Biocad, 2001 yılında eski bankacı Dmitry Morozov tarafından kuruldu. Bir yıl önce, Roman Abramovich'in Millhouse fonu, onun kontrol hissesini satın aldı ve Pharmstandard, 100 milyon dolara %20 daha satın aldı. O zamana kadar şirket, Rusya'daki en büyük üç ilaç üreticisinden biriydi. Geliri geçen yıl üç katına çıkarak 8,6 milyar rubleye ulaştı. Şimdi kanser tedavisi için ilaçlar geliştiriyor ve otoimmün hastalıklar monoklonal antikorlara dayalıdır. İlaç geliştirme süreci, çoğu klinik deneylere harcanan yaklaşık beş yıl sürer. İlacın fikir aşamasından uygulamaya geçmesi 15 yılı buluyor.
Toplamda, şirketin Moskova bölgesinde ve St. Petersburg özel ekonomik bölgesinde olmak üzere iki üretim tesisi bulunmaktadır. Köy, St. Petersburg fabrikasını ziyaret etti ve geleceğin ilaçlarının orada nasıl yapıldığını öğrendi.
biocad
ilaç üretimi
Konum:
SEZ "St. Petersburg"
Petersburg'daki çalışan sayısı: 400'ün üzerinde
Üretim yeri alanı: 2000 m2
Birkaç yüz kişi bir ilacın yaratılması üzerinde çalışıyor: biyologlar, doktorlar, genetikçiler. Biyobenzerlerin geliştirilmesi beş yıl sürer. Biyobenzer, eşdeğer bir dozaj formunda orijinal biyolojik ilaca güvenlik, kalite ve etkinlik açısından benzeyen biyolojik bir üründür.
Fikir
İlaç geliştirme, bilimsel ve teknik konseyde tartışılan bir fikirle başlar. Biocad'in tüm bilimsel personeli, fikrin oluşumunda ve tartışılmasında yer almaktadır - bu, 300'den fazla bilim insanıdır. Ortak çabalarla, bir hastalığı tedavi etmek veya önlemek için bir hedef ve onu etkilemek için bir yöntem seçerler, hedef bir terapötik molekülün görüntüsünü oluştururlar.
İlacın prototipi (hedef profili) oluşturulduğunda, hedefler doğrultusunda gerçek bir molekül geliştirme süreci başlar.
Moleküler genetik laboratuvarında, daha sonraki çalışmalarda kullanılacak insan hedef proteinlerini elde etmek için genetik yapılar oluşturulmaktadır. Özel olarak tasarlanmış programlarda nükleotid dizilerini toplarlar. Daha sonra, gerekli proteinleri üretmek için ortaya çıkan genetik vektörleri memeli hücrelerine maruz bırakan hücre teknologlarına iletilirler. Elde edilen proteinler, antikor kitaplıkları oluşturmak için kullanılır.
Bir antikor kütüphanesi, her biri bireysel olan ve belirli bir hedefe bağlanabilen çeşitli antikorlar için milyarlarca gen içeren küçük bir tüptür.
Kütüphanenin hedeflenmesi ve içinde seçilen hedefe yönelik antikorların oranının arttırılması için, ana laboratuvar farelerinde bulunan hayvanlara, kütüphane oluşturulmadan ve beklemeden önce hedef proteinin preparasyonu (immunize) enjekte edilir. koruyucu bir yanıt için - işte böyle bağışıklık kütüphaneler.
Antikor kitaplıklarının seçiminde yüksek performanslı robotlar yer alır. Geliştiricilerin milyarlarca, binlerce, yüzlerce, onlarca molekül arasından seçim yapmasına ve son olarak, terapötik bir molekülün hedef profilini tamamen tekrarlayan en iyilerinden bazılarını bulmasına yardımcı olurlar.
Seçilen hedefle temas edebilen bakteriyofaj fraksiyonu seçildikten sonra, antikor üretimi için mini biyofabrikalara dönüştürülen bakteriler daha fazla seçim için kullanılır. Kütüphaneden alınan antikor genleri, bakteri kültürünün hücrelerine dahil edilir ve her bakteri klonu, ayrı bir antikor üretmeye başlar.
Araştırmacılar, bireysel klonlarda geliştirilen antikorları inceler ve birkaç lider antikor seçtikten sonra ortaya çıkan moleküllerin gelişimi başlar. Matematiksel modelleme bu süreçte yer alır: biyoinformatikçiler 3B modeller yaratır ve daha fazla iyileştirme için “tahminler” yaparlar. Biyoinformatik tahminleri, yenilerinin oluşturulduğu bir gen sentezi platformu kullanılarak test edilir. sentetik en iyi adayların yeniden seçildiği antikor kitaplıkları. Bu şekilde bilim adamları, hedef profilde belirtilen tüm özelliklere sahip moleküller elde eder.
Daha ileri hücre teknolojileri memeli hücrelerinde seçilmiş antikorların nasıl üretileceğini, üretici hücrelerin kültürü ve beslenmesi için optimal şemalar oluşturmayı, üretimi kademeli olarak plakalardaki küçük kuyulardan 1000 litrelik reaktörlere yükseltmeyi öğrenin. içinde birikmiş Büyük miktarlarönde gelen antikorlar hayvanlar üzerinde inceleniyor - küçük kemirgenler, tavşanlar, kobaylar, insan olmayan maymunlar.
Üretim
Gelecekteki ilacın bileşenlerinin büyük cihazlarda - biyoreaktörlerde yetiştirildiği üretime girmeden önce, her çalışanın içinde toz parçacıklarının kaldığı bir hava duşundan geçmesi gerekir.
Bir dizi sensör ve sistem sıcaklığı, ajitasyon, pH ve çözünmüş oksijen seviyelerini izler ve kontrol eder. gerekli koşullar hücre büyümesi için. Hücrelerin sayısı ve canlılığı, bir mikroskop veya otomatik bir sayaç kullanılarak izlenir.
