Частная терапевтическая фармакология 89
A02BC. Ингибиторы протонного насоса
Ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы; часто применяется аббревиатура ИПП, реже – ИПН) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, снижающих продукцию соляной кислоты путем блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса, – водородно-ка- лиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/ К+-АТФ-азы).
Историческая справка
Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП – омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).
В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер) омепразола – эзомепразол.
АТС классификация
A: ПРЕПАРАТЫ , ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний
A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
A02BC Ингибиторы протонного насоса
A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол
Фармакокинетика
После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток – максимальная концентрация в плазме достигается через 1– 3 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные ме-
90 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
таболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболизаторов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» – от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабепразол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола – неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол – это оптический S-изомер омепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, что R-изомер на 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % СYP3А4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 % S-изомера метаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепразола клиренс в 3 раза ниже по сравнению с R-изомером, который определяет его высокую биодоступность.
Основные фармакокинетические показатели ИПП приведены в табл. 1.
Таблица 1 |
|||||||
Показатели фармакокинетики ИПП |
|||||||
Выведение, (%) |
|||||||
Биодоступ- |
|||||||
Препараты |
полувыве- |
||||||
введения |
ния макс. |
||||||
дения, (ч) |
|||||||
Омепразол |
|||||||
Пантопразол |
|||||||
Лансопразол |
|||||||
Рабепразол |
|||||||
Эзомепразол |
|||||||
Фармакодинамика
Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка осуществляется посредством Н+/К+-АТФ-азы, активные молекулы которой встраиваются в апикальную мембрану париетальных клеток и выполняют роль протонного насоса, что обеспечивает перенос против электрохимического градиента ионов водорода (Н+) из клетки в просвет железы в обмен на ионы калия (К+) из внеклеточного пространства. В обратном направлении К+ транспортируются уже по
Частная терапевтическая фармакология 91
электрохимическому градиенту, перенося с собой ионы хлора (Cl-), вследствие чего в просвете секреторных канальцев париетальных клеток появляется соляная кислота.
Все ИПП относятся к производным бензимедазола и, будучи слабыми щелочами, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток в непосредственной близости от молекулы Н+/К+-АТФ-азы. Под влиянием соляной кислоты бензимедазол превращается в тетрациклический сульфенамид, который образует ковалентные дисульфидные связи с SH-группами цистеина Н+/К+-АТФ-азы и ингибирует данный фермент. Такие связи являются необратимыми, поэтому для восстановления секреции соляной кислоты париетальной клеткой, необходимы вновь синтезированные протонные насосы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления молекул фермента (половина молекул обновляется в течении 30-48 часов). При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции, без достижения максимального антисекреторного эффекта (поскольку блокируются не все молекулы Н+/К+-АТФ-азы, а только те, которые находятся на секреторной мембране). Полностью данный эффект реализуется при повторном приеме ИПП в течение четырех дней, стабилизируясь к пятому дню. При этом существенное повышение интрагастральной pH > 6 поддерживается в течение 18 часов, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки.
Показания и принципы использования ИПП в терапевтической клинике
– Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
– Функциональная диспепсия.
– Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, входят в схемы антихеликобактерной терапии.
– Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии).
– Кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
– Синдром Золлингера-Эллисона.
Наиболее эффективными средствами в лечении кислотозависимых заболеваний на сегодняшний день являются ИПП, которые позволяют достигать и поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение длительного времени. Так, для успешного лечения рефлюкс-эзофагита необходима поддержание рН > 4 на протяжении 18 часов в сутки, для заживления язв двенадцатиперстной кишки – рН>3, для эрадикации Helicobacter pylori (Нр) – рН > 5. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что применение ИПП при кислотозависимых заболеваниях значительно эффективнее по сравнению с Н2 -блокаторами. Препараты данной группы позволяют на протяжении 8–12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80–90 % больных. У 70 % больных с язвами двенадцатиперст-
92 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
ной кишки и у 65 % больных с язвами желудка клиническая ремиссия достигается в течение 2-х недельной терапии ИПП. В эти же сроки почти у 70 % пациентов происходит рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90–100 % пациентов. Частота рубцевания желудочных язв через 4 и 8 недель лечения составляет 75 % и 90 %, соответственно. Специальным показанием к применению ИПП является наличие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентныех к терапии Н2 -блокаторами (встречаются у 5–15 % пациентов).
ИПП при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначают в поддерживающей дозе (табл. 2). При эрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозе. При возникновении изжоги возможно применение «по требованию», наиболее быстрое исчезновение симптомов характерно для рабепразола и эзомепразола. В качестве противорецидивной терапии ИПП следует принимать в поддерживающей дозе. Основной курс лечения ГЭРБ – 4–8 недель, курс противорецидивного лечения – 6–12 месяцев.
Таблица 2 |
|||||
Суточные дозы и кратность приема ИПП |
|||||
Препарат |
Средняя доза |
Кратность приѐма |
|||
(мг/сутки) |
|||||
По 20 мг 2 раза в сутки (за |
|||||
Стандартная доза |
30 минут до еды) или 40 мг |
||||
Омепразол |
однократно (утром до еды) |
||||
Поддерживающая доза |
раз в сутки (утром) |
||||
Парентеральное |
В/в капельно |
||||
введение |
|||||
Стандартная доза |
раз сутки (утром до еды) |
||||
Пантопразол |
Парентеральное |
В/в капельно |
|||
введение |
|||||
Лансопразол |
Стандартная доза |
1-2 раза в сутки |
|||
Рабепразол |
Стандартная доза |
раз в сутки (утром до еды) |
|||
Поддерживающая доза |
раз в сутки (утром до еды) |
||||
Эзомепразол |
Стандартная доза |
раз в сутки (утром до еды) |
|||
Поддерживающая доза |
раз в сутки (утром до еды) |
||||
Функциональная диспепсия (особенно язвенноподобная форма) является показанием к назначению антисекреторных препаратов. Хороший эффект достигается при комбинировании ИПП (в стандартной дозе) с невсасывающимися антацидами.
ИПП в терапии ЯБ в основном рассматриваются как компонент антихеликобактерной схемы (согласно Маастрихтским соглашениям 1996, 2000 и 2005 гг.) – в стандартной дозировке 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. Но, в Маастрихтских протоколах лечения не делается различия между Нр-ассоциированной и Нр-негативной ЯБ, при которой нет необходимости в эрадикации Нр. В случаях Нр-негативной ЯБ ИПП назначаются в виде монотерапии в стандартной дозировке 1–2 раза в сутки в течение 2–4 недель. Поддерживающая терапия – в стандартной дозировке 1 раз утром (до 8 недель при язве желудка и до 6 недель при язве двенадцатиперстной кишки).
Частная терапевтическая фармакология 93
Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки (чаще утром) в течение 2–4 недель.
ИПП при парентеральном введение высокоэффективны в терапии кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Известно, что при рН желудочного сока ≥ 5 не происходит лизиса тромба, образовавшегося на дне язвы, поэтому при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ целесообразно назначение антисекреторных препаратов. Предпочтение отдают ИПП, которые более эффективны чем блокатары Н2 -рецепторов, в связи со способностью ИПП устойчиво поддерживать рН желудка > 6 на протяжении длительного время.
При лечении синдрома Золлингера-Эллисона доза ИПП подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксации базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Начальная доза омепразола составляет 60 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с тяжелыми формами заболевания при неэффективности другой терапии дозу увеличивают до 80–120 мг/сут (в два приема).
