Это опасная форма заболевания. Даже с учетом квалифицированной помощи специалистов, приему лекарств и выходе из депрессивного состояния болезнь наступает снова. Человек может вернуться в привычную жизнь. Он функционирует, женится, работает, восстанавливается и налаживает контакты. Но любой повод вызывает депрессивное заболевание.

Депрессивные состояния трудно заметить и отличить друг от друга. В статье мы расскажем, как можно распознать устойчивую депрессию и что делать больному.

Особенности и отличия расстройства

Резистентный человек забывает принимать лекарства или считает, что они ему не нужны. Иногда он делает это специально. У него заметны . Они похожи на биполярную форму невроза, заболевания щитовидной железы, хроническую усталость. Поэтому важно определить форму заболевания и честно взаимодействовать с врачом. Поставить диагноз сложно.

Иногда больные скрывают возврат к алкоголю и курению. Употребляют героин. Депрессию усугубляют зависимости, заболевания сердца, щитовидной железы. Так как врач назначает транквилизаторы, антидепрессанты и другие препараты, их нельзя смешивать с алкоголем или наркотиками. Важно откровенно рассказать врачу о зависимости. Игнорирование приема антидепрессантов усугубит тяжелое психическое состояние.

Если ранее больной страдал от нереализованности или тяжелого развода, любое негативное событие или напоминание вызывает возврат. Он не хочет бороться с собой и контролировать реакции.

Причины появления

Депрессивная личность чаще всего чувствует себя ненужной и брошенной. Чувство раздражительности возникает от мелкого беспорядка, проблемах в личной жизни, неумения или нежелания зарабатывать. Больной не в состоянии преодолеть депрессивность и подавленность. Симптомы становятся чертами характера и образом жизни. Здесь необходим терапевтический подход и психологическая помощь.

Причины возврата к резистентной депрессии – потеря интереса к будущему и настоящему, нервная работа, неумение радовать и чувствовать жизнь.

К этому может привести неправильное лечение. Человек жалеет себя и утрачивает возможность находить смысл. Его преследуют мысли о суициде. Как только он начинает депрессовать, у него проявляется и нервное расстройство. Большое значение имеет то, какие у больного взаимоотношения с окружающими.

Неправильный диагноз или лечение снимают лишь признаки депрессии. На время больной успокаивается. К примеру, лечат депрессию, а не невроз. Или маниакальную форму психоза относят к реакции на стресс. Такое лечение не дает пациенту выйти из состояния. Разделять виды расстройств и диагностировать их очень важно. Грамотный психотерапевт и лечение антидепрессантами помогут справиться с угнетенным состоянием.

Формы депрессии

Есть несколько форм резистентных состояний.

• Если больной наблюдался у непрофессионального психолога, у него проявляется абсолютная резистентная депрессия. Предыдущее состояние было принято за другое. Причины остались. Больной снова переживает сомнения в себе, теряет жизненный смысл и стремится навредить себе.
• Вторичная форма характеризуется утратой адаптации к лечению. На больного не действуют назначенные препараты. Он резистентен из-за приема лекарств.

• Отрицательная форма выражается в неспособности воспринимать метод лечения. Гиперчувствительность вызывает вначале признаки депрессии на физическом уровне. Затем провоцирует частые срывы. Здесь причина в неправильном диагнозе (вина психолога). Определение ошибки поможет наладить работу нервной системы.
• Часто встречается псевдорезистентность. Опять же, причина в неправильном лечении. Недостаточное изучение симптомов, быстрая консультация, лечение у плохих специалистов провоцируют явное ухудшение здоровья. Расстройство не проходило, лишь на время притуплялись признаки.

Почему расстройство трудно лечить

Депрессия принимает тяжелую неизлечимую форму. Неправильная диагностика закрепляет симптомы и выявляет новые. Вредные привычки и низкий самоконтроль усиливают влияние расстройства. Иногда больной настолько не хочет выйти из этого состоянии, что перестает принимать лекарства. Нестабильные и сложные отношения с мужем, тяжелая финансовая ситуация, проживание в бедных условиях влияют на лечение.

Резистентная депрессия, лечение которой должно проходить только под наблюдением специалиста — довольно тяжелая болезнь. Резистентная депрессия(не поддающаяся лечению) является одной из разновидностей депрессии.

Ее суть заключается в том, что такая депрессия не исчезает после стандартного метода лечения, а возобновляется через определенное время. Такой вид депрессии встречается у людей, переживавших болезнь больше, чем один раз в жизни, или же людей с .

Сопровождающие факторы, связанные с резистентной депрессией

Болезнь проявляется часто в молодом возрасте. Пациенты плохо реагируют на лечение антидепрессантами, и на протяжении жизненного цикла депрессия часто к ним возвращается.

