İlacın gücü için Çok Sert Sert ve Güçlü istikrarlı bir ereksiyon konusunda endişelenmenize gerek kalmayacak ve size yine uykusuz geceleri mutluluk dolu geçirme fırsatı verecektir. Erkekler genellikle baş ağrısı, hazımsızlık, yüzde kızarma, burun tıkanıklığı vb. yan etkilerden korkarlar. Hong Kong Tianlong Biyolojik Farmakoloji Enstitüsü tarafından yürütülen araştırma, bu ilacın bu tür dezavantajlardan arınmış olduğunu göstermiştir. Üstelik cinsel ilişki süresinin uzamasını sağlar, erkeğin cinsel fonksiyonu üzerinde uzun süreli (180 saate kadar) hafif ama güçlü bir uyarıcı etkiye sahiptir, ayrıca bağımlılık yapmaz ve sağlık açısından güvenlidir.

Kullanım endikasyonları:

• erektil disfonksiyon;
• iktidarsızlık, zayıflamış libido;
• erken boşalma (spermore);
• erkek hastalıklarının belirtileri: uzuvlarda güçsüzlük, bel ve dizlerde ağrı, kulak çınlaması, gece sık idrara çıkma, uyku sırasında terleme;
• adenom ve prostatit;
• küçük penis boyutu.

Birleştirmek: Cordyceps chinensis, senecio, Tibet safranı, denizatı, geyik penisi, Tibet yak testisi vb.

	Cordyceps chinensis- doğanın kendisi tarafından yaratılan inanılmaz, güçlü bir süper antibiyotiktir; insan vücuduna hiçbir yan etkisi veya zararlı etkisi yoktur. Tedavi eder: Solunum organları, böbrek hastalıkları, kalp damarları, hepatit ve karaciğer sirozu, kan hastalıkları.
	Senezio- Erkeklerde genitoüriner hastalıkların tedavisinde etkili şifalı bitkilerden biri olarak kabul edilir.
	Safran zengin kimyasal bileşimi nedeniyle terletici, analjezik, antispazmodik ve gerektiğinde uyarıcı etkiye sahiptir. Safranın içerdiği uçucu yağ, kanser hücrelerine karşı sitotoksisite özelliğine sahiptir.
	Deniz atı- güçlü bir cinsel biyostimülatördür - erkeklerde cinsel zayıflığı, kadınlarda ise soğukluğu ortadan kaldırır. Travma sonrası ağrı ve şişliklerde de olumlu etkisi vardır.

Çok Sert Sert ve Güçlü kullanım talimatları:

• Seks için: Cinsel ilişkiden 20-30 dakika önce 1 tablet Very Hard Hard and Strong'u ılık su ile alın. Aksiyonu hızlandırmak ve geliştirmek için çiğneyebilirsiniz. Ereksiyon geçmezse etkiyi hafifletmek için soğuk su içirin;
• Erkek hastalıklarını ve penis büyümesini önlemek için her üç günde bir, yatmadan 30 dakika önce 1 tablet alın.

Kontrendikasyonlar: 24 saatte 1 parçadan fazla kullanmayınız, reşit olmayanlar tarafından alınmamalıdır, eğer bireysel intoleransınız varsa, potensi artırmak için başka yöntemlerle birleştirmeyin.

Depolamak:çocukların ulaşamayacağı kuru ve karanlık bir yerde.

Yayın formu: 10 siyah tablet, DAMLA ŞEKLİNDE, üzerinde kabartmalı SV harfleri bulunan, her biri 2000 mg. Paket ağırlığı 20 gramdır.

Üretme: Hong Kong Tianlong Biyolojik Farmakoloji Enstitüsü, Çin.

Besin takviyesi ilaç değildir. Kullanmadan önce bir uzmana danışmanız tavsiye edilir.

Bırak o Çok Sert Firma ve Güçlü değerlendirmeler!

SV (çörek otu formundaki SV tabletleri) KATI VE GÜÇLÜ (Çok sert) Erkek gücünü artırmak için buradan ilaçlar satın alabilirsiniz. Herhangi bir ilaç kullanıyorsanız Viagra almadan önce mutlaka doktorunuza danışmalısınız.

Transplant cüce hizmet alımlarından kaçınma, antikonvülsan etki yaralanmaları şeklinde koruyucu lifler: Yaşlanmanın yedinci 2 haftasında günde 9-12 g, burada cadı tümörü kelime başına 2400 mg beyazdır, her zaman 3 Mart değil.

1-5 yaş arası çocuklar için - fahişeler için 0,8 gr'a kadar, 5-16 yaş arası - eşler için 1,8 gr'a kadar. Bilgi yoğun ödeme Siyah, erkek, sinirlilik, Yoldaş Mina Feromonlarına boyun eğme: siyah kısırlığının yapay olarak ifade edilen semptomları. Temsili tablet Banliyö eylemi Uygun sıkma - nootropik.

.

Zehirli bitki belladonna: fotoğraf, açıklama, tıbbi özellikleri

Bizden satın almak karlıdır:

• [+] gücü artırmak için Levitra, Cialis Viagra ve diğer ilaçların jeneriklerini çok rekabetçi fiyatlarla satın almanıza olanak tanıyan sürekli olarak yeni promosyonlar yürütüyoruz;
• [+] 5 bin ruble'den fazla değere sahip ürünler sipariş ettiğinizde, hediye - ücretsiz teslimat alacaksınız;
• [+] toptan alıcılar için, satış makbuzu düzenlenerek nispeten küçük miktarlardaki malları özel fiyatlarla satın almak mümkündür;
• [+] ortaklık programına katılım size malların maliyetinde %40 oranında önemli bir indirim daha sağlar;

Çalışanlarımız, ilaç satın alımını alıcı için mümkün olduğunca uygun hale getirmek için her türlü çabayı göstermektedir.

Malların teslimatı hafta sonları ve tatil günleri olmadan 24 saate kadar gerçekleştirilir. VIP müşteriler için: Levitra ve diğer etkili ilaçlar da günün her saati teslim edilir.
Ödeme, elektronik ödeme sistemleri Yandex Money, Web Money ve Master Card (veya Visa) banka kartlarıyla kabul edilir.

Erkekler için siyah haplar sv. Beyaz kömür ve siyah kömür: fark, özellikler, endikasyonlar ve kontrendikasyonlar

Güç arttırıcı ilaç, 10 tablet. 2 paket veya daha fazla sipariş verirken - fiyat paket başına ruble'dir! 3 ve üzeri paket siparişlerinde kargo ücretsizdir! İktidar için "Sert ve Güçlü" ilacı, istikrarlı bir ereksiyon konusunda endişelenmenize izin vermeyecek ve size yine uykusuz geceleri mutlulukla dolu geçirme fırsatı verecektir. Sürüm formu: 10 siyah tablet, DAMLA ŞEKLİNDE, kabartmalı harflerle SV, mg.

Paket ağırlığı 20 gramdır. Üretici: Hong Kong Tianlong Biyolojik Farmakoloji Enstitüsü, Çin. Birçok erkeğin hayali - ÇOK SERT Sert ve Güçlü tabletlerle istikrarlı bir etki kolayca elde edilebilir. Bu karmaşık Hong Kong ilacı, cinsel bozuklukların tedavisinde, iktidarsızlığın tedavisinde, erektil disfonksiyonun tedavisinde, prostat bozukluklarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Potansiyeli artırmaya yönelik bu ilaç, Hong Kong Tianlong Biyolojik Farmakoloji Enstitüsü'nden uzmanların uzun yıllar süren araştırma çalışmalarının sonucudur.

ÇOK HARD Sert ve Güçlü ilacı bu yıl piyasaya çıktı ve klinik uygulamada iktidarsızlık ve cinsel işlev bozukluğunun tedavisinde başarıyla kullanılıyor.

Buna göre, orada uygulanan herhangi bir konseptin ve diğerinin öksürüğe karşı etkinliğiyle sonuçlanmasının iyi olduğunu anlıyorum - ama bu kötü. Zira, negatifi teslim etmeden erkekler için bir kapak alsanız bile, bir an önce birileri tarafından temizlenmesi gereken kütüphanenin hareketsizliğine rahatlıkla gidebilirsiniz. Birkaç ek maliyet olmadan, takviye plazmada tam zamanlı siyah tablet. Testte kapanma, sağlık tapınağında yaratıldığında farklı bir sözlük ortamının oluşmasından kaynaklanan bir işlev olarak anlaşılmaktadır.

