Хронический вирусный гепатит с у взрослых. Влияние RBV на безопасность лечения

Оптимальные комбинации пероральных средств для эрадикации вируса гепатита C: роль рибавирина

Christophe Hezode 1,* , Jean-Pierre Bronowicki 2

1 Department of Hepatology and Gastroenterology, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, France; 2 Department of Hepatology and Gastroenterology, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, France

Реферат

Современные полностью пероральные схемы без интерферона обеспечивают достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 90 % случаев и позволяют сократить длительность лечения до 12 нед. у большинства пациентов с хроническим гепатитом C, включая больных с циррозом печени и без него, не лечившихся ранее и уже получавших терапию. Существует множество комбинаций противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение рибавирина (RBV). При использовании комбинаций на основе софосбувира (SOF) применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Предстоит выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и симепревиром. RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, получающих комбинацию из трех ПППД: паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасабувир. В целом добавление RBV к различным комбинациям ПППД несколько повышает риск анемии. Тем не менее тяжелая анемия наблюдается редко и хорошо поддается коррекции путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО.

Практически в связи с тем, что RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими интерферон, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии гепатита C и оптимизации результатов их применения.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: рибавирин, противовирусные препараты прямого действия, без интерферона, софосбувир.

Сокращения: ASV - асунапревир; APRI - индекс аспартатаминотрансфераза/тромбоциты; DCV - даклатасвир; HCV - вирус гепатита C; IFN - интерферон; LDV - ледипасвир; PegIFN - пегинтерферон; RBV - рибавирин; SMV - симепревир; SOF - софосбувир; ГФТ - гуанозинтрифосфат; ИМФДГ - инозинмонофосфатдегидрогеназа; ПППД - противовирусные препараты прямого действия; УВО - устойчивый вирусологический ответ; ХГС - хронический гепатит C.

Введение

Хронический гепатит C (ХГС) протекает с прогрессирующим поражением печени, которое может привести к развитию цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Согласно современным оценкам, ХГС страдает около 130–150 млн человек, смертность от него составляет 350 000 случаев в год . На сегодня выделено 7 генотипов вируса гепатита С (HCV), из которых наиболее распространенным во всем мире является генотип 1 .

Для лечения ХГС в настоящее время применяется софосбувир (SOF), аналог нуклеотида уридина, который подавляет неструктурный белок полимеразу 5B (NS5B) и применяется в сочетании с другими препаратами, включая пегилированный нтерферон (PegIFN), рибавирин (RBV) и противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Применение безинтерфероновых схем на основе SOF приводит к повышению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) более 90 % на фоне сокращения продолжительности лечения (? 12 нед.). Ожидается одобрение и других безинтерфероновых схем на основании результатов исследований III фазы, в которых была обнаружена такая же их эффективность, как у безинтерфероновых схем, содержащих SOF.

Комбинированная терапия с применением RBV позволила существенно повысить частоту ответа на PegIFN за счет предупреждения рецидивов . RBV был важным компонентом схем на основе PegIFN, которые включали ингибиторы протеазы первого поколения, применявшиеся для профилактики вирусологического прорыва или рецидива , однако результаты исследований II фазы, посвященных изучению схем без интерферона на основе ПППД, свидетельствуют о том, что включение RBV в схему требуется не всегда . Несмотря на то что RBV характеризуется менее выраженной токсичностью в отсутствие PegIFN, он тератогенен и вызывает развитие гемолитической анемии. Таким образом, целью настоящего обзора было определить группы пациентов, для которых сохраняются рекомендации по применению RBV в составе различных схем ПППД, уже одобренных на сегодняшний момент или одобрение которых ожидается в ближайшем будущем.