Yetiştirme sona erdikten sonra, hedef ürünü elde etmek için sıvı saflaştırılır - bu işlem 28-29 gün sürer. Arıtma işleminden sonra monoklonal antikorların maddesi kontrole gönderilir ve hastane ve eczanelere gidecek şişelere şişelenir.
Fotoğraf: Dima Tsyrenshchikov
Süreç yenisinin alınmasıyla başlar. kimyasal bileşim. Karmaşık bir yapıya sahip maddeler elde edilebilir çeşitli kaynaklar bitkiler (kardiyak glikozitler), hayvan dokuları (heparin), mikrobiyal kültürler (penisilin), insan hücreleri(ürokinaz), anlamına gelir genetik mühendisliği(insan insülini). Bir kişi yapısal ve işlevsel ilişkilere daha derinden nüfuz eder, yeni ajan arayışı daha odaklı hale gelir.
klinik öncesi test
Klinik öncesi testler, yeni maddelerin biyolojik etkileri hakkında bilgi toplar. İlk tarama, biyokimyasal-farmakolojik çalışmalarda veya hücre kültürleri, izole edilmiş hücreler ve izole edilmiş organlar üzerinde yapılan deneylerde gerçekleştirilir. Bu modeller tüm kompleksi tam olarak yeniden üretemediğinden biyolojik süreçler bozulmamış bir organizmada, herhangi bir potansiyel ilaç hayvanlarda test edilmelidir. Bu soruya sadece hayvan deneyleri cevap verebilir. İstenen etkilerin toksik olmayan veya düşük toksik dozlarda meydana gelip gelmediği.
Toksisite çalışması şunları değerlendirmek için tasarlanmıştır:
- kısa süreli ve uzun süreli kullanımda toksisite,
- genetik hasar olasılığı (genotoksisite, mutajenite),
- tümör geliştirme olasılığı (onko ve kanserojenlik),
- hasta bir fetüsün doğum olasılığı (teratojenisite).
Hayvanlarda test bileşikleri ayrıca alım, dağılım, metabolizma ve atılım (farmakokinetik) açısından test edilir. Klinik öncesi çalışmalar düzeyinde bile, potansiyel ilaç bileşiklerinin büyük çoğunluğu elimine edilir ve sadece birkaçı kalır.
Klinik testler
Aşama I
Bu aşamada, hayvan testlerinde bulunan etkilerin insanlarda gözlenip gözlemlenmediğini belirlemek, doz ve etki arasındaki ilişkiyi belirlemek için sağlıklı bireyler üzerinde yeni ilaçlar test edilir.
Aşama II
Potansiyel yeni ilaç amaçlandığı hastalıkta terapötik etkinliği belirlemek için seçilmiş hastalar üzerinde test edilmektedir. Olumlu etki açık olmalıdır ve istenmeyen etkiler kabul edilebilir derecede küçüktür.
Faz III
Bu aşamada, çalışma ilacının terapi sonuçları için standart tedavi ile karşılaştırıldığı geniş hasta grupları çalışmaya dahil edilir.
Bir insan testi biçimi olarak, bu tür klinik araştırmalar Helsinki, Tokyo ve Venedik Deklarasyonlarına uygun olarak etik kurulların incelemesine ve onayına tabidir. Klinik denemeler sürecinde birçok yeni ilacın kullanıma uygun olmadığı tespit edilmiştir. Sonunda, yaklaşık 10.000 yeni elde edilen maddeden sadece bir ilaç kaldı.
Yeni bir ilacı onaylama kararı ulusal düzenleyici kurum tarafından verilir (Rusya'da, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı İlaç Komitesi). Başvuru sahipleri (ilaç şirketleri) düzenleyici otoriteye, etkinlik ve güvenliliğe ilişkin elde edilen verilerin belirlenmiş gereksinimleri ve amaçlanan ürün salım biçimini (tabletler, kapsüller, vb.)
Onaylandıktan sonra, yeni bir ilaç marka adı altında pazarlanabilir ve böylece. doktorlar tarafından reçeteye ve eczanelerde satışa sunulur.
Paralel olarak, kalkınma teknolojik süreç ilaç üretimi, kalite gereksinimleri, analiz yöntemleri.
İlaç geliştirme ve ön üretim süreci ilaçlar genellikle 5-8 yıl sürer.
Faz IV
İlaç yayıldıkça izlenmeye devam edilir. Yeni bir ilacın yarar-risk oranına ilişkin nihai karar, yalnızca kullanımıyla ilgili uzun süreli deneyime dayalı olarak yapılabilir. Böylece yeni bir ilacın terapötik değeri belirlenir.
Fikrimiz
Yeni bir ilacın araştırma laboratuvarından eczane tezgahına kadar olan yolu uzundur ve büyük yatırımlar gerektirir. Bu nedenle ilaç endüstrisinde tam ithal ikamesinden bahsetmek aptallıktır. Tabii ki, diğer insanların gelişmelerinin yasa dışı ve yarı yasal olarak kopyalanmasından veya eskimiş ilaçların sonsuz üretiminden bahsetmiyorsak.
Hayatının bir noktasında ilaç kullanmayacak birini bulmak zordur. Ve aynı zamanda, birçok insanın tıpta, bir merceğin odağında olduğu gibi, temel bilimlerin başarılarının yoğunlaştığı gerçeğini düşünmesi pek olası değildir - organik ve inorganik kimya, fizyoloji, biyokimya, biyofizik, elbette, farmakoloji ve farmasötik bilimler kompleksi. Bilim sayesinde bu temel disiplinlerin başarıları tıbbi maddeler ah uygulamaya girin ve insan yararına hizmet edin. Bu nedenle, makalenin ayrıldığı farmakolojiye giriş, yalnızca bilişsel bir değere sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda okulda biyolojik ve kimyasal disiplinleri daha amaçlı bir şekilde incelemeye yardımcı olur.