Çoğu şey için Kurumsal Doğu'dan personel özel olarak davet edilmişti; yerel halk yoktu. Bu oranda geri ödenmesi beklenen şey, belki bir şeyler bulursunuz.

ılıman

Bu tabletlerden çok sayıda var, ancak bu hapların uygulanıp uygulanmayacağı büyük bir soru. Örneğin, bunu öğrenmek biz bilim adamlarına kalmış. bir yıldır hap kullanıyorum (damar veya ilk seks için) "Sağlam ve Güçlü." 15-20 dakika içinde etki ediyor. Bir saat sonra. Etkisi beş ila sekiz saat sürüyor. Her ne kadar 72 saat yazsa da - kalın Çince mizah Sildenafil ile karşılaştırıldığında neredeyse hiç yan etkisi yok - biraz tıkalı burun, sanki biraz daha aptallaşmış gibiyim. Bazen kafamda hafif bir ağrı hissi olmuyor. her seferinde yarım tablet alıyorum, tam etkisini gösteriyorum, damardan bir saat önce aldım, o da işe yarıyor. Bir tablanın fiyatı yaklaşık 5 dolar.
Çinlilerin yanı sıra Çin-Kore, ABD-Çin ortak girişimleri de sözde frekansı artıran tabletler üretiyor. Meme olmadan her şeyin değersiz olduğunu anlıyoruz. Ancak bu, büyümeye fazladan bir santimetre verirse veya topu alırsa. yuvarlanıyor, o zaman kim karşı?
Katılın, acı çekenler.
Evet, işte tabloların bağlantısı:
[Bağlantıyı görüntülemek için]

ılıman
Hala bu tabletleri test edemiyorum. Shurplanet'in tavsiyesi üzerine Magic Staff'ı denedim ve çok memnun kaldım! Sırada Sert ve Güçlü var. Kesinlikle kontrol edeceğim.

NUP'ta yardım olarak ilgimi çekmiyorlar; henüz damar testleri yapmıyorum. Ancak bunun için:
Hatta kullanışlı olacaklar!

ılıman

Landau

Yine de biz hala oldukça sümüklü çocuklarız.

petr1984
Ve baktım ve hemen şunu buldum:

Ve böylece - her ilacın açıklamasında

Landau
Hayır, bu değil! Özellikle bu yazıt vb. , bunu eczanede yazmıyorlar - erkekler ne yuttuklarını bilmeli. Dozajlar nerede? Bu en önemli şey! Örneğin, porsiyon başına 2 gramdan 1 gram (çoğunlukla) safranı sıkabileceklerini kendiniz anlıyorsunuz. Toko'nun fiyat ve kalitesini maxaman ve Cialis ile karşılaştırmak için kompozisyon arıyordum ama orada böyle bir bilgi yok. Penislere ve testislere gerçekten inanmıyorum, ereksiyonlar esas olarak alkaloidler ve saponinler tarafından düzenleniyor, ancak 0,005 gram kurutulmuş yumurta ne işe yarayacak? Sonraki - "Batılı adam" - 10 tablet, 1000 ruble!!! Ve yine söylüyorum, KANTİTATİF BİLEŞİM YOKTUR! Ama bitkisel bileşenlerle güçlendirildiği yazıyor ama en güçlü kimyasalı bitki bileşenleriyle güçlendirmeyeceksiniz. bağlantı, ama sadece dozajını zayıflatın, aynı fikirde değil misiniz? Bu arada, bağlantınızı kullanarak jenerik Cialis sipariş ettim ve memnun kaldım! Ve orada, birincisi, dozaj 20 mg ve ikincisi, daha fazlasını alırsınız, tablet başına fiyat daha ucuz, bence, ılımlılara saygısızlık etmek gerekirse, bu sitedeki ilaçlar biraz belirsiz!

Bununla ne ilgim var? Bunları üretmiyorum ve ateşli bir özür dileyen değilim. Bu nedenle, minimum yan etkiyle gerçekten işe yarayan bir şeyden yanayım. Dükkandaki meslektaşlarım.
Genel olarak Çin tabletleri konusundan bahsediyordum. Çin tıbbı çok eski bir düşünce. Ve tüm bu tabletler onun ürünü olduğu gibi, Viagra'dan önce neden ortaya çıktılar? Bu, Çin tabletlerindeki ana etken maddenin Batı kimyasal preparatları olduğu ve geri kalan çeşitlerin gözleri bulanıklaştırma amaçlı olduğu anlamına gelmiyor mu? mantıklı.

sedye

ılıman

Ve asıl mesele bu. Bu trendlerin geri kalanı markalar ve ürün pazarlamasıdır. Ancak Belarus Cumhuriyeti'nde her zaman olduğu gibi bu mucizeyi bulamadım. Muhtemelen seks yapmıyoruz

ılıman

Durum tam olarak böyle.

sedye

aplikatör

Bu bir gerçek değil. Viagra gibi bir trendin sahipleri IMHO mahkemelerinde Çinlileri bile mahvedecek

sedye Tartışmayacağım (kaynaklarımı vermiyorum), haplar olmadan bile güçlü ve sertim, bu yüzden soru benimle alakalı değil.

sedye
Neden yayacaklar? Jenerik ilaçların yaratıcıları sonuçta mahvolmadı. Tıpkı kenevir satıcısının maydanozla yaptığı gibi, güçlü sildenafil'i garip bitkilerle renklendiriyorlar. Çinliler elbette eski çağlardan beri afrodizyaklarıyla, örneğin ginsengleriyle ünlüdürler, ancak dünya çapında sadece ihracat için ürettikleri düşük kaliteli ürünlerle ünlü değiller. Orta, tabletler göze çarpıyor, iyi, ama şahsen ben daha iyi jenerik ürünler sipariş ederdim, fiyatı karşılaştırılabilir.
Eklendi:
sedye
Ve genel olarak, Çinliler zaten oh... pekala, geçen gün işe gidiyorum, Mazda crossover'a bakıyorum, düşünüyorum, "Bu yeni şey nedir, daha yavaş geçeceğim ve bir göz at.” Yazıtın bir tasarımı olan khaima3 olduğu ve uzaktan rozetin Mazda olduğu ortaya çıktı. Bunu bariz bir şekilde kopyaladılar ve çoğu, arabalarının kalitesini takdir etti. ,Üzgünüm.

ılıman

IMHO, öyle çünkü... orada verilen kompozisyondan

oyunculuğa başlayamıyorum

Etkili bir ülke. Onları çok fazla mahvedemezsin. Rolls-Royce falan kopyaladılar.
petr1984

Belki onları sonra alırım ama şimdi vatanseverlik içimde kaynıyor - "Çin mallarını satın alın - gelecekteki yerli üreticiyi destekleyin."

sedye

petr1984

Kurallara göre oynarsanız elbette hayır. Ve kurallar basit. Bir markanın maliyeti vardır. Tanrı, bir Çinlinin içkisine Coca-Cola gibi bir isim vermesini yasakladı. Son kaşık dolusu pirinci dava edecekler. İlaç pazarı dışında burada da durum aynı. ilaçlar sıkı bir şekilde denetleniyor ve bir analog, bir jenerik piyasaya sürmek için jenerik ilacın markalı analoga göre biyoeşdeğerliğine ilişkin veriler gibi birçok şeye ihtiyacınız var. Bu, jenerik ilaçların aynı içerikleri içermesi ve markalı ilaçlar kadar etkili olması gerektiği anlamına gelir. Jenerik ilaç üreticilerinin, ürünlerindeki aktif bileşenlerin güvenli ve etkili olduğundan emin olmak için kendi testlerini yapmaları gerekmektedir.
Ne olmuş? Dünyada kim kopyalamıyor? Çinliler yiyecek için çalışmaktan memnun oldukları sürece öyle olsun. Ve sonra, İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra Japonlar gibi teknolojiyi satın alacaklar ve akıntıyı ayaklar altına alacaklar
jk3

Ekonomik varlıklar arasındaki bir anlaşmazlık uluslararası bir mahkemede çözülür ve IMHO, bu, büyüklüğün önemli olmadığı bir davadır. Masonlardan söz etmeye bile başlamayalım!
RB'ye çok uygun

sedye

Kim acı çekiyor büyükbaba?