Механизм действия рибавирина

Исчезновение (излечение) инфицированных клеток (вторая фаза кривой) на фоне противовирусной терапии происходит под влиянием множества параметров, часть из которых можно модифицировать для оптимизации ответа на лечение. К ним относятся противовирусная эффективность комбинации препаратов, продолжительность лечения и применение RBV. Таким образом, пациентам с медленным снижением кривой во вторую фазу (таким, как больные с неблагоприятным генотипом IL28B, циррозом печени, HCV генотипа 3 или 1a и т. д.) требуется применение схемы с более выраженной противовирусной эффективностью в течение соответствующего периода времени. Кроме того, применение RBV может быть эффективным как для сокращения продолжительности лечения, так и для повышения частоты УВО при заданной продолжительности терапии. Это связано с ускорением второй фазы сокращения вирусной нагрузки на фоне RBV посредством до сих пор не установленных механизмов у пациентов, у которых было достигнуто эффективное подавление продукции вируса с помощью безинтерфероновых схем .

Обнаружено, что RBV может вызывать выраженный, умеренный или преходящий противовирусный эффект у значительной доли пациентов, получающих его в качестве монотерапии . Более того, на фоне монотерапии RBV наблюдалось снижение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке, что не зависело от противовирусной активности препарата . Предполагается ряд возможных механизмов прямого подавления препаратом вирусной РНК-полимеразы. Однако умеренный противовирусный эффект монотерапии RBV in vivo делает эту гипотезу (прямое подавление РНК полимеразы) маловероятной. Высказано предположение о том, что противовирусная активность RBV обусловлена истощением внутриклеточного запаса гуанозинтрифосфата, вызванным подавлением инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) под действием препарата. Однако другие мощные специфические ингибиторы ИМФДГ, используемые отдельно или в комбинации с RBV либо IFN, не оказывают существенного влияния на репликацию HCV у больных ХГС. Это свидетельствует о том, что подавление ИМФДГ не имеет отношения к противовирусной активности RBV . У HCV-инфицированных больных, получающих RBV, была изучена также концепция мутагенных свойств RBV, приводящих к развитию «катастрофы ошибок», т. е. нарушению распределения мутантных вариантов в квазивидах и появлению поколения нежизнеспособных вирусных популяций. При этом были получены противоречивые результаты. Тем не менее недавно было выполнено исследование, в котором анализ RBV-индуцированных мутаций проводился с помощью высокочувствительного метода глубокого секвенирования. В этом исследовании было установлено, что RBV оказывает мутагенное действие на HCV путем индукции замены нуклеотидов, за счет чего можно объяснить противовирусную активность RBV . Но RBV-индуцированный мутагенез не объясняет развитие биохимического ответа. И наконец, гипотеза о том, что RBV может действовать в качестве фактора, стимулирующего сигнальный путь IFN за счет повышения индукции IFN-стимулированных генов, не была подтверждена in vivo . Таким образом, несоответствие между противовирусным и биохимическим ответом на RBV свидетельствует о том, что RBV может действовать посредством различных механизмов. При этом прямой противовирусный эффект препарата отчасти объясняется его мутагенными свойствами, а непрямой биохимический эффект реализуется посредством неизвестного еще механизма.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

In vitro была продемонстрирована выраженная пангенотипическая активность SOF против HCV (генотипы 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a) в концентрациях, подавляющих репликацию вируса на 50 %, равных 0,014–0,11 мкмоль. В исследованиях in vitro с применением комбинаций препаратов было продемонстрировано аддитивное взаимодействие SOF и IFN. Для комбинации SOF и RBV был обнаружен лишь незначительный синергизм. Однако в исследовании II фазы ELECTRON все 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, которые получали терапию SOF + RBV в течение 12 нед., достигли УВО к 24-й неделе (УВО24). Другие 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, получали монотерапию SOF в течение 12 нед., и только 6 из них достигли УВО24. В этой группе у всех 10 пациентов был получен быстрый ответ и отмечался неопределяемый уровень РНК HCV к 4-й неделе лечения, который сохранялся на протяжении всего оставшегося периода лечения. У 4 больных развился рецидив после завершения лечения . Несмотря на ограниченную статистическую значимость исследования, обусловленную небольшим размером выборки, полученные результаты подчеркивают важную роль RBV в профилактике рецидивов и сохранении противовирусного ответа.