Плохому результату в лечении способствуют обильное употребление наркотических веществ и алкоголя. Есть большая вероятность рецидива. Среди таких пациентов наиболее часто возникают случаи суицида или его попытки.

Возникают расстройства пищевого тракта, у пациентов появляются булимия, анорексия. Показателем являются панические расстройства, которые плохо поддаются стандартным методам в лечении болезни.

Плохой результат лечения возникает при наличии соматических заболеваниях в сочетании с резистентной депрессией, а иногда и являются причиной депрессии.

Вернуться к оглавлению

Формы резистентности

Абсолютная (первичная) обусловлена клинической болезнью и проявляется ко всем препаратам.

Вторичная форма резистентности — это отрицательная реакция на некоторые лекарственные препараты, ранее принимаемые пациентом. Проявляет себя в виде привыкания к лекарствам, при этом понижает эффективность лечения.

Отрицательная форма бывает очень редко, выражается в непереносимости назначенных препаратов.

Псевдорезистентность — это реакция больного на неправильно назначенное лечение.

Вернуться к оглавлению

Симптомы резистентности

У пациентов наблюдаются постоянная (хроническая) депрессия или психологические патологии. Болеющий человек становится замкнутым в себе, меньше общается с близкими людьми. Страдающий депрессией постоянно одинок и избегает большие шумные компании. Наблюдается ощущение тоски, занижается самооценка, человек постоянно недоволен собой, появляется чувство беспокойства. Среди всех этих факторов часто возникает зависимость от наркотических веществ и алкоголя.

Кроме эмоциональных расстройств, сопутствуют болезни и физиологические симптомы. Возникают расстройства в половой жизни. У пациента снижается аппетит или наоборот, больной «заедает» все переживания, то есть страдает от переедания. Появляется ощущение усталости уже с утра, как только просыпаетесь. Возникают проблемы со сном, подъемы ночью без причины, постоянная бессонница. Нарушается режим дня, и пациент бодрствует среди ночи, а днем хочет спать. При осложнении болезни возникают попытки суицида.

Вернуться к оглавлению

Причины болезни

Причины резистентности разнообразные:

• поставленный диагноз неверен. В этом случае лечащий врач не учел все симптомы болезни, и назначенное лечение не подходит. Несоответственно назначенное лечение не будет давать положительный результат;
• тяжесть болезни. Когда пациент часто страдает депрессией, находится в хронической стадии заболевания, у него появляется так называемый «депрессивный стиль жизни». При этом возникает ослабление организма, снижается уровень энергии;
• схема приема лекарств. Пациент не получает нужного результата от лечения из-за устойчивости к некоторым медикаментозным препаратам;
• внешние факторы. Развитию и формированию рефрактерной депрессии способствует окружающая социальная среда, которая не всегда благоприятна;
• эффективность лечения снижается во время приема других медикаментов. При несоблюдении назначенного режима приема лекарственных средств снижается и результат всего лечения;
• резистентность формируется на генетическом уровне. Организм проявляет толерантность к медикаментам, используемым при депрессивном состоянии человека;
• параллельное заболевание. Депрессия бывает одновременно и с другими заболеваниями, что приводит к ослаблению организма и неэффективности ее лечения.

Вернуться к оглавлению

Лечение депрессивного состояния

Направления психотерапии:

• психотерапевтическая;
• микроволновая;
• разгрузочно-диетическая;
• медикаментозная;
• рентгенотерапия;
• электросудорожная;
• биологическая.

Если один из методов не помогает, их сочетают, что дает хороший результат в лечении даже при сложных случаях.

Самым популярным из методов лечения является медикаментозный. После установления диагноза доктор определяет эффективность назначенного препарата, часто это антидепрессанты. Их прием должен показать хороший результат.

Разные методы психотерапии используются при лечении резистентной депрессии. Довольно часто применяется кратковременная терапия, направленная на результат, помогающая справиться с проблемой.

Если лечение курсом психотерапии не дало положительный результат, попробуйте другой курс. Это могут быть семейная или групповая терапии. Попробуйте обратиться к другому психотерапевту.

Когда вам не помогают психотерапия и медикаментозный метод, можно воспользоваться альтернативными методами лечения, такими как нейротерапевтические методы.

Нейротерапевтические методы:

Глубокая стимуляция мозга(DBS). При этой терапии подаются в мозговую ткань высокочастотные электрические сигналы посредством проводов, подключенных к току через череп.

Стимуляция блуждающего нерва. Происходит электрическая стимуляция мозга с помощью электрода, оборачивающегося вокруг блуждающего нерва на шее.