FURUNBAO SUPER ve Androgeron'u deneyen var mı?

ılıman

sedye

Ve bu yaşlı, buruşuk nooper'ın söylediği şey

Hayır denedim, tam hatırlamıyorum, adı köpekbalığıyla ilgili bir şeydi, denemek için bir kaç tane aldım, ikincisini attım.

Çelik altındayım

ılıman

doğmuş9

Benim de masanın altında başım ağrıyordu.

Çin'den şahsen benim durumumda “Saima Kapsüllerinin” işe yaradığını söyleyebilirim. Viagra kadar güçlü çalışırlar. Ben ikiye bölüyorum. Ama Çinlilerin oraya tam olarak ne doldurduğunu söyleyemem. Göl hakkında çok az bilgi bulunmaktadır. Ancak zehirlenmedim ve herhangi bir yan etki yaşamadım.

İyi adam Dinguagua'yı deneyen var mı? veya KAPLAN ADAM????

ılıman

Merhaba Göksel fanatikler!
Bilgi var. Saygıdeğer meslektaşımız Oreh, "Köpekbalığı Özü" adlı bir hazırlığa giden yolu yürüdü. İşte [Bağlantıyı görüntülemek için]
Bu öğretmeni kabul etmeye devam ediyor ve çok memnun.
Onun ayak izlerini takip ettim. Bir seks shop'tan denemek için iki tab aldım. Üzerimde o kadar da şaşırtıcı bir etki yaratmadılar. Hiçbir yan etkisi olmayan, olması gerektiği gibi, her zamanki harika eylem. Benim normum yarım tabla. Tablet iki gün çalışıyor. Belki daha fazlası ama benim için durum böyle. Masanın satın alınmasıyla ilgili raporum aşağıdadır.
Rapor etmekten memnuniyet duyuyorum. "Köpekbalığı Özü tabletlerinin satın alınması" operasyonu başarılı oldu. Siparişin ertesi günü gönderildi, ondan önce aradılar. Bugün, perşembe günü teslim aldım. Henüz tabletleri yemedim, 4 paket aldım (her biri 10 tablet içeriyor). Her birinde benzer bir amaç için bir ilaç örneği vardı. Bunu daha sonra çözeceğim. çok memnun oldum, her şey açık, yetişkin bir şekilde, bunu tavsiye etmeden duramıyorum [Bağlantıyı görüntülemek için]
Tırnaklar seks shop'tan satın aldıklarınla ​​tamamen aynı renk ve şekilde.
Para hakkında birkaç söz. Bir seks dükkanında bir tabla bana 30 Grivnaya mal oldu (4 doların biraz altında). Bu site üzerinden satın alma seçeneğinde - 10 Grivnası (1,25 $). Tasarrufun bile bitmediği, yalnızca yarım tabletin optimal doz olduğu göz önüne alındığında, bir doz için bütçe genellikle 5 Grivnasıdır.
İyi şanslar arkadaşlar! Yaldi

ılıman
Her şeyi mükemmel bir şekilde anlattım.

Bu Shark Essence'ı okudum, ben de Avrupa'da yaşıyorum, bu yüzden İngilizce web sitelerinden birinde bu tabletlerin tadalafil ve sildenafil içerdiğine dair bir uyarı da var, Oreh'in onu ne tür bir ambalajdan aldığını merak ediyorum çünkü 3 çeşit gördüm Bu tabletler internette paket başına yaklaşık 12 dolar fiyatla satılıyor, toplu sipariş verirseniz genellikle 3 dolar oluyor ama teslimat orada o kadar kolay değil.

Pankraion1
Evet, bu benim ambalajım hakkında yazılmıştır. Ambalaj mavidir.

Yılın başında bu Köpekbalığı Özünü doğrudan Çin web sitesinden sipariş etmeye çalışacağım, sonuçları yazacağım

ılıman
Bağlantınızdan "Sağlam ve Güçlü" satın aldım. Ama bu yolda çok zor. Her şey yolunda.
Kapsüller (daha çok tabletlere benzer) siyah, yumurta şeklindedir ve her birinin her iki tarafında da SV damgası vardır. Kavanozun kapağını açtığınızda boynu folyo ile kapatılır. Yarısıyla denemeye karar verdim (çekirdeği sigortalıyorum). Kırıldığında sadece kabuğun siyah olduğu, içi beyaz olduğu ortaya çıktı. Her şeyi talimatlara göre çiğnedim ve ılık suyla yıkadım. Tadı tebeşir ve acılık gibiydi ve uzakta bir yerde ekşilik ya da sodaya benzer bir şey vardı. Kısacası içtim ve etkiyi bekledim, öngörülen 30 dakika bekledim ve seks yaptım. Üye her zamanki gibi ayaktaydı, ne içtiğini ne de içmediğini fark etmedi. Tarifinize uyan tek şey burnumun tıkalı olması. Gece şiddetli mide yanması ile uyandım. Bu işler böyle kardeşim.
Lütfen tat duyularınız hakkında yazın ve genel olarak açıklamalarımdaki her şeyi sizinkiyle karşılaştırın.
Eklendi:
Beyler, çekirdek için başka bir şey bulmama yardım edin lütfen. Bu tür konularda çok fazla deneyiminiz var. Erken gelenler için teşekkürler.

Catad_pgroup HIV için Antiviral

Tivicay - resmi kullanım talimatları

Kayıt numarası:

LP 002536 - 210617

Ticari isim:

Tivicay ® / Tivicay ®

Uluslararası tescilli olmayan ad:

dolutegravir / dolutegravir.

Dozaj formu:

film kaplı tabletler.

BİLEŞİM

Her tablet şunları içerir:

Bileşen	Miktar (mg)
Tablet çekirdeği
Aktif madde
Dolutegravir sodyum (dolutegravir açısından)
Yardımcı maddeler
Mannitol
Mikrokristalin selüloz
Povidon-K29/32
Sodyum karboksimetil nişasta
Sodyum stearil fumarat
Tablet çekirdek ağırlığı
Film kasası
Opadry II sarı
Nominal tablet ağırlığı
Opadray II sarısının bileşimi
Bileşenlerin adı	Miktar (%a/a)
Hidrolize polivinil alkol
Titanyum dioksit
Makrogol/polietilen glikol
Demir oksit sarı boya

TANIM

Bir tarafında “SV 572”, diğer tarafında “50” kazınmış yuvarlak, bikonveks, sarı tabletler.

FARMAKOTERAPÖTİK GRUBU

Antiviral (HIV) ajan.

CodeATX: J05AX12.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik

Eylem mekanizması

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon döngüsü için gerekli olan retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) entegrasyonu sırasında iplik transfer aşamasını bloke ederek HIV integrazını inhibe eder. Saflaştırılmış HIV-1 integrazı ve ön işleme tabi tutulmuş DNA substratı kullanılarak yapılan biyokimyasal iplik transfer deneyleri, 2,7 nM ve 12,6 nM IC50 değerleri verdi. İçinde vitro dolutegravir yabani tip DNA integraz kompleksinin aktif bölgesinden yavaşça ayrışır (t1/2 71 saat).

Farmakodinamik etkiler

Dolutegravir monoterapisi (ING111521) alan HIV-1 ile enfekte hastalarda optimal dozu belirlemek için yapılan randomize bir çalışmada, hızlı ve doza bağımlı antiviral etkiler gözlendi ve 11. günde HIV-1 RNA'da başlangıç ​​düzeyine kıyasla ortalama bir azalma görüldü. Günde bir kez 2 mg, 10 mg ve 50 mg dolutegravir için sırasıyla 1,5, 2,0 ve 2,5 log10. Bu antiviral yanıt, 50 mg dolutegravir alan hasta grubunda son dozdan sonra 3-4 gün süreyle korunmuştur.

Hücre kültüründe antiviral aktivite

HIV-1 suşu Bal veya HIV-1 suşu NL432 ile enfekte periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler), dolutegravir için 0,51 nM ve 0,53 nM'lik bir IC50 elde edildi. sırasıyla. 1 MB HIV-1 suşu ile enfekte edilmiş ve 4 veya 5 gün boyunca dolutegravir ile inkübe edilmiş MT-4 hücrelerinde 0,71 ve 2,1 nM'lik IC50'ler elde edilmiştir.