İlacın laboratuvardan hastaya giden yolu
Bir ilacın yaratılması genellikle bir organik kimyagerin laboratuarında veya bir fitokimyacının laboratuarında başlar. Birincisi henüz keşfedilmemiş bileşikler yaratır, ikincisi ise bitkilerden ya bireysel kimyasal bileşikler ya da yapı olarak benzer bir grup maddeden izole edilir. Oluşturulan veya izole edilen maddeler daha sonra, bu maddelerin kimyasal madde içeriğine sahip olup olmadığını belirleyen bir farmakoloğa iletilir. istenen etki. Bir farmakologun antihipertansif etkisi olan maddeler aradığını varsayalım; kan basıncını düşürmek. İki yoldan gidebilir. İlk yol denir tarama. Aynı zamanda, farmakolog, sözde bile olsa, bir antihipertansif ajanın hangi kimyasal yapıya sahip olması gerektiğini genellikle bilmez ve hayvan deneylerinde birbiri ardına bir maddeyi test eder, etkisiz olanları eler (tarama elek). Bu çok zaman alıcı bir yöntemdir ve genellikle etkisizdir, ancak bazen özellikle yeni, bilinmeyen ilaç gruplarının geliştirilmesi söz konusu olduğunda mümkün olan tek yöntemdir. Tarama, antitümör ajanları bulmak için kullanılır. İlk olarak yüzyılın başında P. Ehrlich tarafından organik arsenik bileşiklerine dayalı antisifilitik ilaçlar elde etmek için kullanıldı.
En sık kullanılan yöntem yönlendirilmiş sentez. Araştırmacı yavaş yavaş şu veya bu tür bir eylemden hangi kimyasal radikallerin veya diğer yapıların sorumlu olduğunu gösteren materyal biriktirir. Farmakolojinin temel sorunlarından biri yapı-eylem kalıplarının incelenmesidir. Bilgisayarlar için hangi programların derlendiği temelinde giderek daha fazla veri birikmektedir. Halihazırda daha yüksek bir olasılık derecesi ile, sentez ve sonraki çalışma için planlanan bileşiğin etkisinin doğasını tahmin etmek mümkündür. Deney her zaman belirleyicidir, ancak "yapı-eylem"in genel kalıplarının bilgisi başarıya giden yolu kısaltır.
yani bulduk diyelim etkili çare, hipotansif bir etkiye neden olabilir, ancak farmakologun işi burada bitmiyor. Kimyasal bileşiğin, ilaç olarak kullanıldığında kendini gösterebilecek toksik özelliklere sahip olup olmadığını öğrenmelidir. Farmakolog genellikle akut toksisiteyi tanımlar, yani. deney hayvanlarının %50'sinde ölüme neden olabilen doz (LD 50 - öldürücü doz); doz ne kadar düşükse, daha zehirli madde. Yalnızca bu madde, terapötik (terapötik) dozu LD50'den önemli ölçüde (genellikle 20 veya daha fazla kez) daha düşük olan bir ilaç olabilir. Minimum etkili ile minimum toksik arasındaki doz aralığı, ilaçların terapötik etkisinin genişliğini gösterir.
Farmakolog olasılığı belirler yan etkiler ilacın terapötik dozlarda uzun süreli uygulanması ile. Subkronik toksisitenin tanımı gerçekleştirilir: ilaç uzun süre uygulanır - genellikle 6 aya kadar veya daha fazla. Aynı zamanda, tüm vücut sistemlerinin işlevleri, kanın biyokimyasal parametreleri belirlenir, ilaç uygulamasının bitiminden sonra deney hayvanlarının organlarının patohistolojik incelemesi yapılır. Bu çalışma, ilacın uzun süreli uygulama ile vücudun organ ve dokularının işlevlerini ihlal edip etmediğini yargılamanıza izin verir, yani. Bu bileşikle uzun süreli tedavinin güvenli olup olmadığı. Farmakolog ayrıca ilacın diğer olası toksik etkilerini de belirler: üreme işlevi(yavru üretme yeteneği), embriyotoksik etki (embriyonu etkileme yeteneği), teratojenik etki (fetusta şekil bozukluklarına neden olma yeteneği), mutajenik etki. Özel numunelerin yardımıyla ilacın bağışıklık üzerindeki etkisini, ilacın kanserojen etkisinin olasılığını, alerjenik aktivitesini vb.
Aynı zamanda uzman eczacılar en rasyonel olanı belirlemek için çalışırlar. dozaj formu. Bu, ilacın klinik öncesi çalışmasını tamamlar. Her ülkenin, ilacın klinik olarak denenmesine ve daha sonra ilaç olarak kullanılmasına izin veren resmi bir kurumu vardır. Rusya'da, ilacın klinik denemesi için izin, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakolojik Komitesi tarafından verilmektedir.