Софосбувир и рибавирин

В независимом исследовании оценивалась эффективность SOF в комбинации с RBV в течение 24 нед. у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1. Во второй части исследования 50 пациентов были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие SOF в комбинации с RBV, который назначался либо в зависимости от массы тела, либо в низкой дозе 600 мг/сут. Частота УВО24 составила 68 % у больных, которым RBV назначался в зависимости от массы тела, и только 48 % у пациентов, получавших низкую дозу RBV . Однако, учитывая низкий показатель соотношения эффективности/стоимости, применение данной стратегии у больных, инфицированных HCV генотипа 1, не рекомендуется.

Софосбувир и ледипасвир

В 3 исследованиях III фазы оценивалась эффективность комбинации SOF с ледипасвиром (LDV) (ингибитором NS5A) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в разных группах пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 (табл. 1). Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на применение схем с RBV и без него или эффективности терапии в течение 12 и 24 нед. У не получавших ранее лечения пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 8 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 8 нед. и схема SOF + LDV в течение 12 нед. Частота УВО составила 94 vs 93 vs 95 % соответственно . У не получавших ранее лечения пациентов с циррозом печени или без него, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 12 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. и схема SOF + LDV или SOF + LDV + RBV в течение 24 нед. (99 vs 97 vs 98 vs 99 % соответственно). У пациентов без цирроза печени добавление RBV не оказывало влияния на УВО . В третьем исследовании оценивалась эффективность тех же самых схем, что и в первых 2 исследованиях, но у пациентов с циррозом печени или без него, уже получавших ранее лечение. Частота УВО была аналогичной на фоне схем с RBV (96 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно) и без него (94 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно). У пациентов без цирроза печени использование RBV не влияло на УВО . Исходя из вышесказанного, у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, могут применяться SOF и LDV без RBV.

Софосбувир и даклатасвир

Даклатасвир (DCV) представляет собой мощный пангенотипический ингибитор NS5A с противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1–6 , который для лечения ХГC используется в комбинации с SOF. Эффективность этой комбинации (SOF + DCV) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) изучалась преимущественно у пациентов без цирроза печени, инфицированных вирусом генотипа 1. Больные в рандомизированном порядке были распределены на группы, получавшие SOF + DCV с RBV и без него в течение 12 нед. (82 ранее не леченных пациента) или 24 нед. (41 пациент, у которого ранее была зарегистрирована терапевтическая неудача на фоне терапии телапревиром или боцепревиром в сочетании с IFN и RBV). У пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно. В группе пациентов, у которых ранее была зарегистрирована вирусологическая неудача на фоне терапии ингибиторами протеазы, частота УВО12 была равна 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно . В неконтролируемой когорте пациентов в реальной клинической практике частота УВО4 равнялась 100 % у 20 больных с тяжелым фиброзом (но без цирроза, стадия фиброза была выставлена на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1, получавших SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. . Из-за небольшого числа пациентов, получавших эту схему терапии, определенных выводов относительно эффективности добавления RBV сделать невозможно. Тем не менее эти предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии необходимости добавления RBV к данной комбинации.