Побочное действие
ИПП хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер. Возможные минимальные побочные эффекты: боль в животе, тошнота, метеоризм и понос. При длительном (около 40 месяцев) непрерывном приеме ИПП в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразол) может возникнуть гипергастринемия, прогрессирование явлений атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой желудка. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются в течение длительного времени:
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):
сухость во рту;
боль в животе;
метеоризм;
94 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Центральная нервная система (ЦНС):
головокружение;
сонливость.
артралгия;
слабость.
Редкие побочные эффекты, требующие внимания:
крапивница;
токсический эпидермальный некролиз;
синдром Стивенса-Джонсона;
многоформная эритема;
ангионевротический отек.
синдром избыточного роста бактерий.
гемолитическая анемия;
нейтропения;
лейкоцитоз;
агранулоцитоз;
тромбоцитопения;
панцитопения.
депрессия.
Мочеполовая система:
гематурия;
протеинурия;
инфекции мочевыводящих путей.
повышение уровня аминотрансфераз;
лекарственное гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (крайне редко).
Частная терапевтическая фармакология 95
боль в груди;
бронхоспазм;
нарушения зрения;
периферические отеки.
Противопоказания и предостережения к применению ИПП
Гиперчувствительность к ИПП.
Беременность.
Кормление грудью.
Возраст до 14 лет.
ИПП маскируют симптоматику рака желудка, затрудняют его диагностику, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование.
У пожилых пациентов увеличивается период полувыведения и биодоступность ИПП, однако значение максимальной концентрации достоверно не различается и изменения дозы препарата, как правило, не требуется.
У больных с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается в 5–7 раз, что требует соответствующей коррекции дозы.
При выраженной хронической почечной недостаточности значение максимальной концентрации несколько отличается от такового у здоровых лиц, поэтому коррекция дозы ИПП может быть незначительной или оставаться без изменений.
Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами
ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать с другими лекарственными средствами. Эти взаимодействия, как правило, существенного клинического значения не имеют. Но, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении ИПП с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Рабепразол метаболизируется неферментативным путем, поэтому практически не взаимодействует с другими препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома P450.
ИПП могут влиять на абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока: ускорять всасывание (дигоксина, антибиотиков группы макролидов) и замедлять всасывание (ампициллина, атазанавира, кетоконазола, солей железа).
Catad_tema Клиническая фармакология - статьи
Безопасность ингибиторов протонной помпы
Т.Л. Лапина
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
Цель обзора. Представить данные о возможных лекарственном взаимодействии и побочных эффектах ингибиторов протонной помпы(ИПП).
Последние данные литературы. Спектр нежелательных эффектов ИПП широко представлен в научной литературе, и по результатам многих крупномасштабных исследований, по своим характеристикам мало отличается от нежелательных эффектов блокаторов H2-рецепторов гистамина и плацебо. Наиболее значимо лекарственное взаимодействие с антагонистами витамина К, бензодиазепинами и фенитоином. Показано взаимодействие на уровне изоэнзима 2C19 цитохрома P450 с клопидогрелем, в результате которого снижается антиагрегантный эффект последнего. Прием ИПП может быть связан с увеличением риска развития остеопороза и внебольничной пневмонии, однако механизмы и клиническая значимость этих фактов требуют дальнейшего изучения.
Заключение. Высокая эффективность ИПП делает этот класс лекарственных средств одним из наиболее широко распространенных. Имеющиеся данные о лекарственном взаимодействии, основанные на большом клиническом опыте и результатах научных исследований, позволяют с высокой степенью достоверности спрогнозировать риск развития нежелательных эффектов для каждого конкретного пациента.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, клопидогрель, остеопороз, пневмония.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) следует рассматривать как базисные препараты в лечении больных с широко распространенными и социально значимыми кислотозависимыми заболеваниями. ИПП принимают миллионы людей. При таких заболеваниях, как рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера–Эллисона, требуется длительное лечение – месяцы, годы, а иногда пожизнено. При условии большой потребности населения в этих препаратах и часто продолжительном их назначении, вопросы безопасности ИПП приобретают особую актуальность.
Избирательность действия ИПП
Фармакологическая основа безопасности ИПП обеспечивается избирательностью их распределения и накопления в организме, а также специфичностью их взаимодействия с молекулой-мишенью – Н+-, К+-зависимой АТФазой – протонным насосом париетальной клетки желез желудка. Чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше переносится и вызывает меньшее число нежелательных реакций. ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. После перорального приема всасывание ИПП происходит в тонкой кишке (лекарственные формы препаратов энтеросолюбильны) и он попадает в кровоток. Производное бензимидазола транспортируется к месту действия – слизистой оболочке желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев париетальной клетки. Там происходит протонирование атома азота пиридинового кольца молекулы ИПП и переход в активную форму – сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Принципиальным свойством этого класса лекарственных препаратов является избирательное накопление в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов проникают через биологические мембраны хуже, чем незаряженные, поэтому они концентрируются там, где рН ниже рК и происходит их протонирование. В живой клетке есть компартменты с кислой средой – лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где рН 4,5–5,0. При полной стимуляции париетальной клетки рН секреторного канальца составляет 0,8. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторном канальце рК ИПП должен быть ниже 4,5. Концентрация этих препаратов в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови .
ИПП и взаимодействие лекарственных средств
Так как метаболизм ингибиторов протонной помпы совершается в печени цитохромом Р450, то эти препараты могут влиять на печеночный метаболизм других лекарственных средств. В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием замещенных бензимидазолов редко имеет существенное значение (табл. 1). Тем не менее, например, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин или варфарин. Возможно, что лансопразол влияет на метаболизм теофиллина через CYP1A2 .
Таблица 1. Взаимодействие лекарственных средств
| Лекарственное средство | Результат взаимодействия |
|
Ингибиторы протонной помпы |
|
| Противогрибковые: | |
| итраконазол | Возможно снижение абсорбции итраконазола |
| кетоконазол | Снижение абсорбции кетоконазол |
| Сердечные гликозиды: | |
| дигоксин | Возможно повышение плазменных концентраций дигоксина |
|
Лансопразол |
|
| Антациды и сукральфат | Снижение абсорбции лансопразол |
| Эстрогены и прогестагены: | |
| контрацептивы пероральные | Может ускоряться метаболизм пероральных контрацептивов |
| Противоэпилептические | Взаимодействие с лансопразолом варьирует |
|
Омепразол |
|
| Бензодиазепины: | |
| диазепам | Омепразол ингибирует метаболиз диазепама (возможно усиление действия) |
| Противоэпилептические: | |
| фенитоин | Усиление действия фенитоина |
Другой вариант лекарственного взаимодействия обусловлен активным влиянием ингибиторов протонной помпы на интрагастральный рН: препараты, абсорбция которых может меняться в зависимости от рН, скорее всего, неустойчивы в кислой или щелочной среде, относятся к слабыми основаниями или слабым кислотами, или имеют рН-зависимую лекарственную мформу. Увеличение абсорбции (для дигоксина, нифедипина, аспирина, мидазолама, диданозина, метадона, панкреатических ферментов), как правило, не имеет клинического значения. Снижение абсорбции описано для кетоконазола, итраконазола, цефподоксима, эноксацина, индинавира. Есть сообщения о снижение клинической эффективности кетоконазола и итраконазола при сочетанном применении их с ИПП.
Оценка важности лекарственных взаимодействий для омепразола, лансопразола и пантопразола за время прошедшее с момента их появления на рынке (более 10 лет) в практическом здравоохранении представлена в табл. 2. Официально зарегистрированы единичные клинически значимые случаи лекарственного взаимодействия на миллионы выписанных рецептов .