Электросудорожная терапия (ЭСТ). Вызываются припадки судороги за счет раздражения электрическим током головного мозга человека. Такая терапия является эффективной при облегчении признаков депрессии, но многие сомневаются в ее безопасности.

Транскраниальная магнитная стимуляция мозга. Около головы пациента находится электромагнитная катушка.

К разновидностям депрессивных состояний можно отнести резистентную депрессию. Такой тип депрессии не исчезает после стандартного лечения, а, напротив, повторяется спустя определенный промежуток времени. Поэтому лечением резистентной депрессии должен заниматься квалифицированный специалист, с применением целого комплекса мероприятий.

Резистентная депрессия

Резистентная депрессия (устойчивая депрессия) очень тяжело поддается лечению и вызывает у больного потерю надежды на выздоровление. Даже при успешных попытках борьбы с депрессивным состоянием возникают новые признаки болезни.

Сам термин резистентность говорит об отсутствии реакции и особой устойчивости к любой терапии. Это, в конечном счете, приводит к тому, что врач не уделяет должного внимания такому пациенту и лечит наравне с другими больными.

Причины

К основным причинам формирования резистентной депрессии у больного можно отнести безуспешную терапию предыдущего психического заболевания. Также не последнюю роль играют трудности в распознавании замаскированной депрессии.

Способствует патологии неправильно подобранная терапия или присущая заболеванию низкая курабельность. К следующим причинам депрессивного состояния у больного длительность депрессивной фазы и резистентность ко многим видам терапии.

В некоторых случаях вызывать резистентность могут сопутствующие болезни, которые способны усиливать признаки депрессии. Например, анемия, болезни щитовидной железы, наркотическая зависимость и другие. Постоянные стрессы, нервозность и чувство тревожности усугубляют общее состояние больного и мешают нормальному лечению.

Признаки

Пациент с резистентной депрессией в анамнезе имеет большое количество психических патологий или хроническую депрессию. Болезнь обычно проявляется у пожилых людей.

К клиническим признакам депрессии можно отнести нарушение общего состояния, пониженную самооценку, чувство тревоги и тоски. Такой больной избегает общения с близкими людьми, старается больше времени проводить в одиночестве и замыкается на своем состоянии. На этой почве может возникнуть привязанность к алкогольным напиткам или наркотическим веществам.

К эмоциональным проявлениям резистентной депрессии подключаются также физиологические признаки. Нарушается режим дня и появляется бессонница. Больной просыпается уставшим, часто встает ночью. Аппетит пропадает или наоборот человек страдает перееданием. Могут иметь место расстройства сексуальной сферы. Как осложнение на фоне длительного депрессивного состояния пациент может попытаться покончить жизнь самоубийством.

Лечение

В первую очередь больной резистентной депрессией должен быть достаточным образом мотивирован на лечение. Поэтому необходимо достичь полной ремиссии болезни. Лечащий врач должен подобрать наиболее подходящие методы терапии, способные доставить максимальный эффект. Если имеются сопутствующие заболевания или патологии нужно обратиться к профильным специалистам за медицинской помощью.

Наблюдение у психолога или психиатра даст возможность оценить адекватность проведенного лечения и следить за процессом выздоровления. При отсутствии должного эффекта используются альтернативные методы лечения и новые лекарственные препараты. Хорошо помогает метод психотерапии групповой или индивидуальной, на которой пациент обсуждает свои проблемы и учится справляться со стрессами самостоятельно.

В настоящей работе:

• приведен обзор современных методов лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД);
• коротко рассмотрены вопросы дефиниции, типологии и эпидемиологии терапевтической резистентности;
• рассмотрены наиболее распространенные клинические рекомендации при ТРД, включающие методы комбинирования психотропных средств, замены антидепрессантов, их аугментации атипичными антипсихотиками, литием, метилфенидатом, трийодтиронином, пиндололом и другими средствами;
• особое внимание уделено современным нелекарственным методам лечения ТРД, таким как транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, электросудорожная терапия.

Предложен оригинальный алгоритм лечения терапевтически резистентной депрессии.
По данным разных исследователей, приблизительно 30-60 % больных депрессией остаются резистентными к адекватной тимоаналептической терапии, при этом резистентность к первому препарату достигает 40-60% (Depression Guideline Panel, 1993; Nierenberg A. A., 1994; Любое E. Б., 2006). Около 10-15% депрессий, независимо от проводимой терапии, приобретают хроническое (затяжное) течение, т.е. продолжаются более 2 лет (OlieJ.P., 1987). Нужно подчеркнуть, что резистентность и хронификация это не тождественные, но взаимоперекрывающиеся понятия.