Софосбувир и симепревир

В исследовании COSMOS эффективность комбинации SOF и симепревира (SMV), ингибитора протеазы, с RBV или без него в течение 12 или 24 нед. оценивалась у пациентов без тяжелого фиброза, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения или не достигших ответа на предыдущую терапию. УВО12 был достигнут у 98 (91 %) из 108 больных, получавших RBV, и у 56 (95 %) из 59 пациентов, не получавших RBV. Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии (38 из 40 пациентов, не получавших ранее лечения vs 116 из 127 пациентов, не достигших ранее ответа) и продолжительности лечения (77 из 82 больных после 12 нед. терапии vs 77 из 85 больных после 24 нед. терапии). Ни RBV, ни продолжительность терапии не оказывали четкого влияния на частоту УВО у пациентов, инфицированных HCV с полиморфизмом Gln80Lys в начале исследования. Отмечалась высокая частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, независимо от наличия полиморфизма Gln80Lys в начале исследования, и у больных, инфицированных HCV генотипа 1b . Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие больные без цирроза печени . Таким образом, добавление RBV, по-видимому, не повышает эффективность терапии у пациентов без тяжелого фиброза независимо от статуса предыдущей терапии или субтипа HCV. Данную комбинацию можно рекомендовать в качестве схемы без RBV для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, особенно для больных без цирроза печени.

Схемы на основе паритапревира

Схема AbbVie включает комбинацию паритапревира (ранее ABT-450)/ритонавира с омбитасвиром (ранее ABT-267) в фиксированных дозах в составе одной лекарственной формы и дасабувира (ранее ABT-333) (3-ПППД) с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), или без него. Паритапревир, ингибитор протеазы NS3/4A HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro, назначается одновременно с низкими дозами ритонавира (паритапревир/ритонавир), ингибитора CYP3A4, который сам по себе не обладает противовирусной активностью. Омбитасвир представляет собой ингибитор NS5A HCV с мощностью в пикомолярных концентрациях in vitro, а дасабувир является ингибитором РНК полимеразы NS5B HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro. В 4 исследованиях III фазы изучалась эффективность схемы 3-ПППД у разных групп пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, включая пациентов без цирроза печени, не получавших ранее лечения, и больных без цирроза печени, ранее получавших терапию PegIFN и RBV (табл. 2) . Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на терапию с применением RBV и без него.

В плацебо-контролируемом исследовании принял участие 631 пациент без цирроза печени, инфицированный HCV генотипа 1 и не получавший ранее лечения. В этом исследовании на фоне терапии по схеме 3-ПППД + RBV в течение 12 нед. отмечалась высокая частота УВО12, равная 96,2 % (455 из 473). Этот показатель был практически одинаковым у пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a (95,3 %; 307 из 322) и 1b (98 %; 148 из 151) . На основании этих данных было разработано 2 крупных исследования III фазы для оценки влияния RBV в комбинации с 3-ПППД при применении в течение 12 нед. на эффективность и безопасность терапии у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1a или 1b, не получавших ранее лечения . В этих исследованиях были получены высокие показатели УВО12, равные 99,5 (209 из 210) и 99,0 % (207 из 209) у больных, инфицированных HCV генотипа 1b, на фоне добавления RBV и без него соответственно . Это свидетельствует о том, что RBV не повышает частоту ответа у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b, что позволяет применять у них схему без RBV. У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, высокая частота УВО отмечалась как на фоне применения RBV (97 %; 97 из 100), так и без него (90,2 %; 185 из 205). В группе без RBV наблюдалась более высокая частота вирусологических неудач (7,8 vs 2,0 %) . Разница между группами свидетельствует о том, что RBV способствует повышению эффективности лечения у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, что позволяет рекомендовать схему 3-ПППД + RBV в качестве оптимального метода лечения для этих больных.

В плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие пациенты, уже получавшие ранее лечение, которым была назначена терапия по схеме 3-ПППД + RBV на 12 нед., частота УВО12 составила 96,3 % (286 из 297). Частота вирусологических неудач была практически одинаковой среди пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b: 2,9 (5 из 173) и 1,6 % (2 из 123) соответственно . Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии: 95,3 (82 из 86), 100 (65 из 65) и 95,2 % (139 из 146) у пациентов, у которых развился рецидив, больных, достигших частичного ответа и не достигших ответа, соответственно. На основании этих данных преимущество включения RBV в схему 3-ПППД оценивалось исключительно у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Эти больные были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 нед. с RBV или без него . В группе, не получавшей RBV, частота УВО12 составила 100 % (91 из 91), что было не меньше, чем в группе, получавшей RBV (97 %; 85 из 88). Вирусологических неудач в ходе лечения зарегистрировано не было. Схема с 3-ПППД в течение 12 нед. является достаточной для достижения оптимального ответа на лечение у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Исходя из вышесказанного, схема с 3-ПППД без RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождается высокой частотой эрадикации HCV. Больным же, инфицированным HCV генотипа 1a, требуется назначение полной дозы RBV для максимального повышения шансов эрадикации вируса.

