acțiune postsinaptic. O modificare a potențialului de membrană de la -60 mV la -90 mV datorită deschiderii canalelor Cl - inhibă potențialul de acțiune (hiperpolarizare), ca urmare a căreia excitația nu este transmisă (sinapsa inhibitoare). În funcție de structura lor chimică, mediatorii pot fi împărțiți în mai multe grupuri, dintre care principalele sunt aminele, aminoacizii și polipeptidele. Un transmițător destul de răspândit la sinapsele SNC este acetilcolina.

Acetilcolina găsit în diferite părți ale sistemului nervos central (cortexul cerebral, măduva spinării). Cunoscut în principal ca incitant mediator. În special, este un mediator al neuronilor motori alfa ai măduvei spinării care inervează mușchii scheletici. Acești neuroni transmit un efect excitator asupra celulelor Renshaw inhibitoare. Receptorii M- și N-colinergici au fost găsiți în formarea reticulară a trunchiului cerebral și în hipotalamus. Acetilcolina activează și neuronii inhibitori, ceea ce îi determină efectul.

Amine ( histamina, dopamina, norepinefrina, serotonina) se găsesc mai ales în cantități semnificative în neuronii trunchiului cerebral, sunt detectate cantități mai mici în alte părți ale sistemului nervos central. Aminele asigură apariția proceselor de excitare și inhibiție, de exemplu, în diencefal, substanță neagră, sistem limbic, striat.

Noradrenalina. Neuronii noradrenergici sunt concentrați în principal în locus coeruleus (mezencefal), unde există doar câteva sute, dar ramurile lor axonale se găsesc în tot sistemul nervos central. Noradrenalina este un transmițător inhibitor în celulele Purkinje ale cerebelului și un transmițător excitator în hipotalamus și nucleii epitalamici. Receptorii alfa și beta adrenergici se găsesc în formarea reticulară a trunchiului cerebral și a hipotalamusului. Noradrenalina reglează starea de spirit, reacțiile emoționale, asigură menținerea stării de veghe și participă la mecanismele de formare a anumitor faze ale somnului și viselor.

Dopamina. Receptorii de dopamină sunt împărțiți în subtipurile D1 și D2. Receptorii D1 sunt localizați în celulele striatului și acționează prin adenilat ciclază sensibilă la dopamină, ca receptorii D2. Receptorii D2 se găsesc în glanda pituitară când dopamina acționează asupra lor, sinteza și secreția de prolactină, oxitocină, hormon melanostimulator și endorfine sunt inhibate; . Dopamina este implicată în formarea sentimentelor de plăcere, reglarea reacțiilor emoționale și menținerea stării de veghe. Dopamina striatală reglează mișcările musculare complexe.

Serotonina. Cu ajutorul serotoninei, influențele excitatorii și inhibitorii sunt transmise în neuronii trunchiului cerebral, iar influențele inhibitorii sunt transmise în cortexul cerebral. Există mai multe tipuri de receptori ai serotoninei. Serotonina își exercită influența prin receptorii ionotropi și metabotropi care influențează procesele biochimice prin mesageri secundi - cAMP și IF 3 / DAG. Conținut în principal în structuri legate de reglarea funcțiilor autonome . Serotonina accelerează procesele de învățare, formarea durerii, percepția senzorială și adormirea; angiotezina crește tensiunea arterială (TA), inhibă sinteza catecolaminelor, stimulează secreția de hormoni; informează sistemul nervos central despre presiunea osmotică a sângelui.

histamina găsit în concentrații destul de mari în glanda pituitară și eminența mediană a hipotalamusului - aici este concentrată cea mai mare parte a neuronilor histaminergici. În alte părți ale sistemului nervos central, nivelurile de histamină sunt foarte scăzute. Rolul său de mediator a fost puțin studiat. Există receptori H1-, H2- și H3-histaminic.