Склонность к затяжному течению отражает особенности течения болезненного процесса, в то время как резистентность, с точки зрения общей патологии, это фундаментальная биологическая характеристика организма, которая является частным случаем реактивности и понимается как индивидуальный набор адаптивных реакций или защитно-приспособительная реакция организма в ответ на внутренние и внешние воздействия (Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., 1999).

Среди факторов, способствующих возникновению резистентности (изменению реактивности), нужно упомянуть поздний возраст, особенности преморбидной личности, неблагоприятное социальное положение, длительно существующую психотравмирующую ситуацию, хронические соматические и неврологические заболевания, коморбидные психические расстройства (в первую очередь связанные с употреблением психоактивных веществ), органически неполноценную „почву» (Жислин С. Г., 1965) и другие.

В отечественной психиатрии изучение резистентности проводилось в контексте клинико-психопатологической структуры депрессии. В ряде исследований (Вовин Р.Я., Аксенова Л. И., 1989; Авруцкий Г.Я., Мосолов С. Н. и соавт., 1991; Тиганов А. С., 1997) было показано, что высокий риск формирования резистентности (в 50-70% случаев) связан с наличием гетерономных депрессивных синдромов: анестетического, депрессивно-фобического и сенестоипохондрического. Доля же резистентных случаев при тоскливых, тревожных, адинамических, соматизированных и дисфорических вариантах депрессивного синдрома составляет 20-40 % (Мосолов С.Н., 1995; Тиганов А. С., 1997; Мишиев В.Д., 1998).

Все исследователи солидарны в том, что торпидными к антидепрессивной терапии чаще оказываются состояния, отличные от классического депрессивного симптомокомплекса, такие как анестетическая, ипохондрическая, обсессивно-фобическая и атипичная депрессии. В целом, можно отметить, что чем сложнее структура депрессивного синдрома, чем больше он отличается от классической меланхолии с типичной суточной ритмикой, чем больше имеется симптомов других психопатологических регистров, чем выше вероятность коморбидного тревожного расстройства и личностной патологии, тем депрессия более резистентна к терапии. Бондарь В. В. (1992) также предполагает, что предиктором терапевтической резистентности депрессии является ее синдромальный полиморфизм.

Согласно современным общепринятым критериям (Мосолов С.Н., 1995; Trivedi М. Н., 2003; Мазо Г. Э., 2004), депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии (общая длительность, в среднем, 6-8 недель) фармакологически различными по структуре и нейрохимическому действию антидепрессантами отмечается отсутствие или недостаточная выраженность клинического эффекта, т.е. редукция симптоматики по шкале Гамильтона составляет не более 50%. Под адекватностью понимается правильный выбор антидепрессанта в соответствии со спектром психотропной, нейротропной и соматотропной активности, дозы, эквивалентной 200-300 мг амитриптилина, использование правильной схемы наращивания дозы и проведения терапии адекватными по длительности курсами (3-4 недели, для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] — 5-6 недель).

Различают следующие виды резистентности:

• абсолютная (истинная, первичная) резистентность, которая связана с прогнозируемой плохой курабельностью и неблагоприятным течением заболевания. Она обусловлена генетическими причинами, определяющими индивидуальные особенности метаболизма пациента, которые в свою очередь нарушают фармакокинетику и фармакодинамику препарата;
• относительная (вторичная) резистентность, обусловленная феноменом адаптации к психотропным средствам при их длительном применении;
• псевдорезистентность, вызванная неадекватной или недостаточно интенсивной фармакотерапией (считается, что в эту группу попадают до 60 % всех случаев ТРД);
• отрицательная резистентность (интолерантность), то есть повышенная чувствительность к побочным эффектам психотропных препаратов, препятствующая проведению адекватной терапии.

Понимание факторов, способствующих формированию резистентности, позволяет дифференцированно подходить к преодолению различных ее типов и использовать последовательность противорезистентных мероприятий.

Вовин Р.Я. и Аксенова И. О. (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:

1. резистентность, связанная с индивидуальными особенностями метаболизма пациента, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (абсорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному введению антидепрессантов;
2. резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, которая требует проведения специальных противорезистентных мероприятий;
3. резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений, опосредованная личностными механизмами. В этом случае медикаментозную терапию нужно сочетать с психотерапией и социо-реабилитационными мероприятиями.

В теоретическом плане тяжесть терапевтической резистентности может быть выстроена в ряд по степени ее нарастания следующим образом:

1. только к одному препарату или группе близких по химической структуре или действию препаратов,
2. к двум и более антидепрессантам различной химической структуры и действия,
3. к добавочным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов,
4. к сочетанию двух антидепрессантов,
5. к сочетанию антидепрессанта с нелекарственными методами терапии,
6. к электросудорожной терапии,
7. ко всем видам терапии.