Схемы на основе даклатасвира

Для лечения хронического гепатита C DCV назначался с SOF и в комбинации с другими ПППД. В рандомизированном открытом исследовании II фазы оценивалась эффективность 12- и 24-недельной схем, включавших низкие дозы DCV (30 мг/сут) + SMV (ингибитор протеазы NS3, 150 мг/сут) с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), у пациентов с хронической HCV-инфекцией генотипа 1, в основном не имевших цирроза печени . Из пациентов с HCV генотипа 1b 84,9 и 74,5 % больных, не получавших ранее лечения, и 69,6 и 95,0 % больных, не имевших ответа не предыдущую терапию, достигли УВО12 на фоне DCV + SMV без RBV и с RBV соответственно. Продолжительность ответа не оказывала значимого влияния на его частоту. Добавление RBV к схеме DCV + SMV также практически не влияло на показатели УВО12: у пациентов, не получавших ранее лечения, не было обнаружено повышения частоты УВО12 на фоне RBV, тогда как в меньшей подгруппе пациентов, не достигших ответа на предыдущую терапию, частота УВО12 на фоне RBV была выше. Среди пациентов с HCV генотипа 1a применение схемы DCV + SMV с RBV привело к достижению ответа в 66,7 % случаев у больных, не получавших ранее лечения, и было неэффективным у больных, не достигших ответа на предыдущую терапию .

Асунапревир (ASV) представляет собой ингибитор протеазы NS3, активный против генотипов 1, 4, 5 и 6 in vitro . При предварительной клинической оценке комбинации DCV + ASV были получены высокие показатели УВО у больных, инфицированных HCV генотипа 1b. Однако эффективность относительно генотипа 1a была ограниченной . В связи с этим в крупном клиническом исследовании III фазы изучалась безопасность и эффективность применения пероральной комбинации DCV + ASV без RBV в течение 24 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 1b (в т. ч. у больных с циррозом печени), не получавших ранее лечения, не достигших ответа на предыдущую терапию PegIFN + RBV, или имеющих медицинские противопоказания к применению PegIFN + RBV, и/или плохо переносивших эту схему ранее. Частота УВО в этом исследовании колебалась от 82 % у пациентов, ранее не достигших ответа на терапию, до 91 % у больных, ранее не получавших лечения. Одним из недостатков этого исследования является отсутствие группы, в которой к схеме лечения добавлялся бы RBV. Не исключено, что добавление RBV могло бы повысить эффективность лечения в подгруппах пациентов с наиболее низкой частотой УВО на фоне этой двухкомпонентной схемы . Интересно отметить, что назначение DCV и ASV с PegIFN и RBV на 24 нед. сопровождалось высокой частотой УВО12 (98,9 %) у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, не достигших ответа на предыдущую терапию. Это указывает на преимущество дополнительного лечения в этой группе пациентов, плохо поддающихся лечению .

Сочетание трех противовирусных препаратов с разным механизмом действия также способствует повышению барьера резистентности и может увеличить эффективность лечения. В связи с этим полностью пероральная комбинация DCV, ASV и беклабувира (BMS-791325), ненуклеозидного ингибитора полимеразы в области «большого пальца», была успешно протестирована (частота УВО12 92 %) в исследовании II фазы . На основании полученных результатов было разработано исследование III фазы для оценки эффективности данной полностью пероральной комбинации без RBV у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших и уже получавших ранее лечение. В целом УВО12 достиг 91 % пациентов. При этом более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a по сравнению с генотипом 1b (100 vs 85–90 %), что указывает на необходимость изучения эффективности RBV-содержащей схемы у больных, инфицированных HCV генотипа 1a . Однако из-за проблем с безопасностью компанией Bristol-Myers Squibb недавно было принято решение не регистрировать эту комбинацию в американском (FDA) и европейском (EMEA) управлениях по лекарственным средствам.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