Таблица 2. Официальная статистика о взаимодействии лекарственных средств
| Лекарственное средство | Kоличество проданных в мире упаковок, абс. число |
Официально зарегистрированные случаи лекарственного взаимодействия (по данным FDA, США) | |||
| Антагонисты витамина К | Бензодиазепины, абс. число | Фенитоин, абс. число | |||
| Абс. число | Частота на 1 млн проданных упаковок | ||||
| Омепразол | 950 100 000 | 81 | 0,09 | 5 | 3 |
| Лансопразол | 195 400 000 | 21 | 0,11 | 8 | 2 |
| Пантопразол | 79 600 000 | 9 | 0,11 | 1 | 1 |
Представляется принципиально важным и значимым обнаруженное недавно взаимодействие ИПП и клопидогреля: имеются серьезные данные о том, что ИПП снижают антиагрегантный эффект клопидогреля, что несет риск развития соответствующих осложнений. Механизм такого взаимодействия изучается. Возможно, что омепразол ингибирует образование активного метаболита клопидогреля, который и обеспечивает собственно антиагрегантный эффект, возможно это взаимодействие на уровне цитохрома P450 в печени (субъединица CYP2C19).
У больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, ретроспективно (по данным 2003–2006 гг.) оценивали исходы при лечении клопидогрелем в сочетании с ИПП, назначенными для предотвращения нежелательных эффектов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, и без назначения ИПП. При одновременном приеме клопидогреля и ИПП смерть и повторная госпитализация по поводу острого коронарного синдрома наступили у 29,8%, без ИПП – у 20,8%. Показатель отношение шансов (ОШ) составил 1,25 (95% ДИ 1,11–1,41). При анализе вторичных исходов больший риск повторных госпитализаций также наблюдался у лиц, которые одновременно принимали клопидогрель и ИПП (14,6% против 6,9%; ОШ 1,86; 95% ДИ 1,57–2,20), как и больший риск вмешательств для реваскуляризации (15,5% против 11,9%; ОШ 1,49; 95% ДИ 1,30–1,71). Повышение риска общей смертности зафиксировано не было (19,9% против 16,6%; ОШ 0,91; 95% ДИ 0,80–1,05). Прием ИПП без клопидогреля не был ассоциирован с риском смерти или повторной госпитализации (для n = 6450 ОШ 0,98; 95% ДИ 0,85–1,13) . Общество интервенционной кардиологии (SCAI) на своей ежегодной конференции в мае 2009 г. выпустило пресс-релиз, в котором представлены итоги еще одного широкомасштабного исследования (16 690 больных, получавших клопидогрель после стентирования) и высказываются предостережения относительно одновременного назначения клопидогреля или тиклодипина и ИПП. Также приводятся данные о повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении такой комбинации препаратов.
Побочные эффекты ИПП
Сами по себе ИПП редко вызывают побочные эффекты, скорее речь идет о нежелательных явлениях (adverse events), о которых сообщают пациенты, участвующие в клинических исследованиях, в том числе устанавливающих профиль безопасности препарата. Насколько эти нежелательные явления относятся непосредственно к эффекту бензимидазолов можно судить не всегда, тем более, что нередко частота побочных эффектов такая же, как и в плацебо-группе. Описываемые побочные эффекты, как правило, выражены незначительно и носят обратимый характер. Со стороны желудочно-кишечного тракта указывают диарею, запор, боль в животе, тошноту, преходящее повышение активности аминотрансфераз; со стороны центральной и периферической нервной системы – головную боль, головокружение, сонливость.
Встречаются кожные реакции в виде сыпи и(или) зуда. Для различных ИПП имеются единичные наблюдения о выраженных побочных эффектах, непереносимости и идеосинкразии.
Доступны данные сравнения безопасности ИПП с ранее широко распространенными антисекреторными препаратами – блокаторами Н2-рецепторов, чьи фармакологические характеристики и особенности краткосрочного и длительного применения были хорошо изучены. Результаты анализа наиболее частых (превышающих 1%) нежелательных явлений при назначении омепразола (n=2818) и ранитидина (n=1572) на срок от 2 до 12 нед при язвенной болезни и рефлюкс-эзофагите представлены на рис. 1 . По данным W. Creutzfeldt, профиль безопасности омепразола в клинических исследованиях за 10 лет, включивших 25 000 больных, такой же, как у блокаторов Н2-рецепторов гистамина . Имеются результаты сравнения безопасности различных ИПП между собой и с плацебо (рис. 2) . Заключением этих исследований является то, что частота и профиль побочных эффектов этих лекарственных средств такой же, как у плацебо.
Рис. 1. Наиболее частые нежелательные явления при применении омепразола (n=2818) и ранитидина (n=1572)
Рис. 2. Частота регистрации нежелательных явлений при кратковременном применении омепразола 20 мг (n=431), лансопразола 30 мг (n=422) и плацебо (n=213)
Из исследований, посвященных анализу длительного лечения ИПП, обратимся к результатам E.C. Klikenberg-Knol и соавт.: омепразол в дозе 20–40 мг использовали в качестве поддерживающего лечения больных с тяжелой формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) . Средний срок наблюдения 6,5 лет, максимальный – 11,2 года. Средняя частота нежелательных явлений в год лечения составила 0,52%, что позволило авторам сделать вывод о безопасности длительной поддерживающей терапии омепразолом больных с рефлюкс-эзофагитом при высокой эффективности сохранения ремиссии (в среднем 1 эпизод обострения на 9,4 года наблюдения) .
Противопоказанием к назначению ИПП является только непереносимость препаратов этой группы. Коррекции дозы ИПП при почечной недостаточности не требуется, осторожность необходима только при выраженном нарушении функции печени.
Побочные эффекты ИПП как мощных антисекреторных препаратов
Особого обсуждения заслуживают вопросы безопасности ИПП, связанные с их мощным антисекреторным эффектом. При применении препаратов этой группы развивается обратимая гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток на повышение внутрижелудочного рН. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи: при сдвиге рН в щелочную сторону происходит активизация гастринпродуцирующих клеток и секреция гастрина, который воздействует и на париетальные клетки непосредственно, и на энтерохромаффино-подобные (ECL) клетки. Гастрин и гистамин, продуцируемый ECL-клетками, служат активирующими стимулами для париетальных клеток – возобновляется кислотная продукция. При назначении ИПП интрагастральный рН находится под лекарственным контролем, а ответная гипергастринемия является ожидаемым эффектом.
Какими могут быть последствия гипергастринемии при длительном назначении ИПП? В эксперименте на крысах при долговременном введении ИПП показано существенное увеличение уровня гастрина и возможность возникновения карциноидных опухолей, исходящих из ECL-клеток. Причем гиперплазия ECL-клеток зависит от дозы ИПП и от пола животного . В дальнейшем были выделены существенные различия между вероятностью развития опухолей из ECL-клеток в эксперименте на крысах и при применении ИПП у человека: различная подверженность повреждению слизистой оболочки желудка гипергастринемии (в эксперименте гипергастринемия развивается лишь при пожизненном приеме ИПП) и видовая генетическая предрасположенность ECL-клеток крыс к гиперплазии .
Обобщая опыт применения ИПП у человека за все истекшие годы, следует констатировать, что не зафиксировано ни одного случая возникновения не только карциноида, но даже предстадий карциноида. Терапия лансопразолом длительностью до 4 лет, омепразолом – до 7 лет не была связана с каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка.