В соответствии с этой схемой был предложен 5-этапный алгоритм терапии ТРД (Мосолов С. Н., 1995). Первый этап предполагает применение трициклического антидепрессанта (ТЦА) с широким профилем нейрохимического действия и мощным тимоаналептическим эффектом (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При отсутствии положительного эффекта терапии ТЦА есть основания предполагать псевдорезистентность и перейти ко второму этапу — использованию антидепрессанта избирательного действия:

• норадренергического (дезипрамин, мапротилин, ребоксетин и другие),
• серотонинергического (флуоксетин, сертралин, флувоксамин и другие),
• дофаминергического (бупропион).

При недостаточности клинического эффекта считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, то есть собственно противорезистентным мероприятиям, которые включают в себя:

1. сочетанную терапию несколькими антидепрессантами;
2. одномоментную отмену с диуретиками или терапией „прикрытия»;
3. присоединение к антидепрессанту средств усиления эффекта: лития, трийодтиронина, L-триптофана, метилфенидата, L-дофы и других дофаминовых агонистов, иммуномодуляторов, токоферола, фолиевой кислоты, а также немедикаментозных методов (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая оксигенация, лазеротерапия, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия и другие);
4. монотерапию ИМАО в течение 3-4 недель.

В случае неэффективности указанных мероприятий после 1-2-недельной отмены терапии переходят к четвертому этапу -курсу из 8-12 процедур билатеральной или унилатеральной ЭСТ.

В случае неэффективности всех перечисленных этапов следует думать об абсолютной резистентности и переходить к пятому этапу, включающему длительные курсы антидепрессивной терапии, новые варианты сочетанной терапии и противорезистентные мероприятия.

Используются и другие алгоритмы действий при ТРД. В соответствии с рекомендациями Cowen P.J. (1998) тактика при ТРД включает следующие стадии:

1. доведение дозы антидепрессанта до максимальной в зависимости от переносимости (при депрессии с психотическими симптомами — добавление нейролептика);
2. замена антидепрессанта (например, ТЦА на СИОЗС, и наоборот);
3. добавление солей лития;
4. добавление трийодтиронина;
5. подключение ИМАО (можно продолжать вместе с литием);
6. другие комбинации (например, ИМАО + ТЦА, литий + ИМАО+ L-триптофан, литий + кломипрамин + L-триптофан).

Интересным представляется подход, апробированный в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева (Иванов М. В., Мазо Г. Э., 2007). Суть данного подхода заключается в последовательном алгоритме преодоления ТРД с упором на антидепрессанты из группы СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсцитолопрам). Первый этап заключается в регистрации резистентности депрессии после 4-недельного курса СИОЗС в максимальных и субмаксимальных дозах. Вторым этапом является уточнение диагностической принадлежности депрессии с использованием рубрик МКБ-10, то есть исключение биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного расстройства, постприступной шизофренической депрессии и др. На третьем этапе определяется клиническая структура резистентной депрессии с выделением ведущего депрессивного аффекта и ключевых психопатологических нарушений. На четвертом этапе выполняется выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессии. Предлагаются два вида полифармакотерапии: комбинированная терапия антидепрессантами (СИОЗС и ТЦА) и аугментация СИОЗС атипичным или типичным нейролептиком.

Авторы также предлагают дифференцированный подход к выбору противорезистентных мероприятий в зависимости от клинической структуры депрессивного синдрома. Так, при преобладании меланхолии и идеомоторной заторможенности наиболее эффективным методом является комбинация СИОЗС и ТЦА, при преобладании тревожных расстройств — аугментация СИОЗС трифтазином или рисперидоном, при наличии в структуре депрессии труднокурабельных ипохондрических и обсессивных расстройств рекомендована аугментация СИОЗС атипичными антипсихотиками (кветиапином или рисперидоном), при наличии инсомнических нарушений -СИОЗС с типичными нейролептиками.

Одномоментная отмена

Одномоментная отмена является мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики или инверсии фазы (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981; Мосолов С.Н., 1996). Этап „насыщения» лекарственными препаратами при проведении одномоментной отмены предполагает наращивание доз ТЦА и холинергических корректоров до максимально переносимых (т. е. до появления побочных эффектов) и длится 10-14 дней. В схему включается также классический нейролептик (как правило, трифлуоперазин). Затем выполняется одномоментная отмена терапии. Для усиления эффекта отмены иногда используют диуретики, обильное питье, в/в вливание физиологического раствора. Критическая редукция депрессивной симптоматики обычно наступает на 5-10-й день после отмены. Для коррекции выраженных сомато-вегетативных расстройств в этот период назначаются симптоматические средства и бензодиазепи-новые транквилизаторы. В качестве терапии „прикрытия» (профилактика инверсии фазы) используются соли лития, карбамазепин и вальпроат натрия, а у больных с органически неполноценной „почвой» — нейрометаболические средства.