Aminoacizi.Aminoacizi acizi(glicina, acidul gamma-aminobutiric) sunt mediatori inhibitori în sinapsele sistemului nervos central și acționează asupra receptorilor corespunzători. Glicina- în măduva spinării, GABA– în cortexul cerebral, cerebel, trunchiul cerebral și măduva spinării. Aminoacizi neutri(alfa-glutamat, alfa-aspartat) transmit influențe stimulatoare și acționează asupra receptorilor excitatori corespunzători. Se crede că glutamatul este un neurotransmițător al aferentelor din măduva spinării. Receptorii pentru aminoacizii glutamici și aspartici sunt prezenți pe celulele măduvei spinării, cerebelului, talamusului, hipocampului și cortexului cerebral . Glutamatul este principalul transmițător excitator al sistemului nervos central (75%). Receptorii de glutamat sunt ionotropi (K +, Ca 2+, Na +) și metabotropi (cAMP și IF 3 / DAG). Polipeptideîndeplinesc de asemenea o funcție de mediator în sinapsele sistemului nervos central. În special, substanta P este un mediator al neuronilor care transmit semnale de durere. Această polipeptidă este deosebit de abundentă în rădăcinile dorsale ale măduvei spinării. Acest lucru a sugerat că substanța P poate fi un mediator al celulelor nervoase sensibile în zona trecerii lor la interneuroni.

Enkefaline și endorfine – mediatori ai neuronilor care blochează impulsurile dureroase. Ei își dau seama de influența lor prin receptorii opiacei corespunzători, care sunt localizați în special dens pe celulele sistemului limbic; Sunt multe și pe celulele substanței negre, nucleele diencefalului și tractul solitar, sunt prezente pe celulele locusului coeruleus al măduvei spinării Endorfine, encefaline, peptide beta-inducătoare de somn , dau reacții anti-durere, rezistență crescută la stres și somn. Angiotensină participă la transmiterea de informații despre nevoia de apă a organismului, luliberin - în activitatea sexuală. Oligopeptide – mediatori ai dispoziției, comportamentului sexual, transmiterea excitației nociceptive de la periferie la sistemul nervos central, formarea durerii.

Substanțe chimice care circulă în sânge(unii hormoni, prostaglandine, au un efect modulator asupra activității sinapselor. Prostaglandinele (acizi hidroxicarboxilici nesaturați), eliberați din celule, afectează multe părți ale procesului sinaptic, de exemplu, secreția transmițătorului, activitatea adenilat-ciclazelor. Au activitate fiziologică mare, dar sunt rapid inactivate și, prin urmare, acționează local.

neurohormoni hipotalamici, reglarea funcției glandei pituitare acționează și ca mediator.

Principiul lui Dale. Conform acestui principiu, fiecare neuron sintetizează și folosește același mediator sau aceiași mediatori în toate ramurile axonului său (un neuron - un mediator), dar, după cum sa dovedit, alți mediatori însoțitori pot fi eliberați la terminațiile axonilor ( comedianți), care joacă un rol modulator și acționează mai încet. În măduva spinării, doi transmițători cu acțiune rapidă sunt instalați într-un neuron inhibitor - GABA și glicină, precum și unul inhibitor (GABA) și unul excitator (ATP). Prin urmare, principiul lui Dale din noua ediție sună astfel: „un neuron - un efect sinaptic rapid”. Efectul mediatorului depinde în principal de proprietățile canalelor ionice ale membranei postsinaptice și ale mesagerilor secundari. Acest fenomen este demonstrat mai ales clar când se compară efectele mediatorilor individuali în sistemul nervos central și sinapsele periferice ale corpului. Acetilcolina, de exemplu, în cortexul cerebral cu microaplicații la diferiți neuroni poate provoca excitație și inhibare, în sinapsele inimii - inhibare, în sinapsele mușchilor netezi ai tractului gastrointestinal - excitație. Catecolaminele stimulează activitatea cardiacă, dar inhibă contracțiile stomacului și intestinelor.