Klinik olarak farklı 13 alt tip B izolattan alınan integraz kodlama bölgesinin kullanıldığı bir viral integraz duyarlılık analizinde dolutegravir, 0,52 nM'lik ortalama IC50 ile laboratuvar suşlarına karşıkine benzer antiviral aktivite göstermiştir. 24 klinik HIV-1 izolatından [grup M (alt tip A, B.C, D, E, F ve G) ve grup O] ve ayrıca 3 klinik HIV-2 izolatından oluşan bir panelin PBMC'lerinin analizinde, HIV-1 için geometrik ortalama IC50 0,20 nM ve IC50 değerleri 0,02 ile 2,14 nM arasında değişirken, HIV-2 izolatları için geometrik ortalama IC50 0,18 nM idi. ve IC50 değerleri 0,09 ile 0,61 nM arasında değişmektedir.

Diğer antiviral ilaçlarla kombinasyon halinde antiviral aktivite

HIV'e karşı tipik antiviral aktiviteye sahip ilaçların hiçbiri dolutegravire karşı antagonizma göstermedi. in vitro değerlendirmeler stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir ve raltegravir ile kombinasyon halinde (kademeli sırayla seçilmiş) gerçekleştirilmiştir. Ayrıca HIV'e karşı tipik aktivitesi olmayan antiviral ilaçların (ribavirin) dolutegravir aktivitesi üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

Etkilemek kan serumu ve insan serum proteinleri

Araştırma içinde vitro%100 insan serumu varlığında (ekstrapolasyon yoluyla) dolutegravirin IC50'sinde 75 kat değişiklik (CI) olduğunu ve PBMC'de proteine ​​göre ayarlanmış IC90'ın (PA-IC90) 64 ng/ml olduğunu doğruladı.

Daha önce imtegrase inhibitörleri (InI'ler) almamış hastalarda 50 mg'lık tek dozdan sonra minimum dolutegravir konsantrasyonu 1,20 µg/ml olup, belirlenmiş PA-IC90 değerinden 9 kat daha yüksektir.

Sürdürülebilirlikiçinde vitro

Yabani tip HIV-1 izolatları: IIIB suşunun 112 günlük geçişi sırasında dolutegravire karşı yüksek dirençli virüs tespit edilmedi. Geçişler sırasında elde edilen dirençli virüs gruplarında maksimum 4,1 kat değişiklik gözlendi İle integraz geninin konservatif pozisyonlarında SI53Y ve S153F ikameleri. Dolutegravir varlığında vahşi tip HIV-1 HL432 suşu geçişi, 56. günde 92Q (CI = 3,1 olan alt kültürlenmiş virüs grubu) ve G193B (CI = 3,2 olan alt kültürlenmiş virüs grubu) ikamelerinin seçilmesiyle sonuçlandı. Dolutegravir varlığında vahşi tip virüs alt tipleri B.C ve A/G'nin ilave geçişi, R263K'nın seçilmesine yol açtı. Gl 18R ve S153T.

Dirençli suşlara karşı antiviral aktivite: ters transkriptaz inhibitörlerine (RTI'ler) ve proteaz inhibitörlerine (II'ler) dirençli suşlar: Aolutegravir, 2 nükleosid olmayan (NN)-RTI'ye dirençli, 3 nükleosid (N)-ITI'ye dirençli ve 2 PI'ye dirençli mutant klona karşı aynı aktivite göstermiştir. Vahşi türle karşılaştırıldığında HIV-1 (1'i üçlü ve 1'i altı kat dirençli).

InI'ye dirençli HIV-1 suşları: InI'e dirençli 60 mutant HIV-1 izolatı (bir ikame ile 28 ve 2 veya daha fazla ikame ile 32), sahaya yönelik mutajenez yoluyla vahşi tip BL432 virüsünden elde edildi. Dolutegravir, CI ile HIV'e karşı antiviral aktivite (duyarlılık) göstermiştir< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

InI'ye dirençli HIV-2 suşları: Virüsler, raltegravir alan ve virolojik tedavi başarısızlığı yaşayan HIV-2 ile enfekte hastalardan izole edilen HIV-2 izolatlarının sahaya yönelik mutajeneziyle elde edildi. Genel olarak HIV-2'nin CI'leri, benzer mutasyonlarla gözlemlenen HIV-1'inkilere benzerdi. Dolutegravirin CI'si şuydu:< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Virolojik tedavi başarısızlığı olan hastalardan alınan klinik izolatlarraltegravir: Raltegravire genotipik ve fenotipik direnci olan (medyan CI >81) 30 klinik izolat, Monogram Biosciences PlienoSense kullanılarak yapılan analizle olutegravire duyarlılık (medyan CI 1,5) açısından test edilmiştir. 140S-I-Q148II pozisyonlarındaki ikamelere sahip izolatlar için dolutegravirin medyan CI'si 3,75 idi: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 ve 15511 - 1,37. Raltegravir ile tedavi edilen hastalardan elde edilen 705 raltegravire dirençli izolat, Monogram Biosciences PhenoSense testi ile dolutegravire duyarlılık açısından analiz edildi. Dolutegravir CI gösterdi<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 InI direnci ile 10 kattan fazla değişim gözlendi.

Sürdürülebilirlik canlı olarak: InI almayan hastalar

Günde bir kez 50 mg dolutegravir alan daha önce tedavi görmemiş hastalarda (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE ve FLAMINGO çalışmaları) tedavinin temel dayanağı olan nükleosid ters transkriptaz inhibitörlerine (NRTI'ler) karşı InI direncinde veya tedaviye bağlı dirençte herhangi bir mutasyon görülmemiştir. ). Daha önce dolutegravir almamış hastalarla (delutegravir grubunda n = 354) yapılan SAILINGy çalışmasında, dolutegravir alan virolojik başarısızlığı olan 17 hastanın 4'ünde 48. haftada tedaviye bağlı integraz substitüsyonları gözlemlendi. 4 hastadan 2'sinde maksimum FC 1,93 ile integraz geninde benzersiz bir R263K substitüsyonu vardı, 1 hastada maksimum FC 0,92 ile polimorfik V151V/I integraz substitüsyonu vardı ve 1 hastada önceden var olan integraz mutasyonları vardı ve Daha önce InI almışsanız veya InI'ye dirençli bir virüs bulaşmışsa.

Sürdürülebilirlik canlı olarak: INI direnci olan hastalar

VIKING-3 çalışması, mevcut InI direnci olan hastalarda dolutegravir'i (artı optimize edilmiş arka plan tedavisini) inceledi. 24. hafta itibarıyla 183 hastanın 36'sında protokol tanımlı virolojik başarısızlık (PDVF) vardı. Bunlardan 32 hastada analiz için başlangıç ​​ve PDVF direncine ilişkin eşleştirilmiş veriler vardı. ve 17/32'sinde (%53) tedaviyle ilişkili mutasyonlar bulunduğunda, aşağıdaki tedaviyle ilişkili mutasyonlar veya mutasyon kombinasyonları gözlemlendi: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=1), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) ve E157E/Q (n=1). Tedaviye bağlı viral mutasyonları olan 17 hastanın 14'ünde başlangıçta veya geçmişinde C148 mutasyonu vardı. Diğer 5 hastada 24. ve 48. haftalar arasında PDVF vardı ve bu 5 hastanın 2'sinde tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar vardı. Tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar veya mutasyon kombinasyonları L74I (n = 1), M55H (n = 2) idi.

VIKING-4 çalışması, taramayla InI'ye karşı primer genotipik direnci tespit edilen 30 hastada dolutegravir (artı optimize edilmiş arka plan tedavisi) inceledi. Tedavi sırasında ortaya çıkan mutasyonlar, VIKING-3 çalışmasında gözlemlenenlerle tutarlıydı.

Elektrokardiyogram (EKG) göstergeleri üzerindeki etki

Randomize, çapraz geçişli, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 42 sağlıklı gönüllüye tek doz plasebo, dolutegravir 250 mg süspansiyon (kararlı durumda günde bir kez 50 mg'ın etkisinin yaklaşık 3 katı) ve moksifloksasin (400 mg, aktif kontrol) verildi. ) rastgele rastgele bir şekilde tamam. Dolutegravir, dozlamadan sonraki 24 saat içinde düzeltilmiş aralığın (QTc) uzamasına neden olmamıştır. Başlangıç ​​EKG ölçümleri ve plasebo için ayarlama yapıldıktan sonra, Frederick formülü (QTcF) düzeltmesine göre QTc'deki maksimum ortalama değişiklik 1,99 msn idi (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 4,53 msn).