Замена на антидепрессант с другим механизмом действия

При неэффективности антидепрессанта возможен переход к другому препарату внутри одного класса (т. е. к препарату с идентичным механизмом действия, например, замена одного СИОЗС на другой СИОЗС) или переход к препарату с другим механизмом действия (например, замена СИОЗС на ингибитор обратного захвата норадреналина, ИМАО, ТЦА или гетероциклический антидепрессант). В мета-анализе Papakostas G. I. и соавт. (2008) показано небольшое, но статистически значимое преимущество замены на препарат с другим механизмом действия (в качестве препаратов первой линии применялись СИОЗС) — см. рис. 2.

В крупном рандомизированном мультицентровом проспективном исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), проведенном NIMH (Национальный институт психического здоровья, США), исследовались различные этапы и стратегии лечения большого депрессивного расстройства в условиях амбулаторной сети. На 1-м этапе 2876 участников получали циталопрам в течение 14 недель. На 2-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 3 групп аугментации (N=565) в течение 14 недель (циталопрам + бупропион, циталопрам+ буспирон, циталопрам + КБТ [когнитивно-бихевиоральная терапия]) либо в одну из 4 групп замены терапии (N=727) (бупропион, венлафаксин, сертралин, КБТ в виде монотерапии). Частота ремиссии на 2-м этапе в группах аугментации буспироном и бупропионом составила приблизительно 30 %. Частота ремиссии на 2-м этапе в группах замены терапии составила 17,6% для сертралина, 24,8% для венлафаксина и 21,3 % для бупропиона. На 3-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 2 групп аугменатции (текущий АД + трийодтиронин, АД + литий) либо в одну из 2 групп замены терапии (монотерапия нортриптилином либо миртазапином).

Частота ремиссии на 3-м этапе через 14 недель в группах аугментации литием и трийодтиронином составила, соответственно, 15,9 % и 24,7 %. Частота ремиссии через 14 недель на 3-м этапе в группах замены терапии (N=235) составила 12,3% для миртазапина и 19,8% для нортриптилина. Наконец, на последнем 4-м этапе, нонреспондеры (N=58) включались в группу комбинации венлафаксина с миртазапином либо в группу монотерапии транилципромином (ИМАО). Через 14 недель частота ремиссии в группе транилципромина составила 6,9 %, а в группе венлафаксина с миртазапином — 13,7 %. На каждом последующем этапе число респондеров уменьшалось. Таким образом, в исследовании STAR*D (Mathys М., Mitchell B.G., 2011; Rush A.J., Trivedi M. H. и соавт., 2003,2006) замена на антидепрессант с другим механизмом действия (в частности, СИОЗС на СИОЗСН) являлась более эффективной, чем замена на антидепрессант с тем же механизмом действия (СИОЗС на СИОЗС).

Несмотря на появление все новых антидепрессантов, у значительной части больных депрессией (25… 30 % по данным различных исследователей), лечение оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Некоторые психиатры объясняют случаи безуспешной терапии резистентностью к действию антидепрессантов. Этому вопросу посвящена обширная литература, хотя само понятие терапевтической резистентности определено недостаточно четко и по-разному понимается отдельными авторами. Мы не останавливаемся на этом вопросе, поскольку он освещен в работе Р. Я. Бовина и И. О. Аксеновой (1982). Повседневный клинический опыт показывает, что большая часть неудач обусловлена не терапевтической резистентностью депрессивных состояний, а неправильным лечением. Этой точки зрения придерживаются Н. Lehmann (1977) и многие другие исследователи.

Схематически причины безуспешной терапии можно разделить на 5 групп: 1) трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат — неправильный выбор препарата; 2) неправильная методика лечения; 3) присущая данному психопатологическому синдрому низкая курабельность (депрессивно-деперсонализационный синдром); 4) большая спонтанная длительность депрессивной фазы; 5) истинная резистентность ко всем или отдельным видам терапии, присущая данному больному, вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.

Поскольку в предыдущих разделах главы рассматривались психопатологические критерии для выбора антидепрессантов, мы не останавливаемся на них подробно. Применение препарата вне зоны его показаний (см. рис. 1) снижает эффективность терапии и увеличивает побочное действие: если антидепрессант используется правее его зоны (например, новерил или имипрамин при тревожно-депрессивном синдроме), это может вызвать обострение тревоги, если левее (например, амитриптилин при анергической депрессии)—уменьшается антидепрессивное действие, лечение затягивается, а если все же удается добиться лекарственной ремиссии, то она оказывается неполной.