Интересные данные получены при синдроме Золлингера–Эллисона: через 5 лет лечения омепразолом в высоких дозах (до 360 мг в сутки) повышение уровня гастрина было обусловлено только самим заболеванием, и на фоне терапии не возрастало .
В уже упоминавшемся 11-летнем исследовании больных ГЭРБ с поддерживающей терапией омепразолом изучали уровень гастрина. Оказалось, что на фоне приема ИПП в группе больных, инфицированных H. pylori, среднее значение гастрина по сравнению с исходным составило 200%, в группе больных, не инфицированных H. рylori, – 161%. Отдельно рассматривали 2 случая высокой гипергастринемии (рост от исходных повышенных значений 430% и 173% до 6320% и 9650% соответственно), которая наблюдалась у людей старческого возраста с выраженной атрофией слизистой оболочки тела желудка, причем оба пациента были H. pylori-позитивными. Негативного клинического или морфологического значения гипергастринемия не имела . Высказывается предположение, что гипергастринемия связана с инфицированием H. pylori. Так, по данным B. Schenk и соавт. (1998), среди больных, получавших омепразол и сохранявших нормогастринемию, H. pylori обнаружен в 14,2% случаев, а при гипергастринемии H. pylori обнаружен в 75% случае, что сопровождалось более выраженным гастритом с атрофией слизистой оболочки фундального отдела желудка .
В дальнейшем ряд авторов опубликовали данные об ускоренном развитии атрофии слизистой оболочки желудка, особенно в области тела, при поддерживающей терапии блокаторами Н2-рецето-ров гистамина и ИПП . Почему этот факт должен насторожить врачей с точки зрения безопасности терапии? Дело в том, что атрофический гастрит – это предраковое заболевание. При более подробном изучении взаимоотношения атрофического гастрита и ИПП оказалось, что ИПП не оказывают никакого влияния на морфологию слизистой оболочки желудка. Причина хронического гастрита – инфекция H. pylori. ИПП, оказывая существенное антисекреторное влияние, повышают рН в микроокружении бактерии, делая их практически нежизнеспособными. При монотерапии ИПП H. pylori перераспределяется по слизистой оболочке желудка – из антрального отдела переходят в тело желудка с более низкими значениями рН.
Для уточнения этого вопроса было спланировано исследование 309 больных ГЭРБ с рандомизированными группами – на фоне поддерживающей терапии омепразолом в течение 3 лет и после операции фундопликации. Оказалось, что никакой связи между прогрессированием атрофического гастрита и примемом омепразола нет. В обоих группах прогрессирование атрофического гастрита шло обычными темпами лишь на фоне наличия в желудке H. pylori . B.E. Schenk и соавт. исследовали характеристики гастрита при ГЭРБ в течение 12 мес на фоне лечения омепразолом по 40 мг в сутки в трех группах больных: В первую группу вошли H. pylori-позитивные больные, которым провели эрадикационную терапию. Вторую группу составили H. pylori-позитивные больные, которые вместо эрадикационной терапии получали плацебо. В третью группу включены пациенты, у которых инфекция H. pylori не обнаружена. При сохранении H. pylori активность воспаления увеличилась в теле желудка, уменьшилась в антральном отделе. При успешной эрадикации H. рylori активность воспаления уменьшилась и в теле желудка, и в антральном отделе. У больных исходно без инфекции H. pylori никаких гистологических изменений не выявлено .
Одной из «классических» функцией кислоты желудочного сока считается бактерицидная. При назначении ИПП, обладающих мощным антисекреторным эффектом, следует опасаться того, что эта функция будет нарушена. Действительно, среди причин синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке называют и прием ИПП. J. Leonard и соавт. провели систематический обзор для определения значения ИПП для развития кишечных инфекций. При анализе 2948 случаев колита, вызванного Clostridium difficile, оказалось, что антисекреторная терапия действительно служит фактором риска. Причем прием ИПП в большей степени увеличивает риск развития кишечных инфекций, чем блокаторы Н2-рецепторов. Отношение шансов при псевдомембранозном колите для ИПП составило 1,96 (95% ДИ 1,28–3,00), а при анализе 11 280 случаев инфекции Salmonella, Campylobacter и др. – 3,33 (95% ДИ 1,84–6,02). Авторы обзора отмечают выраженную гетерогенность результатов анализируемых исследований и делают осторожный вывод о том, что имеется ассоциация между кислотсупрессивной терапией и риском кишечных инфекций, которая нуждается в дальнейшем изучении .
Некоторые процессы абсорбции требуют нормальной кислотной продукции, кроме того всасывание зависит от состояния бактериальной микрофлоры. Неоднократно проверялась гипотеза воз можной мальабсорбции при приеме ИПП. В специальных исследованиях не удалось убедительно показать мальабсорбцию жира или минеральных веществ. У некоторых пациентов, годами находящихся на лечении ИПП, оказывается сниженным уровень витамина В12. Клиническая значимость такого снижения вызывает вопросы. Так, у 46 больных с синдромом Золлингера–Эллисона и у 15 человек с желудочной гиперсекрецией (базальная кислотная продукция >15 ммоль/ч), длительно принимавших лансопразол (до 18 лет приема препарата), в 10% случаев было выявлено снижение сывороточного витамина В12 без признаков гиперхромной анемии .
При применении ИПП, тем не менее, подозревают снижение абсорбции кальция, а следовательно и минеральной плотности костной ткани. Вместе с тем имеются единичные сообщения о том, что омепразол снижает резорбцию кости путем ингибирования H+-,K+-АТФазы остекластов. Для того, чтобы оценить эти противоречивые данные в аспекте остеопороза, было предпринято исследование «случай–контроль», которое использовало базу данных врачей общей практики Великобритании (General Practice Research Database), включавшую 9,4 млн человек. Были выделены когорты – лица старше 50 лет, принимавшие ИПП в стандартной дозе и не принимавшие ИПП. В качестве случая был выбран исход – перелом шейки бедра. При анализе базы данных выявлено 13 556 случаев переломов шейки бедра (10 834 у лиц, не принимавших ИПП, и 2722 у лиц, принимавших ИПП), 135 386 человек вошло в группу контроля. ОШ для перелома шейки бедра при приеме ИПП более чем 1 год составило 1,44 (95% ДИ 1,30–1,59); ОШ для ИПП в высокой дозе 2,65 (95% ДИ 1,80–3,90). Риск менялся в зависимости от длительности приема ИПП: ОШ при приеме ИПП 1 год – 1,22; 2 года – 1,41; 3 года – 1,54; 4 года – 1,59. Интересно, что ОШ для мужчин составил 1,78, а для женщин был ниже 1,36, хотя женский пол служит фактором риска остеопороза . Несмотря на то, что в исследовании P. Vestergaard и соавт. также выявлено увеличение риска переломов шейки бедра, эта группа авторов не смогла выявить связи ни с дозой, ни с продолжительностью назначения ИПП. L.E. Targownik и соавт. выявили увеличении риска перелома шейки бедра только после 5-летнего постоянного приема ИПП, а любого другого перелома вследствие остеопороза – лишь через 7 лет (!) непрерывного приема ИПП. По данным этой группы авторов, 4-летний (или менее продолжительный) прием ИПП не был связан с остеопорозом и переломами, а вычисленный ими риск переломов при приеме ИПП сравним с влиянием на этот показатель табакокурения, низкого индекса массы тела или избыточного приема алкоголя.