Test için bir ilaç alan bir klinisyen, bir farmakologla aynı görevlere sahiptir, yani. Seviye tedavi edici etki ilaç ve kullanırken yan etki olasılığının açıklanması. Bununla birlikte, klinisyen, deneysel farmakologun karşılaşmadığı zorluklarla karşı karşıyadır: ilacı alan kişinin bilinci, ilacın etkisinin değerlendirmesini değiştirebilir. Bazı hastalıklarda, doktorun öneri ve yetkisinin yanı sıra olumlu bir etkisi olan hastane rejimi, diyetinin etkisi altında hastanın durumunu iyileştirmek mümkündür. Bu nedenle, ilacın gerçek etkisini, eşlik eden faktörlerin etkisinden ayırt etmek gerekir. Bunun için plasebo testi (kukla) kullanılır. Diyelim ki bir grup hasta, tabii ki, acil durum gerektirmeyen etkili tedavi, ilacı içeren haplar reçete edilir ve diğer gruba görünüşte benzer, ancak ilacı içermeyen haplar verilir, - bir plasebo. Aynı zamanda, tedavinin bir sonucu olarak, birinci gruptaki hastaların yaklaşık% 60'ında ve ikinci grupta - hastaların% 30'unda sağlık durumu iyileşirse, o zaman etkinin önemli bir fazlası vardır. ilacın plasebo üzerindeki etkisi. Bu nedenle, ilaç etkilidir. İlacın etkisi plaseboya eşitse, ilacın etkisizliği kabul edilmelidir. İlacın gelişimi nispeten genç bir disiplinle uğraşmaktadır - klinik farmakoloji. Klinik denemeler sonucunda ilacın etkili olduğu gösterilirse, doktor hala yan etkilerin olasılığını değerlendirmelidir - ilaçların istenmeyen etkileri. Örneğin, bir doktor azaltmak için bir ilaç kullanırsa kan basıncı ve aynı zamanda bir antihipertansif ajanla tedavi sırasında bir hastada bağırsak bozukluğu gözlemler, o zaman bu bir yan etki örneğidir. Yan etkilerin derecesi ve şiddeti, bizi ilacı test etmeyi reddetmeye zorlayacak kadardır ve ardından ilacın daha da gelişmesi durur. Bununla birlikte, hastanın sağlığı için acil bir tehdit oluşturmayan hafif belirgin bir yan etki, ilacı reddetme nedeni olarak hizmet etmez. Furosemid, diklotiazid gibi diüretiklerin kandaki potasyum konsantrasyonunu azalttığı, yani. hipokalemiye neden olur. Bununla birlikte, böyle bir ihlal, bu iyonlardan zengin bir diyet reçete edilerek veya potasyum takviyeleri veya potasyum tutucu olarak adlandırılan diğer diüretikler reçete edilerek düzeltilir. Düzeltme, hipokalemi gelişimi konusunda endişelenmeden kardiyovasküler hastalıkları olan hastaları diüretiklerle başarılı bir şekilde tedavi etmenizi sağlar.
Klinik denemeler başarılı olursa, ilaç endüstriyel üretim ve kullanım için izin alır ve eczane ağına girer. Bununla ilgili yorumlar basında yayınlanıyor, etkisinin mekanizması araştırılmaya devam ediyor ve sonunda ilaç, ilaç cephaneliğinde haklı yerini alıyor. Araştırmanın ilk aşamasından hastaya yeni bir ilacın yolu karmaşık ve uzundur. Çoğu zaman, ilacın pratikte kullanılmasına izin verilmesi birkaç yıl alır. İncelenen binlerce bileşikten sadece birkaçı uygulamaya konulmuş ve adını almıştır. tıbbi ürün tabii ki başka örnekler de olsa.
Farmakokinetik sorunları
Farmakokinetik, ilaçların vücuttaki davranışlarını inceleyen bir farmakoloji dalıdır: emilimi, dağılımı, atılımı ve biyotransformasyonu. Bir ilacın işe yaraması için vücuda girmesi gerekir. Tüm uygulama yolları iki gruba ayrılır: enteral ve parenteral (Yunancadan. enteron – gastrointestinal sistem). Enteral uygulama yolları, ağız yoluyla (dil altı dahil), duodenum ve rektuma girişi içerir. Gastrointestinal sistemi baypas eden parenteral uygulama yolları arasında deri altı, kas içi, intravenöz uygulama ilaçlar. Uygulama yolu, ilacın etkisinin ciddiyetini ve giriş oranını büyük ölçüde belirler.
Tıbbi madde vücuda girdikten sonra kan yoluyla organlara, dokulara ve sıvı ortama taşınır ancak bu, uygulanan ilacın her organ veya dokudaki konsantrasyonunun aynı olduğu anlamına gelmez. İlacın tek tip dağılımı, tıbbi maddelerin eşit derecede nüfuz etmediği doku bariyerleri ile önlenir. Bu bariyerlerden biri de kan-beyin bariyeridir: iyonize veya yağda çözünmeyen maddeler bu bariyer yoluyla beyne nüfuz etmedikleri için maddelerin kandan merkezi sinir sistemine geçişi sınırlıdır. Örneğin, bir kuaterner nitrojen atomu içeren maddeler bu bariyerden iyi nüfuz etmez; bu tür maddeler biyolojik olarak aktif bileşik asetilkolini içerebilir. Böyle bir bariyerin biyolojik önemi açıktır: Bazı maddelerin kandan beyne nüfuz etmesi işlevini önemli ölçüde bozar. Bu nedenle, sadece biyolojik olarak aktif değil, aynı zamanda birçok tıbbi madde (kas gevşeticiler, ganglion blokerleri) kan-beyin bariyerini geçmez.
Çok daha geçirgen bir bariyer, çoğu tıbbi maddenin dokulara nüfuz ettiği, ancak moleküler ağırlığı yaklaşık 70.000 olan albümin proteini gibi yüksek moleküler ağırlığa sahip maddelerin geçmediği kılcal duvardır.Bu özellik kullanılır. pratikte: örneğin, dokulara nüfuz etmeden kan dolaşımında dolaştığından, kan ikamesi olarak yüksek moleküler ağırlıklı bir grup madde (poliglusinler) kullanılır. Annenin vücudunu fetüsten ayıran plasenta bariyeri de ilaçlara karşı kolayca geçirgendir. Bu nedenle, annenin vücuduna verilen ilaçlar da fetüs üzerinde etkili olabilir ve hamile kadınları tedavi ederken dikkate alınması gerekir.
Tıbbi maddeler, özellikle suda çözünenler böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Uçucu maddeler akciğerler tarafından atılır, kısmen bileşikler dışkı ve ter bezleri ile atılabilir. İlaçların salınımı, ilacın kandaki konsantrasyonunun düşmesinin ve etkisinin etkinliğinin azalmasının nedenlerinden biridir.