Но и при правильном выборе препарата результаты терапии в большой степени зависят от дозы лекарства, ее распределения в течение суток, способа введения. Считается, что для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась концентрация антидепрессанта, превышающая определенный минимальный уровень. Для этого количество поступающего в организм препарата должно полностью восполнять его убыль, происходящую за счет его разрушения, главным образом в печени, связывания и выведения. Скорость разрушения антидепрессантов зависит от активности определенных ферментов, которая генетически детерминирована и, кроме того, может усилиться под влиянием приема некоторых препаратов: барбитуратов, ряда других антиконвульсантов, а также самих трициклических антидепрессантов. Поэтому больным, у которых разрушение и выведение антидепрессантов происходит слишком быстро, необходимы большие дозы и более частые приемы, а также парентеральный путь введения, минующий портальный круг и печень.

На самом деле терапевтическое действие антидепрессантов зависит еще от ряда факторов: от того, какая часть находящегося в крови препарата проникает в те структуры мозга, в которых реализуется его действие, от чувствительности рецепторов и плотности мест его связывания в области нервных окончаний и др. Поэтому начало лечения с малых доз и медленное их наращивание могут способствовать возникновению резистентности к данной группе антидепрессантов, так как при такой тактике активация систем, элиминирующих антидепрессанты, будет увеличиваться параллельно с наращиванием дозы.

Таким образом, можно выделить две формы резистентности: врожденную и приобретенную. Однако граница между этими формами относительная, так как во втором случае индукция ферментных систем проявляется в большей степени у тех больных, у которых уже имеется генетически обусловленная повышенная активность этих ферментов. Скорость развития и величина приобретенной резистентности являются результирующей двух переменных: длительности медикаментозного воздействия и наследственно обусловленной предрасположенности. Поэтому терапевтическая резистентность к антидепрессантам наступает при затяжных фазах, а также часто наблюдается при лечении депрессии у больных эпилепсией, длительное время принимающих барбитураты.

За многие годы лечения больных депрессией мы ни разу не встречали абсолютной резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии, за исключением больных с тяжелым и длительно протекающим депрессивно-деперсонализационным синдромом, и ее существование представляется нам маловероятным, хотя она иногда упоминается в литературе.

Депрессивно-деперсонализационный синдром нельзя рассматривать только как одну из форм эндогенной депрессии, поскольку деперсонализация является иным регистром, а не просто одним из симптомов депрессивной фазы. В тех случаях, где удается добиться редукции деперсонализации, депрессивная симптоматика достаточно хорошо поддается терапии. При наличии выраженной деперсонализации резко снижается эффективность терапии и других психических заболеваний.

Иногда в разряд терапевтически резистентных попадают больные с затяжной реактивной (невротической) депрессией, но при невротической (а не реактивно-спровоцированной эндогенной) депрессии нельзя ожидать хорошего терапевтического эффекта от антидепрессантов, поскольку их действие направлено только на патогенетические механизмы эндогенной депрессии. Отмечается также, что часто терапевтическая резистентность к антидепрессантам встречается при депрессивно-фобических состояниях [Бовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982, и др.], однако в значительной части случаев в основе этого синдрома лежит тревога, а не механизм эндогенной депрессии, и, следовательно, антидепрессанты должны оказаться малоэффективными.

Таким образом, причины неудачного лечения таких больных обусловлены не терапевтической резистентностью, а неправильным лечением. Тем не менее на нашем уровне знаний причины резистентности известны недостаточно, и нельзя исключить, что низкая эффективность различных препаратов, действие которых реализуется через моноаминергические системы, обусловлена какими-то особенностями реагирования на уровне рецепторов.

В литературе описано множество способов борьбы с терапевтической резистентностью, однако их обилие свидетельствует об их малой эффективности. В большей степени борьба с терапевтической резистентностью сводится к методам лечения затяжных депрессивных состояний. В тех случаях, где действие какой-либо группы антидепрессантов, обычно трициклических, было, несмотря на большие дозы, парентеральное введение и обоснованность их назначения, с самого начала недостаточно эффективным либо постепенно снизилось в процессе лечения, первым шагом является смена препаратов, причем новый антидепрессант должен принадлежать к другой группе. Так, трициклические антидепрессанты заменяются ингибиторами МАО, «атипичными» антидепрессантами или (при их недостаточной эффективности), ЭСТ. Часто такая замена приводит к значительному улучшению, которое продолжается до полной ремиссии. Однако при особенно длительных депрессивных фазах наступившее улучшение опять постепенно уменьшается, в результате чего приходится вновь назначать новый препарат.