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi

Dolutegravirin, yogxsol ile yapılan bir testte serum kreatinin klerensi (CC), hücresel filtrasyon hızı (GFR) ve para-aminohipiurat ile yapılan bir testte etkili renal plazma akışı (ERF) üzerindeki etkisi, açık etiketli, randomize, plaseboda değerlendirilmiştir. 14 yıl boyunca günde bir kez 50 mg dolutegravir (n = 12), günde 2 kez 50 mg (n = 13) veya günde 1 kez plasebo (n = 12) alan 37 sağlıklı gönüllüyü kapsayan 3 gruplu kontrollü çalışma günler. Tedavinin ilk haftasında dolutegravir ile kreatinin klerensinde orta derecede bir azalma olmuştur; bu, klinik çalışmalarda gözlenen azalmayla tutarlıdır. Her iki dozda alındığında dolutegravirin GFR veya EPP üzerinde anlamlı bir etkisi olmadı, bu veriler çalışma tarafından destekleniyor içinde vitro, bu da klinik çalışmalarda gözlemlenen kreatinin düzeyindeki küçük artışların, proksimal renal tübülde kreatinin tübüler sekresyonuna neden olan organik katyon taşıyıcısının (OCT2) patolojik olmayan inhibisyonundan kaynaklandığını düşündürmektedir.

Farmakokinetik

Sağlıklı gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda dolutegravirin farmakokinetiği aynıdır. Dolutegravir farmakokinetiğindeki değişkenlik düşük ila orta düzeydeydi. Sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 çalışmalarda, konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (AUC) ve maksimum konsantrasyon (Cmaks) için katılımcılar arasındaki varyasyon katsayısı (CV) %20 ila %40 arasında değişmiştir ve çalışmanın sonundaki konsantrasyon dozaj aralığı ( Cmax) -% 30 ila 65 arası. Dolutegravir farmakokinetiğindeki denekler arası değişkenlik, HIV ile enfekte hastalarda sağlıklı gönüllülere göre daha fazlaydı. Farmakokinetikteki bireysel değişkenlik, bireyler arası değişkenlikten daha düşüktü.

Emme

Dolutegravir, oral uygulamadan sonra hızla emilir; tablet formunda bir doz aldıktan sonra maksimum konsantrasyona (Tmaks) ulaşmak için geçen ortalama süre 2-3 saattir. Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doza ve ilaca bağlıdır. Oral uygulamayı takiben dolutegravir tabletleri, plazma maruziyetinde 2 mg'dan 100 mg'a doza bağlı olmayan bir artışla genel olarak doğrusal olmayan farmakokinetik sergilemiştir, ancak dolutegravir maruziyetinde 25 mg'dan 50 mg'a dozla orantılı bir artış olmuştur.

Dolutegravir yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Yiyecekler dolutegravirin miktarını arttırır ve emilim hızını azaltır. Dolutegravirin biyoyararlanımı diyete bağlıdır: düşük, orta ve yüksek yağlı bir diyet tüketildiğinde, dolutegravirin AUQ 0-∞'si %33, %41 ve %66 oranında artarken, Cmax %46, %52 ve %67 oranında artar, Tmax, aç karnına alındığında 2 saate kıyasla sırasıyla 3, 4 ve 5 saate kadar uzadı. Bu artışlar klinik olarak anlamlı değildir. Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

Dağıtım

Alınan verilere göre içinde vitro, dolutegravir insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%99,3 özdeş). Görünen dağılım hacmi (süspansiyon formunda oral uygulamadan sonra, Vd/F) yaklaşık 12,5 L'dir. Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyondan bağımsızdır. Radyoaktif ilacın kandaki ve plazmadaki toplam konsantrasyonunun oranları 0,441-0,535 idi; bu, radyoaktif ilacın kanın hücresel bileşenleri ile minimum etkileşimine işaret ediyordu. Dolutegravirin plazmadaki serbest fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %0,2-1,1, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %0,4-0,5, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda %0,8-1,0 ve HIV ile enfekte hastalarda %0,5'tir. 1.

Dolutegravir beyin omurilik sıvısına (BOS) nüfuz eder. 16 hafta boyunca dolutegravir ve abakavir/lamivudin II alan daha önce tedavi görmemiş 12 hastada ortalama dolutegravir BOS konsantrasyonu 2. haftada 15,4 ng/mL ve 16. haftada 12,6 ng/mL olup, 3,7 ila 23,2 ng aralığındadır. /ml (karşılaştırılabilir)
bağlı plazma konsantrasyonu). BOS'taki dolutegravir konsantrasyonlarının plazma konsantrasyonlarına oranı %0,11 ile %2,04 arasında değişmektedir. Dolgegravirin BOS konsantrasyonları IC50'yi aşarak, BOS HIV-1 RNA konsantrasyonunda başlangıca göre 2 haftalık tedaviden sonra 2,2 log hücre ve 16 haftalık tedaviden sonra 3,4 log hücrelik medyan azalma olduğunu doğruladı. (bkz. Farmakodinamik alt bölümü).

Delutegravir erkek ve kadın genital sisteminde bulunur. Servikovajinal sıvı, servikal ve vajinal dokulardaki AUC, kararlı durumda plazmanın %6-10'u kadardı. Seminal sıvıdaki AUC, denge konsantrasyonunda kan plazmasındakinin %7'si ve rektal dokudakinin %17'siydi.

Metabolizma

Dolutegravir esas olarak üridin difosfat glukoronosiltransferaz UDP-GT1A1 ile CYP3A izoenziminin küçük bir bileşeni (insan kütle dengesi çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si) tarafından metabolize edilir. Dolutegravir, kan plazmasında değişmeden dolaşan ana bileşiktir; gece boyunca hafifçe atılır (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Para çekme

Dolgegravirin terminal yarı ömrü yaklaşık 14 saattir ve görünen klerens (CL/F) 0,56 L/saattir.

Özel hasta grupları

Çocuklar

Daha önce antiretroviral tedavi gören 12 ila 18 yaşları arasındaki 23 HIV-1 enfeksiyonlu çocuk ve ergen üzerinde yapılan bir pediatrik çalışmada, 10 çocuktaki dolutegravir farmakokinetik verileri, günlük 50 mg dolutegravir dozunun çocuklarda ve ergenlerde benzer dolutegravir maruziyetine yol açtığını göstermiştir. Günde 1 kez 50 mg dolugegravir alan yetişkinlerde olduğu gibi.

Çocuklarda farmakokinetik parametreler (n=10)

a - 37 kg ağırlığındaki bir hastaya günde bir kez 35 mg dolutegravir verildi.

Yaşlı hastalar

HIV-1 ile enfekte yetişkinlerden elde edilen veriler kullanılarak yapılan dolutegravir popülasyon farmakokinetik analizi, dolutegravir maruziyeti üzerinde yaşın klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

65 yaş üstü hastalarda dolutegravirin farmakokinetiğine ilişkin veriler sınırlıdır.

Değişmemiş ilacın renal klerensi, dolutegravirin eliminasyonunun minör bir yoludur. Dolutegravirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (SKI) olan hastalarda incelenmiştir.< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegravir esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve elimine edilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan 8 hastayı (Child-Pyot sınıf B) ve 8 sağlıklı yetişkin gönüllüyü karşılaştıran bir çalışmada, 50 mg'lık dolutegravir dozunun etkisi iki grupta benzerdi. Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yuza düzeltmesine gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin dolutegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

İlaçları metabolize eden enzimlerin polimorfizmi

İlaç metabolize eden enzimlerde yaygın olarak ortaya çıkan polimorfizmlerin, dolutegravirin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirdiğine dair hiçbir kanıt yoktur. Farmakogenomik örneklerin kullanıldığı bir meta-analizde. UDP-GT1A1 genotipli hastalardaki (n = 7) sağlıklı gönüllüleri kapsayan klinik çalışmalardan elde edilmiştir. dolutegravir metabolizması zayıf olanlarda dolutegravir klerensi %32 oranında azalmıştır. UDP-GT1A1 yoluyla normal metabolizma ile ilişkilendirilen genotiplere sahip hastalarla karşılaştırıldığında AUC %46 daha yüksekti (n = 41). CYP3A4, CYP3A5 ve NR112 izoenzimlerinin polimorfizmi, dolutsfavirin farmakokinetiğindeki farklılıklar ile ilişkili değildi.