Ayrıca ilaçlar biyotransformasyon süreçlerinden geçer. Çoğu ilaç yağda çözünür ve vücuttan nispeten zayıf bir şekilde atılan zayıf organik asitler veya bazlardır. Örneğin, filtrelemeden sonra böbrek glomerülleri böbrek tübüllerinin hücrelerinin zarları ve hücreler arası bağlantıları yoluyla difüzyonla yeniden emilirler. Hızlı eliminasyon için ilaçların daha polar formlara dönüştürülmesi gerekir. Bu nedenle, vücutta biyotransformasyon sürecinde, fizyolojik bir pH değerinde iyonize olan, plazma proteinlerine, doku proteinlerine daha az bağlı olan daha polar metabolitler oluşursa, böbrek tübülünün zarlarından daha az nüfuz edebilirler. Bu nedenle renal tübüllerde geri emilmezler ve idrarla atılırlar. Bu, vücuttaki biyotransformasyon süreçlerinin hizmet ettiği, ilacın atılımına katkıda bulunan ve onu daha az aktif hale getiren şeydir.
Biyotransformasyonda yer alan kimyasal reaksiyonlar, sentez reaksiyonları (konjugasyon) ve sentetik olmayan reaksiyonlara ayrılır. İlki, tıbbi maddelere metabolik ürünlerin eklenmesi reaksiyonlarını içerir. Asetilasyon reaksiyonları bilinmektedir, yani. asetik asit, glukuronik ve sülfürik asit kalıntılarının eklenmesi. Sentez reaksiyonları ayrıca birçok organik ve inorganik bileşiği, özellikle ağır metalleri bağlayan sülfhidril gruplarını da içerir. Spesifik olmayan reaksiyonlar oksidasyon, indirgeme ve hidroliz reaksiyonlarını içerir.
Biyotransformasyonda yer alan enzim sistemleri karaciğerde ve karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunda lokalizedir. Deneyde tanımlananlar, denir mikrozomal enzimler, çünkü karaciğer hücrelerinin parçalarının diferansiyel santrifüjlenmesi sırasında salınan mikrozomların fraksiyonu ile ilişkilidirler. Mikrozomal enzimler, konjugasyon ve oksidasyon reaksiyonlarını katalize ederken, indirgeme ve hidroliz reaksiyonları genellikle mikrozomal olmayan enzimler tarafından katalize edilir.
Mikrozomal enzimlerin aktivitesi farklıdır. farklı insanlar ve genetik olarak belirlenmiş, yani. organizmanın genetik özelliklerine bağlıdır. Bireylerde biyotransformasyonun büyüklüğünün, ilaca bireysel duyarlılığı belirleyen 6 kat veya daha fazla değişebileceğine inanılmaktadır. Bu nedenle, bazı hastalarda istenen etki, diğerlerinden birkaç kat daha fazla dozlarla elde edilebilir ve bunun tersi de geçerlidir. Bazı ilaçlar mikrozomal enzimlerin aktivitesini arttırır, bunlara denir indüktörler, diğer - inhibitörler - onları bastır.
Tedavide mikrozomal enzimlerin aktivitesinin önemine bir örnek, anti-tüberküloz ilacı izoniaziddir. Bazı hastalar yüksek mikrozomal enzim aktivitesine sahiptir, buna denir. izoniazidin hızlı inaktivatörleri, diğer hastalarda bu aktivite düşüktür, buna denir yavaş inaktivatörler. Düşük aktiviteye sahip hastalarda ilacın altı günlük bir uygulamasından sonra, kandaki izoniazid konsantrasyonu, ilkinden 2,5 kat daha yüksektir. Yavaş inaktivatörlerde ilacın istenmeyen yan etkilerini yaşamamak için dozun azaltılması gerekir.
Tabii ki, ilaçlar sadece karaciğeri değil, aynı zamanda diğer dokuları da "biyotransforme eder". Biyotransformasyonun bir sonucu olarak, tıbbi maddeler, kural olarak, ana maddeden daha az aktif olan, daha iyi çözünür olan ve böbrekler tarafından vücuttan nispeten kolay atılan metabolitlere dönüştürülür. Böylece vücut uygulanan ilaçtan salınır.
Farmakokinetik, inaktivasyon ve salım hızının belirlenmesini içerir, her iki süreç de terim ile tanımlanır. eleme kotası. Uygulanan bir dozdaki bir maddenin gün içinde metabolize olan ve atılan yüzdesini belirler. Bu yüzde küçükse, sonraki dozlarda ilaç vücutta birikebilir ve etkisini artırabilir. Doktor, vücudu doyuran bir ilaç dozu seçerek, ardından ilacın kaybını telafi eden daha düşük bir doza geçerek bu fenomeni ustaca kullanabilir ve buna denir. idame dozu. Digitalis glikozitler gibi bazı maddeler bu şekilde kullanılır.
Devam edecek
İlaçlar nasıl oluşturulur?
19. yüzyıl - 20. yüzyılın başı
Uyuşturucu yaratmanın yolları |
|
Ekstraktların izolasyonu şifalı Bitkiler | Arama Tıbbi özellikler inorganik maddelerde |
muayene |
|
Hayvanlar üzerinde - toksisite için | İnsanlarda - tıbbi özelliklerin varlığı için |
Eczanelerde pek çok toksik ve etkisiz ilaç var, birçok ilaç plasebo etkisinden dolayı işe yarıyor. Başarılı buluntular nadirdir. |
|
Söğüt kabuğunun ısıyı ve ağrıyı hafiflettiği şifacılar tarafından da biliniyordu. Ancak resmi olarak Avrupalı doktorlar bunu kullanmadı. Ateşi tedavi etmek için kullanılan kinin'i yurt dışından ithal ettiler.
Bu, ağrı kesici ve ateş düşürücülerin tarihine siyaset müdahale edene kadardı.
Napolyon, İngiltere için ekonomik bir abluka kurdu ve anakarayı İngiliz ticaret gemilerine kapattı. Bu nedenle kinin akışı durdu ve söğüdü hatırladılar. Ve ondan oldukça hızlı bir şekilde salisilik asit elde edildi.
Ama ne yazık ki ... Bu asit saf formu hoş olmayan bir tada sahipti, mide bulantısına, kusmaya neden oldu ve neden oldu şiddetli acı Midede.
Birçok doktor, mükemmel özelliklerini korurken salisilik asit toleransını iyileştirmeye çalıştı. Ancak sadece Alman kimyager Felix Hoffmann başardı.