Софосбувир и ледипасвир

Эффективность применения схемы SOF + LDV с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в течение 12 или 24 нед. оценивалась у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом печени или без него. У больных с циррозом (стадия F4 по шкале METAVIR или оценка 5–6 по шкале Ishak; оценка FibroScan > 12,5 кПа или оценка Fibrotest > 0,75 и APRI > 2) частота УВО12 составила 100 % на фоне применения схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 или 24 нед. и 94 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV в течение 12 или 24 нед. Это свидетельствует о положительном влиянии RBV, а также о том, что схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. является оптимальной для пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения (см. табл. 1) . В другом исследовании оценивались эти же 4 группы с таким же определением цирроза печени, как и в предыдущем исследовании, но у пациентов, уже получавших ранее лечение, с циррозом печени и без него. Частота УВО была практически одинаковой во всех группах. Однако она была несколько ниже у больных с циррозом, получавших лечение в течение 12 нед. с добавлением RBV (82 %) и без него (86 %), по сравнению с пациентами, лечившимися в течение 24 нед. с применением RBV и без него (по 100 % в обеих группах) (см. табл. 1) . Результаты анализа данных, полученных у 513 пациентов с циррозом, включенных в разные исследования II–III фазы, в которых оценивалась эффективность комбинации SOF + LDV, свидетельствуют о том, что применения SOF + LDV в течение 12 нед. может оказаться достаточным для лечения больных, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения. С другой стороны, частота УВО12 на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. у пациентов с циррозом, уже получавших ранее лечение, была равна 90 % по сравнению с 96 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и 98–100 % при применении SOF + LDV в течение 24 нед., с RBV или без него . Таким образом, схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед., возможно, является наиболее эффективным и экономически выгодным методом терапии у получавших ранее лечение пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1. Это предположение подтверждается также результатами исследования SIRIUS, в котором сравнивалась эффективность применения схемы SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и комбинации SOF + LDV в течение 24 нед. у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не достигших ранее ответа на терапию ингибиторами протеазы первого поколения (в обеих группах частота УВО12 составила 95 %) . К сожалению, в этом исследовании не оценивалась эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Частота УВО12 у 20 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадия B по шкале Чайлда-Пью) на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. равнялась только 65 % . В другом исследовании эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. сравнивалась с эффективностью этой же схемы в течение 24 нед. у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадии B и C по шкале Чайлда-Пью) . Данные, полученные недавно в неконтролируемой когорте в реальной практике, свидетельствуют о том, что применение этой схемы в течение 12 нед. с RBV (164 пациента) и без RBV (21 пациент) у больных с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, привело к достижению УВО в 86 и 81 % случаев соответственно . Некоторое повышение эффективности в группе RBV, возможно, свидетельствует в пользу его назначения пациентам с HCV генотипа 1. Таким образом, применение RBV может сократить продолжительность терапии до 12 нед. у пациентов с циррозом печени, уже получавших ранее лечение. Его использование рекомендуется у больных с декомпенсированным циррозом. Вероятно, общий вывод состоит в том, что добавление RBV к схеме SOF + LDV, назначаемой на 12 нед., позволяет повысить частоту УВО.