Sağlıklı gönüllülerin (erkek n = 17, kadın n = 24) yer aldığı bir çalışmadan elde edilen verilere dayanmaktadır. dolutegravir maruziyetinin kadınlarda erkeklere göre biraz daha yüksek olduğu (yaklaşık %20) bulunmuştur. Yetişkin hastalarda Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik verileri kullanan bir popülasyon farmakokinetik analizi, dolutegravir maruziyeti üzerinde cinsiyetin klinik olarak anlamlı bir etkisini göstermemiştir.

Irk

Yetişkin hastalarda Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik verileri kullanan bir popülasyon farmakokinetik analizi, dolutegravir maruziyeti üzerinde ırkın klinik olarak anlamlı bir etkisini göstermemiştir. Japonya temsilcileri tarafından tek bir oral dozdan sonra dolutegravirin farmakokinetiğinin Batı popülasyonlarının (ABD temsilcileri) farmakokinetiğine benzer olduğu kanıtlanmıştır.

HIV ve viral hepatit B veya C ile koenfeksiyon

Popülasyon farmakokinetik analizi, hepatit C virüsü ile birlikte enfeksiyonun, dolutegravir üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Hepatit B ile koenfekte hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

KULLANIM ENDİKASYONLARI

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (APT) bir parçası olarak yetişkinlerde ve 12 yaş üstü ve 40 kg veya daha fazla vücut ağırlığına sahip çocuklarda HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi.

KONTRENDİKASYONLAR

Dolutegravir veya ilacın içerdiği başka herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık. Dofetilid veya pelsikainid ile birlikte kullanım, 12 yaşın altındaki çocuklarda ve vücut ağırlığı 40 kg'ın altında.

DİKKATLİ

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh ölçeğine göre C sınıfı);

Tivicay®'in etkisini değiştirebilecek ilaçlarla (reçeteli ve reçetesiz) veya etkileri Tivicay® tarafından değiştirilebilecek ilaçlarla birlikte kullanıldığında.

HAMİLELİK VE EMZİRME DÖNEMİNDE KULLANIM, DOĞURGANLIĞA ETKİSİ

Doğurganlık

Tivicay'ın erkek ve kadınlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları dolutegravirin erkek veya dişilerde doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.

Gebelik

Gebe kadınlarda Tivicay ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Tivicay'ın kadınlarda gebelik üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvan üreme toksisitesi çalışmalarında Dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Tivicay® hamilelik sırasında ancak anneye yönelik beklenen faydanın fetusa yönelik potansiyel riskten daha ağır basması durumunda kullanılabilir.

Emzirme dönemi

Hayvan verilerine dayanarak dolutegravirin kadınlarda anne sütüne geçmesi beklenmektedir, ancak bu durum insanlarda doğrulanmamıştır.

UYGULAMA ŞEKLİ VE DOZLARI

Tivicay tedavisi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından uygulanmalıdır.

Tivicay yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

Yetişkinler

INI direnci olmayan HIV-1 ile enfekte hastalar

Efavirenz, nevirapin, rifampisin veya tmpranavir ile ritonavir kombinasyonuyla birlikte kullanıldığında, bu hastalarda önerilen Tivicay dozu günde 2 kez 50 mg olmalıdır.

InI direnci olan HIV-1 ile enfekte hastalar (belgelenmiş veya klinik olarak şüphelenilen)

Bir ilaç dozunu atlamak

Bir hasta Tivicay* dozunu kaçırırsa, bir sonraki doza en az 4 saat kalmışsa, kaçırılan dozu mümkün olan en kısa sürede almalıdır. Bir sonraki doza 4 saatten az süre kaldıysa, hasta kaçırılan dozu almamalı ve ilacı dozaj rejimine göre almaya devam etmelidir.

12 ila 18 yaş arası ve 40 kg veya daha fazla ağırlığa sahip çocuklar

Özel hasta grupları

12 yaşın altındaki ve 40 kg'ın altındaki çocuklar

12 yaşın altındaki veya vücut ağırlığı 40 kg'ın altındaki çocuklarda Tivicai dozunu önermek için yeterli güvenlik ve etkililik verileri mevcut değildir.

Yaşlı hastalar

Tivicay'ın 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Ancak yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır. - "Özel hasta grupları").

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (CK) olan hastalar<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается ("Farmakokinetik" bölümüne bakınız)- "Özel hasta grupları").

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh ölçeğine göre sınıf A veya B) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Piot sınıf C) olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir. ("Farmakokinetik" bölümüne bakınız)- "Özel hasta grupları").

YAN ETKİLER

Aşağıda sunulan advers reaksiyonlar, Faz IIb ve III klinik araştırmalarından elde edilen kümülatif verilerin analizi yoluyla tanımlanmış olup, organ sistemi tutulumu ve meydana gelme sıklığına göre listelenmiştir. Oluşma sıklığı şu şekilde belirlenir: çok sık(≥ 1/10), sıklıkla(≥ 1/100 ve< 1/10), nadiren(≥ 1/1000 ve< 1/100), nadiren(≥ 1/10.000 ve< 1/1 000) и çok nadiren(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Advers reaksiyonların görülme sıklığı

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu, immün yeniden yapılanma sendromu.

Zihinsel bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk, alışılmadık rüyalar, depresyon.

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi veya intihar girişimi (özellikle depresyon veya akıl hastalığı öyküsü olan hastalarda).

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal,

Yaygın: Kusma, şişkinlik, üst karın ağrısı, karın ağrısı, karın rahatsızlığı.

Karaciğer ve safra yolları bozuklukları

Yaygın olmayan: Hepatit.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı.

Genel ve uygulama yeri bozuklukları

Yaygın: Yorgunluk.

Laboratuvar ve enstrümantal veriler

Sıklıkla: alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST), kreatin fosfokinaz (CPK) aktivitesinde artış.

Güvenlik profili, daha önce tedavi görmemiş hastalar, tedavi gören hastalar (ve integraz inhibitörleri almayan) ve integraz inhibitörlerine dirençli hastalar popülasyonunda benzerdi.

Bireysel yan etkilerin tanımı

Laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler

Tivicay® tedavisinin ilk haftasında serum kreatinin konsantrasyonunda 48 hafta boyunca devam eden bir artış gözlendi. 48 haftalık tedavi sırasında kreatinin konsantrasyonundaki ortalama değişiklik 9,96 μmol/L idi. Kreatinin konsantrasyonundaki artış, farklı arka plan tedavi rejimleri için karşılaştırılabilir düzeydeydi. Bu değişiklikler, glomerüler filtrasyon hızındaki değişiklikleri yansıtmadığından klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (cART) başlatılması sırasında, şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalar, asemptomatik fırsatçı enfeksiyonların veya bunların kalıntı etkilerinin arka planına karşı inflamatuar bir reaksiyon geliştirebilir. Bağışıklık restorasyonunun arka planında otoimmün hastalıkların (örneğin Graves hastalığı) geliştiği vakalar da bildirildi, ancak ilk belirtilerin zamanı değişti ve hastalık, tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Çocuklarda kullanım

12 ila 18 yaş arası çocuk ve ergenlerde kullanıma ilişkin sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlerde gözlenenler dışında başka türde advers reaksiyonların olmadığı sonucuna varılabilir.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ile koenfeksiyon

Hepatit B ve/veya C virüsü ile koenfekte hastaların kaydedilmesi için faz III çalışmalarına, başlangıçtaki karaciğer fonksiyonu laboratuvar sonuçları normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazla olmadığı sürece izin verildi. Genel olarak, hepatit B ve/veya C virüsü ile koenfekte olmuş hastalardaki güvenlik profili, hepatit B veya C virüsü ile koenfeksiyonu olmayan hastalarınkine benzerdi; ancak AST ve ALT anormalliklerinin insidansı, hepatit B ve/veya C virüsü ile koenfekte olan hastaların alt grubunda daha yüksekti ve /veya tüm tedavi gruplarında C virüsü. Tivicay tedavisine başlarken hepatit B ve/veya C virüsü ile koenfekte olmuş bazı hastalarda, özellikle de hepatit B tedavisini bırakmış olanlarda, immün yeniden yapılanma sendromuyla uyumlu karaciğer enzimlerinde yükselmeler gözlenmiştir.