Таким образом, разные исследования, показавшие связь ИПП с остеопорозом и переломами костей, находятся в противоречии в оценке этого риска. Принципиальным кажется установление значения продолжительности приема ИПП, так как очевидно, что изменение процессов костного ремоделирования и существенного снижения минеральной плотности костей требует весьма продолжительного времени для того, чтобы эти показатели имели значимый клинический исход.
Также с использованием административной базы данных врачей общей практики Великобритании, было предпринято изучение частоты развития внебольничной пневмонии в зависимости от приема ИПП. Было выявлено 80 066 случаев пневмонии, в контрольную группу вошли 799 881 человек. Вычислено ОШ при текущем приеме ИПП, оно составило 1,02 (95% ДИ 0,97–1,08, недостоверно). В случае начала приема ИПП за 2 дня до заболевания пневмонией ОШ составило 6,53 (ДИ 3,95–10,80), за 7 дней – 3,79 (ДИ 2,66–5,42), за 14 дней – 3,21 (ДИ 2,46–4,18). Авторы делают вывод о том, что начало приема ИПП в течение 30 дней, предшествующих заболеванию, связано со случаями внебольничной пневмонии . Данная исследовательская группа (анализ частоты переломов шейки бедра и развития внебольничной пневмонии сделан одними и теми же авторами) не претендует на описание механизмов или причин, которые бы могли объяснить выявленную ассоциацию. Вместе с тем, очевидно – факт установления связи, не означает, что эта связь причинно-следственная.
В завершение следует отметить, что ИПП относятся к одному из наиболее безопасных классов лекарственных средств. Опубликованные и официально зарегистрированные компетентными органами данные по побочным реакциям доступны практикующему врачу, что позволяет в каждом конкретном случае оценить пользу и риск для каждого пациента, исходя из необходимой ему дозы и продолжительности лечения. Персональный риск для конкретного больного представляется крайне малой величиной. Исключение, пожалуй, составляют пациенты, которым показано назначение клопидогреля или двойной терапии клопидогрелем и аспирином. Следует признать, что сочетание клопидогреля и ИПП (и для профилактики гастропатии, и для лечения, например, ГЭРБ) небезопасно, хотя в доступной на июнь 2009 г. информационной базе нет официального запрещения такой комбинации лекарственных средств.
Требуется взвешенный подход к назначению ИПП, как и любого другого лекарственного средства, особенно на длительное время (годы), в дозах больших, чем стандартные, обязательно с учетом возможной индивидуальной непереносимости препаратов. Вместе с тем объективно доказано на примере многих тысяч больных, что рутинное назначение ИПП в составе эрадикационной терапии H. pylori (14 дней) для заживления язв или эрозий, в том числе индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств (14–56 дней), лечения функциональной диспепсии (14–28 дней) и даже для курсового (28–56 дней) и поддерживающего лечения ГЭРБ (6–12 мес и больше), отвечает не только требованиям эффективности, но и безопасности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии // М., ОАО Изд-во «Бионика». – 2002. – С. 254 – 258.
2. Ивашкин В.Т.// М., Изд-во «Литтерр-ра». – 2003. – С….
3. Creutzfeldt W. Efficacy and safety of proton pump inhibitors during long-term treatment // In: Olbe L., Iton J. Safety and efficacy of proton pump inhibitors. – Amsterdam: Excerpta Medica. – 1993. – P. 23–36.
4. Ekman L., Hansson E., Havu N. et al. Toxicological studies on omeprazole. // Scand. J.Gastroenterol. – 1985. – Vol. 20 (Suppl. 108). – P. 53–69.
5. Freston J.W., Borch K., Brand S.J.et al. Effects of hypochlorhydria and hypergastrine-mia on structure and function of gastrointestinal cells: a review and analysis // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol. 40 (Suppl). – 50S–62S.
6. Freston J.W., Rose P.A., Heller C.A. et al. Safety profile of lansoprazole // Drug safety. – 1999. – Vol. 20. – P. 195–205.
7. Havu N.Enterochromaffin-like cell car-cinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion // Digestion. – 1986. – Vol. 35 (Suppl. 1). – P. 42–55.
8. Hirschowitz B.I., Worthington J., Mohnen J. Vitamin B12 deficiency in hyper-secretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 27, N 11. – P. 1110-21.
9. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome // JAMA. – 2009. – Vol. 301, N 9. – P. 937–44.
10. Joelson S., Joelson I.-B., Lundborg P. et al. Safety experience from long-term treatment with omeprazole // Digestion. – 1992. – Vol. 51 (Suppl 1.). – S. 93–101.
11. Klikenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety and influence on gastric mucosa // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118. – P. 661–9.
12. Kuipers E.J., Lundell L., Klikenberg-Knol E.C. et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with omeprazole or fundoplication // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1018–22.
13. Labenz J., Peterson K.U., Rosch, Koelz. A summary of Food and Drug Administration – reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansorazole and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 1015–9.
14. Lambert R., Creutzfeldt W., Struber H.G. et al. Long-term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth, and gastritis // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 1356–70.
15. Leonard J., Marshall J.K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102, N 9. – P.2047–56.
16. Lloyd-Davies K.A., Rutgerssonet K., Solvell L. Omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome: four-year international study // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 90. – 1523 (abstract).
17. Lundell L., Meittinen P., Myrvold H.E. et al. Lack of effect of acid suppression therapy on gastric atrophy // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117.–P. 319–26.
18. Maton P., McArthur K., Wank S.et al. Long-term efficacy and safety of omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 90. – 1537 (abstract).
19. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. // Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. – 1998. – P. 126–42.
20. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. - 2008. – Vol.149, N6. – P. 391–8.
21. Schenk B., Kuipers E., Klikenberg-Knol E.C. et al. Hypergastrinaemia during long-term omeprazole treatment: influences of vagal nerve function? Gastric emptying and Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 605–12.
22. Schenk B., Kuipers E., Nelis G.F.et al. Effect of Helicobacter pylori eradication in chronic gastritis during omeprazole therapy // Gut. – 2000. – Vol. 46. – P. 615–21.
23. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J. et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures // CMAJ. – 2008. – Vol. 179, N 4. doi:10.1503/cmaj.071330.
24. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine Н2-receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture // Calcif. Tissue. Int. – 2006. – Vol. 79. – P.76–83.
25. Yang Y.X., Lewis J.D., Epstein S., Metz D.C. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture // JAMA. – 2006. – Vol. 296, N24. – P. 2947–53.
В группу антисекреторных медикаметозных препаратов входят ингибиторы протонной помпы. Цель лечебного воздействия этих средств – лечение кислотозависимых патологических состояний желудка. Основное действие – снижение выработки соляной кислоты, провоцирующей раздражение и воспаление слизистых ЖКТ. Это достигается за счет блокировки протонного насоса типа H+/K+-АТФазы, локализованного в париетальных клетках желудочной слизистой. Современный фармакологический рынок предлагает широкий выбор лекарств этой группы.
Назначение
Ингибиторы протонной помпы или ИПП предназначены для подавления синтеза. Это возможно при сдерживании транспортировки калиевых ионов и водорода из обкладочных клеток желудка. Эффективность блокаторы проявляют при терапии кислотозависимых патологий ЖКТ. Речь идет о таких патологических состояниях:
- гастроэзофагеальный рефлюкс;
- пищеводная диспепсия;
- гастрит;
- язвенная болезнь желудка или ДПК;
- дуоденит.