Софосбувир и даклатасвир

В клиническом исследовании II фазы число пациентов с циррозом печени было крайне ограниченным, эффективность более короткого курса терапии (12 нед.) не оценивалась у пациентов, ранее потерпевших неудачу на фоне применения ингибиторов протеазы. Это указывает на то, что потенциальная роль RBV четко не установлена и требуется получение дополнительных данных из клинических исследований или реальных когорт . Эффективность применения схемы SOF + DCV в течение 12 и 24 нед. с RBV или без него изучалась на основании данных, полученных в крупной когорте в условиях реальной клинической практики, которая включала пациентов с циррозом (диагноз устанавливался на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1. Это исследование не было контролируемым, и выбор схемы лечения проводился по усмотрению врача. В связи с этим сложно сделать определенные выводы относительно применения RBV и оптимальной продолжительности лечения в этой популяции. Тем не менее частота УВО4 составляла 76,5 (26 из 34), 100 (9 из 9), 94 (203 из 216) и 98,3 % (59 из 60) у пациентов, получавших лечение по этой схеме с RBV и без него в течение 12 нед., и у больных, получавших такую же терапию в течение 24 нед., соответственно . На основании предварительных данных можно заключить, что RBV может позволить сократить продолжительность лечения до 12 нед. в этой популяции. Тем не менее требуются дополнительные данные относительно пациентов, получающих SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. Эффективность этой схемы оценивалась у 45 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, включенных в неконтролируемое исследование III фазы. Исходная доза RBV равнялась 600 мг в сутки. Эта доза повышалась до 1000 мг в сутки с учетом уровня гемоглобина и функции почек. Общая частота УВО12 составила 82 %. Лечение не было одинаково эффективным у пациентов со стадиями цирроза A и B (> 90 %) и со стадией C (< 60 %) по шкале Чайлда-Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда-Пью, инфицированных HCV генотипа 1 . Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно . Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда-Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью).

Софосбувир и симепревир

Эффективность схемы SOF + SMV без RBV в течение 12 нед. изучалась в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие пациенты, инфицированные HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (плотность, определенная методом FibroScan, более 12,5 кПа). Частота УВО была ниже, чем ожидалось: 88 (44 из 50), 79 (42 из 53), 83 (60 из 72) и 84 % (26 из 31) у пациентов, не получавших ранее лечения, уже получавших ранее терапию, у больных, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b, соответственно. К сожалению, эффективность применения схемы SOF + SMV с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела, в течение 12 нед. в этом исследовании не оценивалась . Данные, полученные при использовании других комбинаций с SOF без IFN, свидетельствуют о том, что добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах . Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции .

Схемы на основе паритапревира

В крупных рандомизированных клинических исследованиях III фазы изучалась эффективность и безопасность схемы 3-ПППД с RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела), применяемой в течение 12 или 24 нед. у 380 инфицированных HCV генотипа 1 пациентов с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа). В анализах по подгруппам было установлено, что разница в частоте УВО12 между подгруппами, получавшими терапию в течение 12 и 24 нед., была обусловлена преимущественно различающимся ответом у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение. Эти данные подтверждаются тем, что как субтип вируса, так и отсутствие ответа на предыдущую терапию были определены в качестве предикторов УВО12. Пациенты с циррозом печени, не имевшие ранее ответа на терапию, достигли УВО12 в 86,7 и 95,2 % случаев при лечении в течение 12 и 24 нед. соответственно. Так, у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение, частота УВО12 составила 80 % (40 из 50) при лечении в течение 12 нед. и 93 % (39 из 42) при лечении в течение 24 нед. Во всех других подгруппах пациентов с генотипом 1a, включая больных, не получавших ранее лечения, а также пациентов с частичным ответом и рецидивом после предшествовавшей терапии, частота ответа колебалась от 92 до 100 % при лечении в течение 12 и 24 нед. Среди пациентов с генотипом 1b все больные, кроме одного, достигли УВО12 при лечении в течение как 12, так и 24 нед. . Учитывая эти данные, а также результаты, полученные у пациентов без цирроза печени (см. табл. 2), очевидно, что необходимость оценки эффективности схемы без RBV у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, отсутствует. Тем не менее роль RBV и необходимость его включения для максимального повышения частоты достижения ответа у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом печени остались не до конца установленными в этом клиническом исследовании. В связи с этим была оценена эффективность применения схемы 3-ПППД без RBV в этой популяции пациентов. УВО12 был достигнут у всех 60 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 12,5 кПа), включая не получавших ранее лечения или получавших ранее терапию PegIFN и RBV больных. Это свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV у этих пациентов (см. табл. 2) .