Babası kronik romatizmadan dayanılmaz bir acı çekiyordu ve zar zor hareket edebiliyordu. Babasının acısını hafifletmek isteyen Hoffman Jr., salisilik asidi geliştirmek için çalışmaya başladı.
o işlenmiş doğal madde O zamanlar bilinen çeşitli yöntemler. Asetilsalisilik asit en başarılı modifikasyon olduğu ortaya çıktı. Daha sonra "aspirin" adı altında piyasaya sürüldü ve dünyanın en ünlü ilaçlarından biri haline geldi. Aspirinin etki mekanizmasının, kullanımından sadece 100 yıl sonra keşfedilmesi ilginçtir.
20. yüzyılın ortaları
Uyuşturucu yaratmanın yolları |
||
İnorganik ve organik maddelerde tıbbi özellikleri arayın | ||
muayene |
||
hayvanlar üzerinde - Toksisite ve tıbbi özelliklerin varlığı için fauna temsilcilerinde insan hastalıklarının modellenmesi | İnsanlarda - Tıbbi özellikler için | Mikroorganizma kolonilerinde - Antimikrobiyal özellikleri tespit etmek için |
Antibiyotik ve insülinin ortaya çıkışı. Eczanelerde giderek daha etkili ilaçlar var, ancak yan etkiler birçok fon hala çok büyük. Yüzlerce ve binlerce bileşiğin kimyasal modifikasyonu, sülfonamidlerin, diüretiklerin, hipoglisemiklerin keşfedilmesine yol açar ve ilk antihipertansif ilaçlar. Vitaminler uygulamaya dahildir. |
||
Bize gelen en ünlü ilaçlar
Kanadalı cerrah Fred Banting tarafından keşfedilmiştir. Hayvanlar üzerinde pankreastan elde edilen ekstraktların özelliklerini inceledi. Böyle bir özün uygulanmasından sonra bir köpek hayatta kaldığında, onun için sürpriz neydi? şeker hastalığı. Bilim adamı, pankreastan gelen bazı maddelerin kan şekerini düşürdüğünü öne sürdü. Ve bir süre sonra keşfini diyabet hastası bir tıp arkadaşı üzerinde test etti.
Yeni ilaç, hasta bir arkadaşta enerji ve canlılık dalgalanmasına neden oldu.
Ve testler kan şekerinde bir düşüş gösterdi. O zamandan beri, insülin şiddetli diyabetes mellitus ile mücadelede ana araç olmuştur.
Penisilin
Antibiyotik penisilin 1929'da İngiliz mikrobiyolog Alexander Fleming tarafından keşfedildi. Bir keresinde stafilokokların özelliklerini incelerken, laboratuvar masasında bakteri kültürü olan bir bardağı unuttu.
Geri dönen bilim adamı, fincanda küf buldu. Şaşırtıcı bir şekilde, mikropların büyümesini bastırdı. Araştırmacının bir önsezisi vardı: küf, bakterileri öldüren bir madde salıyor.
Bu maddeye, birlikte çalıştığı penicillium mantarının "şerefine" adını verdi. Hayvanlar üzerinde yapılan testler, penisilinin mikropları öldürmede gerçekten etkili olduğunu göstermiştir. Ve kana verildiğinde vücuda zarar vermez.
Penisilin ilk başarılı kullanımı Amerika'da gerçekleşti. İlaç, üç çocuk annesi genç bir kadının hayatını kurtardı. 11 gün boyunca 40 °C'nin üzerinde bir ateşi vardı ve yavaş yavaş öldü. Ancak mucizevi ilaç onu ikinci kullanım gününde bilincine geri getirdi. Kadın hayatta kaldı ve olgun bir yaşa kadar yaşadı.
O zamandan beri, penisilin dünya çapında milyonlarca insanı kurtardı. Ve bu güne kadar kullanılmaya devam ediyor.
XX yüzyılın sonu - XXI yüzyılın
Uyuşturucu yaratmanın yolları |
|||
Tıbbi bitkilerden elde edilen ekstraktların ve hayvanların vücudundan elde edilen ekstraktların izolasyonu, kimyasal modifikasyonu | Bilgisayar simülasyonunun geniş uygulaması | Biyokimya, fizyoloji ve genetik bilgisine dayalı tıbbi özelliklere sahip bileşikler için hedefli araştırma | Organik bileşiklerin büyük ölçekli sentezi ve tıbbi özelliklerinin araştırılması |
Kontrol yolları |
|||
Hayvanlar üzerinde - tıbbi özellikler, toksisite, mutasyonlara, fetal deformitelere ve kansere neden olma yeteneği için | İnsanlarda - tıbbi özelliklerin varlığı için. İlaçların emilimi, dönüşümleri ve atılım yollarının incelenmesi | Mikroorganizma kolonilerinde - antimikrobiyal özellikleri tespit etmek için | Bilgisayarda - Vücuttaki hedef ilaç molekülünü eşleştirmek için |
Binlerce etkili ve nispeten güvenli ilacın ortaya çıkması. |
|||
Diğer birçok alanda olduğu gibi uyuşturucu yaratmak için bilgisayar teknolojisi giderek daha fazla kullanılıyor. MIPT Biyoinformatik Laboratuvarı, Moleküler ve Translasyonel Tıp Bölümü beşinci sınıf öğrencisi ve Biyomedikal Teknolojileri alanında Skoltech lisans öğrencisi olan Polina Shichkova, çeşitli ilaçların bir bilgisayarda nasıl oluşturulduğundan ve kişiselleştirilmiş tıbbın özünün ne olduğundan bahsediyor. .
İlaçlar. anlam çeşitliliği
Modern bir ilaç firmasından yeni bir gelişme duyduğunuzda, çimlerin üzerinde toplanmayı hayal bile edemezsiniz. şifalı otlar biyolojik bilim adamları veya simyacılar küçük bir laboratuvarda kilitli. Yeni ilaçlar nasıl icat edildi ve çoğu zaman ne zaman şimdi bunlar? şifalı otlar zaten toplanmış ve çalışılmış?