К ИПП не развивается привыкание, не проявляются побочные эффекты. Существует 5 поколений ингибиторов, в каждом из которых повышается активность действующего компонента и увеличивается длительность воздействия. Но по факту, главным критерием, определяющим эффективность блокатора, является индивидуальная восприимчивость отдельного организма.
Принцип действия протонной помпы в желудке
Принцип действия ингибиторов протонной помпы. Существует две основные формы ИПП – таблетки и капсулы для перорального приема. Драже покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Это значит, что при прохождении по ЖКТ таблетка растворяется в тонкой кишке, всасывается в кровоток, попадает в печень, а, затем, в париетальные клетки, через которые воздействует на желудок и его слизистую. По мере накопления в секреторных канальцах ингибитор превращается в сульфенамид с четырьмя циклами, которыми вещество сцепляется с ионами помпы, не выходя при этом за границы железистых протоков.
В результате, протонный насос Н+/К+-АТФаза блокируется и не принимает участия в продукции соляной кислоты. Для возобновления кислотообразующего процесса требуется новый фермент Н+/К+-АТФазы, а он вырабатывается только спустя 1,5-2 суток. Следовательно, этот временной промежуток определяет длительность лечебного эффекта ИПП.
Первый или одноразовый прием ингибитора – малоэффективен, так как протонные насосы к моменту употребления лекарства уже вошли в секреторную мембрану, то есть основная часть ферментов включена в клетку. По мере употребления драже микрочастицы блокируются постепенно, по мере их появления на мембране. Таким образом, полностью выполняется антисекреторное действие блокаторов.
Преимущество ингибиторов – возможность купирования болезни, вне зависимости от уровня соляной кислоты в желудочном соке. Примеры эффективности:
- язва ДПК зарастает при поддержании рН более 3-х в течение 18–20 часов;
- при ГЭРБ поддерживается рН выше 4-х;
- при поражении бактериями Хеликобактер пилори лечение основано на поддержании рН свыше 5-ти.
Популярные ИПП
Существует 5 генераций современных блокаторов. Первым из них появился «Омепразол» (1989 год). Каждое поколение превосходит предыдущее в антиязвенной и антисекреторной терапии по действенности и безвредности. Ниже рассмотрены самые востребованные ИПП.
«Омепразол»
Препарат относится к самым распространенным. Проявляется эффективность, выражаемую:
- в купировании воспалений;
- в затягивании язвенного абсцесса;
- в положительной динамике при лечении пациентов со злокачественной гастриномой (опухоль, которая провоцирует чрезмерную выработку гастрина);
- в усилении противогеликобактерного эффекта при одновременном приеме с антибиотиками.
Биодоступность «Омепразола» достигает 50%. Это достигается за счет 95%-го связывания главного компонента с белками жидкой части крови. Максимальная концентрация препарата фиксируется спустя 60 минут после приема. Эта цифра сохраняется 3 часа.
Схема лечения:
- 2 раза в сутки;
- разовая дозировка – 20 мг;
- курс – длительный.
Результативность – рубцевание язвы в ДПК – на 97%, а в желудке – на 80% (при регулярном приеме ИПП в течение месяца).
«Пантопразол»
Особенность препарата – возможность длительного лечения с целью закрепления эффекта, достигнутого специфичной противоязвенной терапией. Существует несколько форм средства, которые предполагают пероральное и внутривенное введение. ИПП способен поддерживать уровень кислоты в диапазоне 2,3-4,3 при удержании в течение 10 часов. Преимущество лечения – отсутствие рецидивов после применения «Пантопразола».
Отличается самой высокой биодоступностью, варьируемой в диапазоне 85-90%. Другой особенностью является иная структура радикалов, которые отвечают за противосекреторный эффект. Уже на 5-е сутки приема в желудке устанавливается pH больше 4. Такая среда сохраняется 11,5 часов. Рекомендуемые дозы «Лансопразола» – 15, 30, 60 мг в сутки. За месяц приема лекарства у 95% больных язва полностью рубцуется.
«Рабепразол»
Препарат содержит вещества с пиридиновыми и имидазольными циклами. За счет их реактивности протонная помпа H+/K+-АТФазы более эффективно связывается. Всасываемость «Рабепразола» – 51,8% при связывании с кровяными энзимами на 96,3%. В течение месяца ежедневного приема препарата язва зарубцовывается на 91%.
«Эзомепразол»
Структурно активная формула блокатора включает S-изомер, который не гидроксилируется в печени, в отличие от предыдущих препаратов с R-изомерами. Следовательно, «Эзомепразол» долгое время не выводится из организма, обеспечивая большее количество связываний с протоновыми помпами в обкладочных клетках. Поэтому требуются меньшие дозировки – по 40 мг в день. Этой концентрации главного вещества хватает, чтобы удерживать рН не выше 4 в течение 14 часов.
«Декслансопразол»
Японский антисекретор с наиболее благоприятным профилем переносимости содержит в своем составе R-изомеры. Отличается способностью удерживать pH желудочного сока выше 4-х в течение 16-24 часов. Отличается уникальной структурой капсулы для перорального приема с двойным высвобождением активного ингредиента. Благодаря этому эффекту:
- молекулы имеют в 2 раза большую продолжительность полужизни в кровотоке;
- удерживается необходимый уровень кислоты к моменту появления второго пика концентрации препарат в крови.
Полное избавление от изжоги - вот цель человека, который регулярно испытывает этот неприятный симптом. И первые действия, предпринимаемые в этом случае - полноценное обследование. Затем главный вопрос - подбор препаратов.
Основа лечения изжоги, конечно, антациды. Но бывают случаи, когда и они бессильны. Практически на одной ступени с ними при лечении изжоги выступают ингибиторы протонной помпы (ИПП или ИПН). Именно их рекомендуют применять в таком случае. Давайте выясним, что это за препараты - ингибиторы протонной помпы, как они помогают от изжоги, есть ли у них побочные действия.
Ингибиторы протонной помпы - что это такое
В списке лекарственных средств ингибиторы протонной помпы можно обнаружить в подгруппе «средства для лечения состояний, связанных с нарушением кислотности». Это не единственные препараты этой категории. Чем они отличаются от других и что это такое - ингибиторы протонной помпы? - попытаемся ответить.
Такие вещества ещё называют ингибиторами Na+/K+АТФ-азы или блокаторы протонного насоса. Механизм их действия напрямую связан с этим ферментом, - они его блокируют. Точка приложения - париетальные клетки желудка (те клеточные структуры, которые непосредственно и вырабатывают соляную кислоту). Воздействуя на них, снижается функция этих клеток, на последнем этапе синтеза (выработки) HCL (соляной кислоты). Таким образом, при очередном поступлении пищи в желудок, блокируется процесс выработки кислоты, которая к этому времени стала не только пагубно влиять на желудок, но и на пищевод. Ингибиторы протонной помпы не просто стойко купируют изжогу, но и заживляют язвы и эрозии (дефекты слизистой оболочки желудка и пищевода), защищают пищеварительную систему.
Основное показание к применению ингибиторов протонной помпы - это заболевания и процессы, сопровождающиеся выработкой избыточной соляной кислоты. К ним относятся:
- гиперацидный гастрит (воспаление слизистой желудка, при котором вырабатывается большее количество соляной кислоты);
- ингибиторы протонного насоса назначают для защиты желудка от применения гормональных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как «Нимесулид» или «Диклофенак»), ведь самый частый побочный эффект после их использования - изжога;
- несостоятельность нижнего пищеводного сфинктера (на эту мышцу влияет кислота желудка, что впоследствии приводит к длительной изжоге).