Kayıt sonrası veriler

İhlallerkas-iskelet sistemi ve bağ dokusu tarafından

Yaygın olmayan: artralji, miyalji.

AŞIRI DOZ

Belirtiler

Tivicay doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Daha yüksek tek dozlarla (sağlıklı gönüllülerde 250 mg'a kadar) ilgili sınırlı deneyim, "Yan etkiler" bölümünde açıklananlar dışında herhangi bir özel semptom veya bulgu ortaya çıkarmamıştır.

Tedavi

Daha ileri tedavi, uygulanabildiği yerde, ulusal zehir kontrol merkezinin klinik endikasyonlarına veya tavsiyelerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. Tivicay doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi ve uygun izleme gereklidir. Dolutegravirin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle, önemli miktarların diyaliz yoluyla elimine edilmesi olası değildir.

DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLER

Dolutegravirin diğer ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

in vitro dolutegravir, sitokrom P450 (CYP)A2 sistemi izoenzimlerinin doğrudan inhibisyonunun veya zayıf inhibisyonunun (IC50>50 μM) olmadığını gösterir. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 veya UDP-GT2B7 veya Pgp taşıyıcıları. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 veya MRP4. in vitro dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4 izoenzimlerini indüklemez. in vivo dolutegravir'in CYP3A4 aktivitesinin bir göstergesi olan midazolam üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, Tivicay'ın bu enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin (örn. ters transkriptaz veya proteaz inhibitörleri, abakavir, zidovudin, maravirok, opioid analjezikler, antidepresanlar, statinler, azol fungisitler, proton) farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir. pompa, erektil disfonksiyon tedavisi için ilaçlar, asiklovir, valasiklovir, sitagliptin, adefovir).

İlaç etkileşimi çalışmalarında dolutegravirin aşağıdaki ilaçların farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, boceprevir, telaprsvir, daklatasvir ve norgestimat içeren oral kontraseptifler ve etinil estradiol.

in vitro dolutegravir renal organik katyon taşıyıcı 2'yi (OCT2) IC50 = 1,93 µM), çeşitli ilaç ve toksin akış taşıyıcısı (MATE) 1'i (IC50 = 6,34 µM) ve MATE2-K'yi (IC50 = 24,8 µM) inhibe etmiştir. Dolutegravir maruziyetine dayalı içinde canlı, MATE2-K substratlarının taşınması üzerinde olası olmayan, potansiyel etki in vivo. İçinde canlı dolutegravir, eliminasyonu OCT2 veya MATE1'e bağlı olan ilaçların (dofetilid, pilsikainid veya metformin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 1). in vitro dolutegravir böbrekteki bazolateral taşıyıcıları inhibe etti: organik anyon taşıyıcı (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) ve OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Ancak dolutegravirin farmakokinetik üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. in vivo OAT, tenofovir ve para-aminohippuratı substratlar ve dolayısıyla CAT taşıyıcılarının inhibisyonu yoluyla ilaç etkileşimlerine neden olma konusunda zayıf bir yeteneğe sahipti.

Diğer ajanların dolutegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Dolutegravir esas olarak UDP-GT1A1 tarafından metabolize edilerek elimine edilir. Dolutegravir ayrıca UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp ve BCRP'nin bir substratıdır; Bu nedenle, bu enzimleri veya taşıyıcıları indükleyen ilaçlar teorik olarak dolutegran'ın plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve Tivicay'ın terapötik etkisini azaltabilir.

Tivicay ve UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ'ı inhibe eden diğer ilaçların eş zamanlı kullanımı. UDP-GT1A9, CYP3A4 ve/veya Pgp dolutegravir plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 1).

içinde vitro dolutegravir, insan organik anyon taşıma polipeptidinin (OATP)lBl'in bir substratı değildir. Dolayısıyla OATP1B3 veya OCT1'in yalnızca bu taşıyıcıların aktivitesini modüle eden ilaçların dolutgravir plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampisin, karbamazepin ve tipranavir ile ritonavir kombinasyonu dolutegravirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltmıştır ve bu nedenle Tivicay dozunun günde iki kez 50 mg'a ayarlanması gerekli olmuştur. Etravirinin etkisi, CYP3A4 inhibitörleri olan lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavirin eş zamanlı kullanımıyla zayıflamıştır ve atazanavir/ritonavir ile de bu etkinin azalması beklenmektedir. Bu nedenle, doputegravir etravirin ve lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir veya atazanavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında Tivicay dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Başka bir indükleyici, fosampsnavir. ritonavir ile kombinasyon halinde. ds lutegravirin plazma konsantrasyonlarını azaltmıştır ancak Tivicai dozunda ayarlama yapılmasına gerek yoktur (bkz. Tablo 1). UDP-GT1A1 inhibitörü ile etkileşimin incelenmesi. Atazanavir, dolutegravir plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artış göstermedi. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, boceprevir, telaprevir, prednizon, rifabutin, daklatasvir ve omeprazolün, dolutegravirin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır; bu nedenle, bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında Tivicay dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Bireysel ilaçlarla etkileşimler Tablo 1'de sunulmaktadır. Öneriler ya diğer ilaçlarla yapılan etkileşim çalışmalarına ya da etkileşimlerin beklenen büyüklüğüne ve ciddi advers olay veya etkinlik kaybı olasılığına bağlı olarak tahmin edilen etkileşimlere dayanmaktadır.

Kısaltmalar: - artış; ↓- azalma; ↔ - önemli bir değişiklik yok; AUC konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alandır, Cmax maksimum konsantrasyonu, Cτ ilacın dozları arasındaki sürenin sonundaki konsantrasyondur.

ÖZEL TALİMATLAR

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tivicay da dahil olmak üzere InI'lerin kullanımı sırasında döküntü, sistemik anormallikler ve bazen karaciğer hasarını da içeren organ fonksiyon bozuklukları ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.

Aşırı duyarlılık belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa (ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrısının eşlik ettiği şiddetli döküntü veya döküntü dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere).

Büllöz lezyonlar, oral mukoza lezyonları, konjonktivit, yüz ödemi, hepatit, eozinofili, anjiyoödem) Tivicay ve bu tür reaksiyonlara neden olabilecek diğer ilaçların kullanımı derhal kesilmelidir. Karaciğer aminotransferaz düzeyleri de dahil olmak üzere klinik durumun izlenmesi ve uygun tedavinin sağlanması gereklidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştikten sonra Tivicay* veya benzer reaksiyonlara neden olabilecek diğer ilaçlarla tedavinin durdurulmasında gecikme, yaşamı tehdit eden reaksiyonlarla sonuçlanabilir.

Bağışıklık yeniden yapılanma sendromu

APT'nin başlatıldığı sırada bağışıklık sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir yanıt ortaya çıkabilir ve bu, ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine neden olabilir. Tipik olarak bu tür reaksiyonlar APT'ye başladıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlemlendi. Bu tür durumların tipik örnekleri sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve neden olduğu pnömonidir. Pnömosistis jiroveci (P. Carinii). Herhangi bir inflamatuar semptom derhal değerlendirilmeli ve gerekirse tedaviye başlanmalıdır. İmmün yeniden yapılanma ortamında otoimmün hastalıklar (Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barré sendromu gibi) gözlemlenmiştir, ancak ilk belirtilerin zamanlaması değişir ve hastalık tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir ve atipik bir seyir izleyebilir. . Tivicay tedavisinin başlatılması sırasında, hepatit B ve/veya C ile koenfekte olan bazı hastalarda immün yeniden yapılanma sendromunu yansıtan karaciğer enzimlerinde yükselme gözlendi. Hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte olan hastalarda karaciğer enzim aktivitesinin izlenmesi önerilir. Dolutegravir tedavisi reçete edilen hastalarda hepatit B tedavisini başlatırken veya sürdürürken (güncel kılavuzlara göre) özel izleme gereklidir. ("Yan etkiler" bölümüne bakınız).