İlacın özü - yani bir kişinin iyileşmesine yardımcı olan şey - aktif maddede yatmaktadır. Çeşitli kimyasal katkı maddeleriyle birlikte, örneğin yutması kolay renkli bir tablet haline gelebilir. Uyuşturucudan bahsetmişken, onları aklımızda tutacağız. aktif maddeler. Kimyasal yapıları farklı olan birkaç tür tıbbi madde vardır, ancak genel olarak iki gruba ayrılabilirler: küçük moleküller (molekül ağırlığı olan)<500 дальтон, иногда используется менее жесткий предел - 900 дальтон) и биологические препараты (с большей молекулярной массой, обычно это белки или пептиды). На сегодняшний день малые молекулы доминируют на рынке, поэтому мы будем говорить именно о них. Смысл работы любого вещества, обладающего лекарственной активностью, заключается в том, что оно связывается с мишенью бактерии или вируса в организме человека, взаимодействует с другими молекулами, благодаря чему происходит улучшение состояния организма.
Vücudumuzdaki karmaşık reaksiyonlar dizisine bir örnek: Wnt sinyal yolu
İlaçların moleküler bazları
İnsan vücudunda birçok kimyasal süreç gerçekleşir. Yukarıdaki şekilde olduğu gibi çok büyük ve karmaşık olabilen reaksiyon basamakları olarak tanımlanabilirler. Hastalığın gelişimine vücuttaki bazı kimyasal süreçlerdeki bozukluklar eşlik eder. Reaksiyon basamaklarında, olanlardan daha fazla sorumlu olan kilit katılımcılar (bazı moleküller, çoğu durumda proteinler) vardır. Onlar için aslında ilaçlar geliştiriliyor, yani onlar için hedef haline geliyorlar.
İlaç geliştirme sürecinde hedeflerin bulunması
Bununla birlikte, proteinler büyük moleküllerdir. Dolayısıyla kaskadlar ve ağlar arasında sadece bir proteini hedef olarak hesaplamak yeterli olmayıp, bu hedef üzerinde belirli bir yer belirlemek de gereklidir. Aktif site denir. Doğru ilacın bu yerle etkileşimi, istenen sonuca yol açmalıdır - refah veya iyileşmede bir iyileşme.
Bir kilit ve bir anahtar hayal edin. İlacın hedef protein ile etkileşimi, kilidin bir anahtarla kapatılması veya açılmasıdır. Bir ilaç molekülünün bir proteinin gerekli bölgesi ile etkileşime girmesi için çeşitli fiziksel, kimyasal ve hatta basit geometrik gereksinimleri karşılaması gerekir. Kilit, anahtarla eşleşmelidir. Bu parametreler sadece bilgisayar yöntemleri yardımıyla oldukça doğru bir şekilde hesaplanabilir. Böylece, belirli bir hastalığa karşı ilaç aktivitesine sahip bir molekül, aktivitesini modüle eden hedef proteinin aktif bölgesine bağlanır. Çoğu zaman bu modülasyon, diğer moleküllerle etkileşiminin inhibisyonundan (bastırılmasından) oluşur. Böylece hatalar düzeltilir, yani hastalık tedavi edilir. Bununla birlikte, ilaçların hedefler üzerindeki etkisinin moleküler mekanizmalarının ve reaksiyon basamaklarındaki müteakip değişikliklerin çeşitli ve karmaşık olduğuna dikkat etmek önemlidir.
İlaç endüstrisi ve ilaç geliştirme
Ortalama olarak, bir ilacın geliştirilmesi 1 ila 2,5 milyar dolar ve yaklaşık 10-15 yıl sürer. Hedef proteini ve ayrıca aktif bölgesini zaten biliyorsak, ilaç adayı moleküllerinin birincil seçimi için bilgisayar sanal taraması veya yüksek verimli deneysel tarama yapmak mümkündür. İkincisi çok daha pahalıdır.
Yüksek verimli tarama, robotik sistemleri kullanır. Panellerin kuyularına yüzbinlerce farklı test maddesini özel hazırlanmış test sistemi ile eklemenizi sağlar. Çeşitli dedektörler, her kuyudaki test maddesinin test sisteminin hedef proteini ile etkileşimi hakkında sinyaller kaydeder.
Şimdi, yüksek verimli bir tarama panelinin her bir kuyusunda ne olduğunu simüle edebileceğimizi hayal edelim. Daha doğrusu, incelenen moleküllerin (aralarından ilaç aktivitesine sahip olanları bulmak istediğimiz) hedef protein ile nasıl etkileşeceği. Bu durumda, pahalı bir robotik sistem, bilgisayar programları ile değiştirilebilir ve maddeler ve proteinler, yapılarının belirli bir formatta tanımlanmasıyla değiştirilebilir. Ardından, bilgisayar yöntemlerini kullanarak, hedef protein ile iyi etkileşime girmeyen maddeleri ortadan kaldıracağız, deneysel doğrulama için madde sayısını azaltacağız, bu da maliyetleri düşürecek ve başarı şansını artıracaktır.