Ингибиторы в современном мире
Практически недавно, ещё каких-то 15–20 лет назад, кроме «Омепразол», а это родоначальник ингибиторов протонной помпы, больше не было других представителей ИПП.
В наше время список препаратов намного шире. Уже сейчас выделяют несколько поколений этих лекарственных средств.
Родоначальник ингибиторов протонной помпы - «Омепразол» («Омез», «Ультоп»). Но на данный момент он отстаёт от своих собратьев в развитии, именно поэтому его относят к первому поколению ингибиторов.
Какие препараты относятся к ингибиторам протонной помпы
Какие ещё современные препараты относят к ингибиторам протонной помпы? В эту группу входит:
- «Пантопразол»;
- «Эзомепразол»;
- «Лансопразол»;
- рабепразол натрия.
В аптечной сети их можно встретить и под другими фирменными названиями:
- «Пантап»;
- «Рабепразол»;
- «Нольпаза»;
- «Эзокар» и другие.
У них шире спектр действия, меньше осложнений и действуют некоторые из них необратимо. Не зря на эволюционной лестнице их поставили на ступень выше. Тот факт, что ингибиторы протонной помпы нового поколения нужно принимать всего один раз в день, не может не радовать. Но у каждого есть свои особенности в применении, поэтому самостоятельно подбирать их без рекомендаций врача не следует.
Ингибиторы протонной помпы - препараты не разового применения. Они назначаются курсами в зависимости от выраженности изжоги.
Кому ингибиторы протонной помпы противопоказаны
- беременным женщинам и кормящим грудью;
- детям до 12 лет;
- людям с повышенной чувствительностью к одному из компонентов препарата.
Побочные эффекты ИПП
Прежде чем прочесть аннотацию и ужаснуться перечню возможных осложнений важно помнить:
- препараты-ингибиторы протонного насоса постоянно совершенствуются;
- побочные эффекты - это очень редкие случаи, которые не всегда проявляются;
- нужно выполнять все рекомендации врача и проводить курс лечения под его контролем, и тогда осложнения будут минимальными.
Последствия от применения ингибиторов можно разделить на несколько групп.
- Осложнения со стороны нервной системы: сонливость, головокружения, слабость, бессонница, незначительные головные боли.
- Со стороны органов пищеварения: нарушение вкуса, тошнота, диарея (понос) или запоры, сухость во рту.
- В кровеносной системе в очень редких случаях нарушение развития клеток: угнетение роста лейкоцитов, тромбоцитов (клетки крови).
- Опорно-двигательный аппарат отреагирует болями в мышцах или миалгией, могут быть суставные боли.
- Кожные реакции или высыпания по типу крапивницы, зуд кожи.
- Общие реакции организма в виде отёков, усиленного потоотделения, лихорадки.
Все побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы обратимы и слабо выражены. Современные лекарственные средства более совершенны, и поэтому переносятся намного легче и практически без последствий.
Индивидуальный подбор препаратов ИПП
В комплексной терапии многих заболеваний ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) ингибиторы занимают не последнее место. А благодаря способности снижать кислотность они ещё избавляют от изжоги. Поэтому возможность выбора и подбор эффективного препарата этой группы - залог успешного выздоровления.
Механизм действия ИПП препаратов имеет некоторые особенности - в зависимости от генетической предрасположенности, замедление кислотообразования в желудке у разных пациентов, значительно различается. Поэтому при назначении препаратов ИПП, подбор лекарства рекомендуется производить с использованием суточной pH-метрии - измерением кислотности в верхних отделах желудка пациента. А в дальнейшем, лечение может корректироваться, в зависимости от реакции на действие лекарства. Поэтому при использовании ингибиторов протонного насоса практикуется индивидуальный подбор препаратов.
Похожие записи
- непереносимость компонентов препарата, в том числе из вспомогательной группы;
- период беременности и кормления ребенка грудью;
- серьезные патологии сердечно-сосудистой системы и дыхания;
- любые новообразования в пищеварительном тракте, при их наличии только лечащий врач может принять решение о целесообразности использования конкретного медикамента.
Георгий (28.02.2015 в 19:32)
Я мучался лет 5, изжога была ужасная. Дошло до того что у меня изжога была от всего того что я бы ни ел. Одним словом это был просто ужас, а по утрам, что бы я ни поел всё выходило обратно. Проверялся, сказали гастрит, но лечение ни какое не помогало. Как-то раз попал к врачу который проработал у нас всего два месяца, он посмотрел мою медкнижку и сказал: пей таблетки омепрозол 1 таблетка в сутки и так 10 дней потом через пол года повторишь и можешь пить спиртное и курить (но лучше бросить курить) но выпивай и не переживай про изжогу забудешь.
Так и случилось. После первой же таблетки я избавился от изжоги, но скажу так: я пью омепрозол примерно в квартал 10 дней, а потом месяца 3 я не знаю что такое изжога, и при этом я выпиваю иногда и курю, и рад очень этому препарату.
Это не реклама я самый обычный человек. Так что я просто избавился от этой изжоги и хотел бы сказать спасибо своему врачу но не знаю, где он сейчас.
Основная задача блокаторов водородной помпы заключается в быстром снижении выработки соляной кислоты. Именно она оказывает основное негативное воздействие, что в итоге провоцирует сильную изжогу и другие сопутствующие симптомы в виде тошноты и боли в области грудины. Блокаторы, или их еще называют ингибиторы, через несколько минут после попадания в организм выпускают активное вещество. Но из-за особого химического состава частое использование этой группы медикаментов может приводить к осложнениям и нежелательным побочным реакциям. Чтобы минимизировать негативные последствия, важно следовать рекомендации врача и не допускать передозировок.
Перед использованием лекарственных препаратов следует точно знать все противопоказания к их применению:
Внимание! Пациенты после 65 лет – относятся к группе повышенного риска. Этим больным могут выписываться только максимально щадящие препараты с минимальными дозами активного вещества. При самостоятельном лечении ингибиторами протонной помпы возрастает риск проблем с сердцем и дыхательной системой.
Что необходимо учитывать при использовании блокаторов?
Лечение блокаторами водородной помпы при наличии изжоги и сопутствующих ей симптомах желательно проводить только при диагностировании хронических или обострившихся заболеваний пищеварительного тракта. Они относятся к медикаментам комплексного воздействия, которые также подавляют болевой синдром и частично устраняют воспаление. Одновременно с этим блокаторы водородной помпы вызывают регенерацию тканей и рубцевание эрозий.
При использовании медикаментов этой группы следует учитывать возраст и степень поражения пациента. Пациенты пожилого возраста намного хуже переносят лечение блокаторами, поэтому им обычно подбираются другие схемы терапии или же применяются минимальные дозы активных веществ.
Описанные ниже препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых головная боль, расстройство кишечника, сыпь, обострение заболеваний сердца, затрудненное дыхание, гепатит, почечная и печеночная недостаточность.
Лансопразол против изжоги и ее симптомов
Официально этот блокатор относят к противоязвенным медикаментам. Он схож по своему воздействию с другим популярным ингибитором Омепразолом, но считается более мощным из-за особого строения радикалов, обеспечивающих терапевтический эффект. Выпускается Лансопразол только в форме капсул для перорального использования. Достоинством лекарственного средства является его повышенная активность в отношении кислотности на последней стадии выделения желудочного секрета.