В подобных случаях подтверждается предположение, что антидепрессанты не обрывают спонтанное течение депрессивной фазы, а лишь снимают симптоматику в период лечения. Преждевременная отмена терапии, даже при полном регрессе проявлений депрессии, приводит к ее рецидиву, причем создается впечатление, что возобновившаяся депрессия хуже поддается лечению. Для того чтобы избежать возможности рецидивов, необходим тщательный анализ состояния больного, так как в подобных случаях часто можно обнаружить резидуальные признаки депрессии: легкие суточные колебания настроения, отсутствие ощущения свежести, «выспанности» при пробуждении, запоры, раннее пробуждение и т. п. Антидепрессанты следует отменять медленно. Дополнительным методом оценки своевременности отмены является дексаметазоновый тест: если его показатели не нормализовались, имеется большой риск рецидива.

Однако столь однозначная зависимость течения депрессивной фазы только от эндогенных ритмов существует не во всех случаях: нередко 1—2 сеанса ЭСТ или введение пирроксана приводят к наступлению интермиссии. Эти и другие подобные им наблюдения позволяют предположить, что поддержание депрессивного состояния осуществляется несколькими патологическими биологическими системами, и, несмотря на спонтанную нормализацию одной из них (вероятно, ведущей), другие продолжают удерживать затянувшийся патологический процесс. Это предположение подтверждается тем, что быстрый купирующий эффект однократных приемов адреноблокаторов, триптофана, а также ЭСТ обычно наблюдается во вторую половину депрессивной фазы.

Во всяком случае, присоединение к трициклическим антидепрессантам пирроксана или фентоламина по описанной ранее методике часто дает положительный эффект. К методам, повышающим терапевтическую чувствительность, относятся сочетание традиционных трициклических антидепрессантов с хлорацизином, при этом недельные курсы хлорацизина (60… 90 мг в день) чередуются с недельными курсами парентерально вводимого мелипрамина; присоединение метилфенидата (центедрина); метод обрывов, который в последнее время был подробно описан Г. Я. Авруцким и А. А. Недува (1981). Тем не менее основным способом сокращения резистентных к терапии депрессий является правильный выбор метода лечения.

Основным критерием для выбора антидепрессивной терапии в повседневной клинической практике остается психопатологическая симптоматика, отражающая структуру синдрома. Были предприняты попытки использовать математические методы, в частности дискриминантный анализ, для выделения прогностически значимых симптомов, причем более четко выявились прогностически неблагоприятные признаки [Зайцев С. Г. и др., 1983].

Последние годы стали шире использоваться фармакологические пробы и биологические тесты для выбора и прогноза эффективности медикаментозной терапии депрессии. Применялись разовые инъекции имипрамина для предсказания результатов последующего курсового лечения этим препаратом. Несмотря на отдельные публикации о позитивных результатах, дальнейшие исследования показали малую информативность пробы. Этого и следовало ожидать, учитывая различия между действием разового и систематического введения антидепрессантов.

С. И. Павловским (1984) были использованы разовые нагрузки триптофаном и ДОФА для прогнозирования эффективности имипрамина и амитриптилина: при положительной реакции на триптофан лучшие результаты были получены при лечении амитриптилином. Улучшение состояния после приема ДОФА и амфетаминов свидетельствовало об эффективности последующего применения имипрамина.

Для выбора терапии, особенно у больных тревожной депрессией, нами широко используются диазепамовый и дексаметазоновый тесты. Тревожный вариант диазепамового теста указывает на необходимость лечения анксиолитиками. При двух других вариантах степень редукции симптоматики позволяет судить об удельном весе тревоги в структуре синдрома и, соответственно, сделать выбор между отдельными антидепрессантами: при значительном улучшении в процессе введения диазепама следует использовать амитриптилин либо его сочетание с феназепамом или другим анксиолитиком, при слабом изменении состояния рекомендуется имипрамин или другой антидепресеант, не обладающий сильным транквилизирующим компонентом действия.

Существенным преимуществом диазепамового теста являются простота, позволяющая проводить его в любых условиях, и то, что результаты можно получить за 10… 20 мин. Дексаметазоновый тест требует наличия биохимической лаборатории, в которой можно определять кортизол или 11-ОКС, и занимает больше времени. Поэтому он менее пригоден для экспресс-диагностики. Однако его ценность велика в тех случаях, когда дифференциальная диагностика между эндогенной и невротической депрессиями или между депрессией и тревогой вызывает затруднения. Поскольку в данных случаях диагноз предопределяет и терапию, патологические данные дексаметазонового теста указывают на необходимость применения антидепрессантов, а не стимуляторов или транквилизаторов.