Sanal tarama sorununu çözmek için moleküler yerleştirme (“yerleştirme”) aktif olarak kullanılır. Özü, incelenen küçük bir molekülün ve hedef proteinin göreceli konumunun modellenmesinde yatmaktadır. Küçük bir molekülün hedef protein ile etkileşim enerjisini yaklaşık olarak tanımlayan özel bir puanlama fonksiyonu yardımıyla, yerleştirme programı incelenen maddeleri sıralar. Sonuçlarını kullanarak, bazı eşik değerlerine göre düşük puanlama işlevi değerlerine sahip maddeleri daha fazla değerlendirmeden hariç tutabilirsiniz. Sanal tarama için, yüksek verimli taramaya göre daha büyük kimyasal bileşikler kitleri (kütüphaneleri) alabiliriz. Bileşikleri sanal tarama aşamasında test edeceğimiz için, zaten “zenginleştirilmiş” bir dizi bileşik, yani ilaç aktivitesine sahip olma olasılığı daha yüksek olanlar deneysel teste girecektir. Böylece akılcı ilaç tasarımı bilgisayarla başlar. Ayrıca, bir ilacın piyasaya girmesi için birçok klinik öncesi ve klinik denemeden geçmesi gerekir. Ancak ilaç pratikte kullanılıyor olsa bile araştırmalar durmaz çünkü yıllar sonra ortaya çıkabilecek yan etkileri olup olmadığını kontrol etmeniz gerekir. Muhtemelen bu tür yan etkilerin en yaygın bilinen örneklerinden biri, tek bir yatıştırıcı ve uyku hapının etkisidir. 1960'larda Avrupa'da binlerce çocuk konjenital malformasyonlarla doğdu: anneleri hamilelik sırasında tam olarak çalışılmamış bir uyku hapı (talidomid) aldı. Böylece, 10.000-1.000.000 aday molekülden yalnızca biri genellikle gerçek bir ilaç haline gelir. Başarı şansı, gördüğümüz gibi, son derece küçüktür.
İlaçlar için Bilgisayar Tasarım Yöntemleri
İlaç geliştirmede başka hangi bilgisayar yöntemleri (kimyasal bileşiklerin sanal olarak taranmasının yanı sıra) kullanılıyor? Bu, her türlü modelleme, benzer moleküllerin aranması, bir molekülün iskeletinin değiştirilmesi ve çok daha fazlası olabilir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımına dahil olanlar, özel tekniklerden oluşan bir cephaneliğe sahiptir. Genel olarak, genellikle hedefin yapısı bilgisi tarafından yönlendirilenler ve bir kimyasal bileşik tarafından yönlendirilenler olarak ayrılırlar.
Şimdi, geliştirilen ilacın kimyasal yapısı hakkında hemen hemen her şeyi anladığımızı hayal edin. Ve diyelim ki bu maddenin piyasaya sürmemize izin vermeyen yan özellikleri var. Özel yöntemler kullanarak - moleküler benzerlik ve farmakoforlarla (bir molekülün uzamsal ve elektronik özellikleri setleri) arama, bir molekülün iskeletini değiştirme - iyileşmeye devam edecek, ancak sakatlığı durduracak birini bulabiliriz, aksi takdirde yan etkiler azalacaktır. . Moleküler benzerlik, kimyasal bileşiklerin yapılarının benzerliğidir. Benzer kimyasal yapılara sahip bileşiklerin benzer biyolojik özelliklere sahip olma ihtimalinin yüksek olduğuna inanılmaktadır. Farmakoforlar, bir molekülü, her biri molekülün bazı özelliklerinden sorumlu olan bir dizi işlevsel olarak önemli bileşen olarak temsil etmeyi mümkün kılar. Bloklarının her biri bir özelliği temsil eden bir kurucu düşünün. Bu yapı taşlarından bazıları bizi ilgilendirirken, diğerleri ise tam tersine potansiyel bir ilaçta istenmeyen bir durumdur, çünkü yan etkilere yol açabilir, ilacın vücutta doğru yere verilmesini veya metabolizmayı olumsuz etkileyebilir. Sadece faydalı farmakofor blokları içeren bir molekül bulmak istiyoruz. Bir molekülün iskeletini değiştirmenin özü, bulunan faydalı fragmanları kullanmak ve kalanları daha uygun olanlarla değiştirmek, yani potansiyel bir ilaç molekülünün özelliklerini optimize etmektir.
Kişiselleştirilmiş tıp ve ilaç tasarımı
Hepimiz birbirimizden farklıyız. Aynı ilaç bir kişiye yardımcı olabilir, bir başkası için yararsız olabilir ve üçüncüsü için istenmeyen sonuçlara neden olabilir. Daha önce de söylediğimiz gibi, bir ilacın hedef protein ile etkileşimi, her ikisinin de çeşitli fizikokimyasal ve uzamsal parametreleri tarafından belirlenir. Şimdi N hastasının hedef proteinini kodlayan DNA uzantısında, çoğu insanla karşılaştırıldığında bir veya iki nükleotidde (DNA bileşenleri) bir fark olduğunu hayal edin. Yani N hastasının proteini çoğu insanın proteininden farklıdır ve bu özelliği hasta N için A ilacının faydasız olmasına neden olur. Elbette DNA'daki her değişiklik proteinde değişikliğe yol açmaz ve her değişiklik de olmaz. kritiktir, ancak A ilacı hasta N'yi tedavi etmekle kalmaz, aynı zamanda kullanımı ciddi yan etkilere yol açabilir. Bununla birlikte, hasta N'de hedef proteinin genindeki ikamenin ayrıntılarını bilerek (bu, genotipleme ile belirlenebilir), yeni bir protein yapısının modellenmesi mümkündür. Ve yeni yapıyı bilerek, aynı taramayı yapmak ve tam olarak hasta N'ye yardımcı olacak bireysel bir ilaç bulmak mümkündür.
Daha az dramatik bir örnek var: Bazı DNA olayları, sadece ilacın dozajında bir değişiklik gerektiriyor. Ancak hastaların öncelikle özelliklerini ve farklılıklarını bilmeleri gerekir. Genotiplemenin yardımcı olduğu yer burasıdır. Bu arada, spesifik genetik varyantların bugün (ve sadece değil) ilaçların dozajı ile ilişkisi hakkında bilgi, gelişmiş kliniklerin yaptığı ve umarız her yerde yapılacak olan özel bir küresel veritabanında bulunabilir. tedavi reçete edilirken hastaların DNA'sının bireysel özellikleri.
İlaçların yaratılması zor ve önemlidir ve bilgisayar yöntemleri, bunların geliştirilmesi için zaman ve malzeme maliyetlerinin azaltılmasına yardımcı olur. Bu teknolojilerin arkasında, modern bilimin şu anda üzerinde çalıştığı gelecek var.
Yükleniyor...