С учетом наличия других патологий у пациента и выраженности основного симптома ему могут выписать Лансопразол в дозировке от 15 до 60 мг. Классическая дозировка медикамента составляет 30 мг активного вещества один раз в утреннее время. Рекомендованный курс терапии составляет 30 дней. Допускается одновременный прием Лансопразола и антацидов на основе магния и алюминия, но их прием следует выполнять через два часа после использования помпы.
Внимание! Особо хорошо лекарственный препарат справляется с изжогой, спровоцированной развитием язвенной болезни. При регулярном использовании этого блокатора водородной помпы удается полностью зарубцевать рану за 3-4 недели.
Омепразол против изжоги и ее симптомов
Относится к одним из самых доступных блокаторов водородной помпы, который можно приобрести в пределах 100 рублей. Благодаря особой формуле при использовании Омепразола наблюдается высокая всасываемость активного вещества, что позволяет снять неприятный симптом в первые 20 минут после приема. Также относится к противоязвенным и противогастритным препаратам, применяющимся для быстрого купирования жжения, боли и иного дискомфорта из-за эрозивных состояний ЖКТ.
Выпускается лекарственное средство в виде капсул и таблеток. Более эффективными считаются кишечнорастворимые капсулы, так как они высвобождают активное вещество более медленно, что обеспечивает продолжительный терапевтический результат. При изжоге пациентам не рекомендуется применять более 1 капсулы активного вещества в 20 мг, при сильном приступе можно выпить 1 капсулу или таблетку в 40 мг. Принимается средство один раз в утреннее время. Продолжительность терапии составляет 4 недели при комплексном лечении других патологий ЖКТ и не более 3 суток при лечении только жжения.
Внимание! При использовании Омепразола больными, у которых наблюдается тяжелая печеночная патология, может развиться гепатит. Одновременно с этим регистрируется заметное повышение печеночных ферментов в плазме крови.
Эзомепразол против изжоги и других заболеваний ЖКТ
По мнению ведущих гастроэнтерологов именно этот препарат считается на сегодня самым мощным блокатором водородной помпы. Из-за постепенного высвобождения активного вещества и его особой конструкции радикалы контролируют выработку секреции желудка на протяжении более 12 часов у всех пациентов, у некоторых этот показатель доходит до 17-19 часов.
Выпускается Эзомепразол в форме таблеток для перорального назначения. При первичном появлении изжоги и отсутствия точных данных о ее природе следует применять по 20 мг действующего компонента один раз в сутки, предпочтительно утром. После выявления точного источника нарушения доза Эзомепразола может составить 40-60 мг действующего компонента. Принимается препарат на протяжении 3-4 недель.
Внимание! Эзомепразол отлично справляется с изжогой, спровоцированной язвой и эрозивными состояниями ЖКТ. Уже в первые сутки запускается активный процесс регенерации и рубцевания тканей слизистой, что дополнительно избавляет от боли, тошноты, диареи и рвоты.
Лосек МАПС против воздействия соляной кислоты и изжоги
Лекарственный препарат на основе омепразола. Оказывает заметное воздействие на выработку соляной кислоты последнего этапа. Максимальный эффект от воздействия Лосек МАПС достигается через четыре дня при регулярном использовании. При этом даже у пациентов с язвенным поражением жгучесть соляной кислоты уменьшается на 70-80% при использовании минимальной дозы препарата в 20 мг.
При неэффективности малой дозы активного компонента разрешается ее повышение до 40 мг. Лечение изжоги максимально допустимыми дозировками в 60 мг не является терапевтически обоснованным. Принимают препарат на протяжении месяца.
Внимание! При одновременном использовании блокатора водородной помпы Лосек МАПС и Кларитромицина наблюдается заметное увеличение последнего в плазме крови. Это следует учитывать при назначении многокомпонентной схемы подавления изжоги и сопутствующих патологий.
Омез в борьбе с изжогой и повышенной секрецией соляной кислоты
Также лекарственный препарат на основе омепразола, относится ко второму поколению блокаторов водородной помпы. Выпускается в форме порошка и капсул для перорального приема. Отличается хорошей степенью воздействия, у некоторых пациентов при наличии хронических заболеваний ЖКТ необходимый уровень кислотности поддерживался на протяжении 17 часов.
При обострении изжоги Омез рекомендуется принимать в дозе 20 мг. Прием лучше всего проводить до еды в утреннее время. При неэффективности выбранной схемы лечения доза активного вещества может быть увеличена до 40 мг, дальнейшее увеличение при изжоге нецелесообразно и может нанести больше вреда. Применяют Омез до шести недель, классический курс приема – один месяц.
Внимание! При невозможности перорального приема Омез можно вводить внутривенно. Для этого изготавливается особый лиофилизат, который следует сразу же ввести пациенту. Его дозировка равна 20-40 мг действующего компонента. Прибегать к подобному способу приема блокатора при изжоге можно только в крайних случаях.
Гастрозол против изжоги и повышенной секреции соляной кислоты
Отечественный медикамент, выпускаемый в форме кишечнорастворимых капсул. Повышенная активность действующего вещества заметна уже через три часа с момента приема, максимальная эффективность медикамента достигается через 3-4 дня регулярного использования.
Принимать Гастрозол можно без учета пищи, но все медикаменты на основе омепразола специалисты все же рекомендуют пить в утреннее время. Именно в эти часы наблюдается повышенная всасываемость активного вещества. Дозировка Гастрозола напрямую зависит от сложности проявления изжоги и сопутствующих проблем. Обычно она составляет 20 мг, но может быть увеличена в два раза. При необходимости увеличенную дозу можно разделить на утренний и вечерний прием. Используют медикамент до шести недель.
Внимание! В некоторых случаях препарат провоцировал у больных сильные головные боли и депрессивное состояние. Пациентам в нестабильном психологическом состоянии лучше воздержаться от приема Гастрозола.
Дексрабепразол против изжоги и сопутствующих симптомов
Этот лекарственный препарат на основе улучшенной формулы омепразола пока не получил официального разрешения для продажи в аптечной сети стран СНГ и США. Сейчас его можно заказать из Европы и Индии. Несмотря на это, Дексрабепразол обладает действительно уникальным эффектом, так как он блокирует изжогу и переизбыток соляной кислоты минимальными дозами в 10 мг действующего компонента. На сегодняшний день ни один препарат этого типа не может похвастаться подобным результатом. Но из-за недостаточного изучения Дексрабепразола его пока не допустили к массовому производству. Продолжительность лечения составляет 3-4 недели.
Нексиум против изжоги из-за развития патологий ЖКТ
Этот медикамент рекомендуется применять только при дискомфорте, вызванном заболеваниями пищеварительного тракта. Нексиум выпускается в форме таблеток для перорального использования в дозе 20 и 40 мг. Главным действующим компонентом препарата является эзомепразол, подавляющий повышенную кислотность соляной кислоты.
При отсутствии точных данных о состоянии больного рекомендуется принимать только 20 мг лекарственного средства. При язвах и гастритах, сопровождающихся изжогой, доза активного вещества может быть удвоена. Принимать средство рекомендуется в первой половине дня до завтрака, но при необходимости медикамент можно принять в любое время дня. При назначении Нексиума в дозировке 40 мг ее можно разделить на утренний и вечерний прием. Курс лечения от 3 до 6 недель.
Эманера против изжоги и сопутствующих нарушений ЖКТ
Медикамент выпускается в форме кишечнорастворимых капсул для перорального приема. Главным действующим веществом препарата является S-изомер омепразола, обеспечивающий более быстрое восстановление состояния пациента, нежели классический омепразол. Применяется Эманера в минимально рекомендованных дозах, что составляет 20 мг действующего компонента.
Loading...