Fırsatçı enfeksiyonlar

Tivicay veya diğer APT'leri alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar veya HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişebilir. Bu nedenle hastaların HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından yakın klinik gözetim altında tutulması gerekmektedir.

Enfeksiyonun bulaşması

Hastalara, halihazırda mevcut APT'lerin cinsel temas veya kan yoluyla başkalarına HIV bulaşma riskini önlediğinin gösterilmediği bildirilmelidir. Tivicay ilacı da dahil. Gerekli önlemleri almaya devam etmelisiniz.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Dolutegravir maruziyetini değiştirebilecek tıbbi ürünlerle (reçeteli ve reçetesiz) veya dolutegravir maruziyetini değiştirebilecek tıbbi ürünlerle birlikte uygulanırken dikkatli olunması tavsiye edilir. (bkz. “Diğer leklerle etkileşim” bölümü)yapay ilaçlar").

Etravirin (proteaz inhibitörleriyle güçlendirme yapılmadan), efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında önerilen Tivicay dozu günde 2 kez 50 mg'dır. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's wort (bkz. bölüm diğer ilaçlarla etkileşim").

Tivicay, pevalent katyonlar içeren antasitler ile birlikte uygulanmamalıdır. Bu ürünleri kullanmadan 2 saat önce veya 6 saat sonra Tivicay kullanılması tavsiye edilir.

Tivicay'ın kalsiyum veya demir takviyelerinden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması ya da alternatif olarak yemekle birlikte alınması önerilir. (“Diğer ilaçlarla etkileşimler” bölümüne bakınız).

Tivicay ilacı mstformin konsantrasyonlarını arttırır. Glisemik kontrolün sürdürülmesi için dolutegravirin metformin ile birlikte uygulanması başlatılırken ve sonlandırılırken metformin doz ayarlamaları dikkate alınmalıdır. (“Diğer ilaçlarla etkileşimler” bölümüne bakınız).

İntegraz inhibitörlerine karşı direnç, özellikle önemlidir

I&I direnci varlığında dolutegravir kullanımına karar verirken, bunun G140A/C/S, E138A/K'de Q148 + >2 sekonder mutasyonlarını taşıyan viral suşlara karşı dolutegravirin aktivitesini önemli ölçüde azalttığı dikkate alınmalıdır. /T, L74I bölgeleri. Bu tür bir InI direncinin varlığında dolutegravirin ne ölçüde ek etkinlik sağladığı belirsizliğini koruyor.

Osteonekroz

Bu hastalığın etiyolojisi çok faktörlü olmasına rağmen (kortikosteroid kullanımı, difosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil), osteonekroz vakaları çoğunlukla HIV enfeksiyonunun ileri evresindeki ve/veya uzun süreli hastalarda ortaya çıkmıştır. kombine APT kullanımı. Hastalar eklem ağrısı ve sertliği ya da hareket etmede zorluk yaşamaları durumunda doktora başvurmalıdır.

ARAÇ VE MEKANİZMALARI SÜRME YETENEĞİ ÜZERİNDEKİ ETKİSİ

Tivicay'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve Tivicay'ın advers olay profili dikkate alınmalıdır.

İLAN FORMU

Film kaplı tabletler, 50 mg.
Isıl yapışmalı polietilen film ve vidalı kapakla donatılmış yüksek yoğunluklu polietilen şişede 30 film kaplı tablet. 1 şişe, kullanma talimatıyla birlikte bir karton kutuda.

Tarihten önce en iyisi

2 yıl.
Paket üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.

DEPOLAMA KOŞULLARI

30°C'yi aşmayan sıcaklıkta saklayın. Çocukların ulaşamayacağı yerde saklayın.

TATİL KOŞULLARI

Tarife göre.

Üretici

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. İspanya /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, İspanya

KAYIT BELGESİNİN ADINI DÜZENLENEN TÜZEL KİŞİNİN ADI VE ADRESİ

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Büyük Britanya. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Büyük Batı Yolu 980/980 Büyük Batı Yolu, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Birleşik Krallık

Daha fazla bilgi için iletişim:

CJSC GlaxoSmntKline Ticaret
121614. Moskova, st. Krylatskaya, 17. bina. 3. kat 5
İş Parkı “Krylatsky Tepeleri”

2 veya daha fazla paket satın alırken - her biri 650 ruble
TERFİ!5 paketten sipariş verirken - her biri 550 ruble için

Terfi! 5 paket +1 paket satın alındığında hediye.

Kurye ile Moskova ve St. Petersburg'da hızlı teslimat!

Sepet üzerinden sipariş verirken sitenin indirim hesaplamadığını belirtmek isteriz. Endişelenmeyin, her halükarda siparişinizi verdikten sonra yönetici sizinle iletişime geçerek toplam tutarı indirimli olarak size bildirecektir.

Potansiyel uyarıcı Çok Sert'e "Oryantal Viagra" adı verilir - formülü eski Çin tariflerine göre oluşturulmuştur. Bu ilaç, Hong Kong Tianlong Biyofarmakoloji Enstitüsü tarafından üretilmektedir; üretiminde yalnızca doğal bileşenler kullanılır - şifalı Tibet bitkilerinden ve büyük hayvanların üreme organlarından elde edilen biyoaktif maddeler.

Kullanım endikasyonları

Solid and Strong ilacı, cinsel performansını artırmak ve samimi yaşamlarını daha tatmin edici hale getirmek isteyen erkeklere yöneliktir. Ürünün aşağıdaki durumlarda kullanılması tavsiye edilir:

• düşük libido;
• erektil disfonksiyon;
• iktidarsızlık;
• erken boşalma;
• spermatogenezin niteliksel ve niceliksel bozuklukları;
• penisin az gelişmişliği.

Bileşenlerin bileşimi ve etkisi

Her Çok Sert tablet aşağıdaki özleri içerir:

• mantar Ophiocordyceps sinensis (Tianshi Cordyceps) - vücut üzerindeki etkisi ginseng'e benzer;
• safran Gur-gum - bu Tibet bitkisinin çiçekleri tonik özelliklere sahiptir ve penisin kavernöz cisimlerine kan akışını teşvik eder;
• Senecio ragwort - bitki, cinsel açıdan güçlü bir uyarıcı etkiye sahip alkaloidler içerir.

Biyokatkı maddesi aynı zamanda hayvan dokusu özleri de içerir: "Lu-bian" boynuzlu geyiğin penisi, Tibet boğası Bos mutus'un testisleri ve denizatı tozu. Zengin testosteron kaynakları olarak hizmet ederler, güçlü doğal afrodizyaklardır ve erkek üreme sisteminin tüm organları üzerinde olumlu etkileri vardır.

Talimatlar

Eğer Solid and Strong besin takviyesi potens uyarıcı olarak kullanılıyorsa, cinsel ilişkiden yarım saat önce 1 tablet alın. Suyla veya başka bir içecekle içebilirsiniz; düşük alkollü içecekler de yasaktır. İlacın etkisi bir güne kadar sürebilir; her uyandığınızda stabil bir ereksiyon meydana gelir.

Sert ve güçlü tabletlerin önlenmesi için haftada 2-3 kez yatmadan önce 1 tablet alınması tavsiye edilir. Tedavi süresi 1-2 aydır. İncelemelere bakılırsa, bu çözümün hiçbir yan etkisi yoktur. Çok nadir durumlarda ilacın herhangi bir bileşenine karşı alerji oluşabilir. Her yaştan erkek, hipertansiyon, şeker hastalığı gibi hastalıkları olan kişiler tarafından alınabilir. Solid and Strong besin takviyesini almaya doğrudan kontrendikasyon yalnızca yaşın küçük olduğu kabul edilir. Bos mutus'un gücü artırmanın diğer yolları ile birleştirilmesi önerilmez.

Yayın formu ve saklama koşulları

İlaç Bos mutus, 10 adetlik kabarcıklı paketlerde paketlenmiş 2 g'lık tabletler halinde mevcuttur. Tabletler siyah, damla şeklindedir ve bir tarafında SV yazısı kabartmalıdır. Açılmış ambalajı çocukların ulaşamayacağı, karanlık ve kuru bir yerde saklayın.

Ayrıca gücü artırmak için başkalarını da satın alabilirsiniz.