Схемы на основе даклатасвира

Эффективность комбинации DCV + SMV с RBV или без него изучалась у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождалось меньшей частотой УВО12 (69,2 %) по сравнению с больными без цирроза (82,6 %). Однако небольшое число больных с циррозом могло быть причиной вариабельности результатов у разных пациентов. Влияние RBV на эффективность терапии у больных с циррозом печени в настоящем исследовании не подлежало анализу из-за их небольшого числа .

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR F4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2) через 12 нед. применения 3-ПППД с фиксированными дозами DCV, ASV, беклабувира с RBV (1000–1200 мг/сут) или без него общая частота УВО12 составила 93 %. У больных, инфицированных HCV генотипа 1а, при добавлении RBV этот показатель был выше на 7 % у пациентов, не получавших ранее лечения, и на 5 % у больных, уже получавших ранее терапию. Напротив, RBV не оказывал влияния на достижение ответа у пациентов с HCV генотипа 1b; в целом 51 из 52 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, достиг УВО12. Несмотря на то что разница в достижении УВО12, связанная с применением RBV, у больных, инфицированных HCV генотипа 1a, была умеренной, она свидетельствует о том, что включение RBV может повысить эффективность терапии у пациентов с циррозом печени . Роль RBV определить сложнее, поскольку исследование не обладало достаточной мощностью для статистической оценки вклада RBV в исходы эффективности. На сегодня разработка данной комбинации прекращена. Таким образом, схемы на основе DCV с RBV или без него не будут применяться у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1.

Влияние RBV на эффективность терапии у пациентов, инфицированных HCV генотипов 2, 3 и 4

Схемы на основе софосбувира

Генотип 2

В 4 исследованиях III фазы было показано, что при использовании комбинации SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) в течение 12 нед. частота УВО превышает 90 % у большинства пациентов, инфицированных HCV генотипа 2. Исключение составляют больные с циррозом печени, уже получавшие ранее лечение, у которых, по-видимому, эффективна более продолжительная терапия. У этих больных частота УВО12 после 12 и 16 нед. лечения SOF + RBV составила 60 (6 из 10) и 78 % (7 из 9) соответственно . Позднее в другом исследовании частота УВО12 равнялась 87 (13 из 15) и 100 % (17 из 17) после 16 и 24 нед. соответственно . Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия по схеме SOF + RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) является стандартным методом лечения для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, за исключением больных с циррозом печени, у которых продолжительность лечения рекомендуется увеличить до 24 нед.

Генотип 3

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, частота УВО была ниже, чем у больных с HCV генотипа 2. Более выраженный эффект обнаружен у них при увеличении продолжительности терапии SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) до 24 нед. Частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, варьировала в зависимости от проведения и эффективности предшествовавшей терапии и наличия цирроза печени (на основании результатов биопсии печени, или результатов FibroScan > 12,5 кПа, или Fibrotest > 0,75 и APRI > 2). Среди пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 92 % у больных с циррозом и 95 % - без него. Однако среди получавших ранее лечение больных с HCV генотипа 3 частота УВО была ниже: 62 % у больных с циррозом и 87 % у больных без цирроза печени . Таким образом, в дальнейшем необходимы поиск более эффективных комбинаций и оценка влияния на эффективность лечения у больных, инфицированных HCV генотипа 3.

Эффективность комбинации SOF с ингибитором NS5A и RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него оценивалась в нескольких открытых исследованиях. При использовании комбинации SOF + DCV с RBV или без него в течение 24 нед. УВО12 достигло в общей сложности 89 % из 18 пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 3 . Более интересно, что применение комбинации SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. оценивалось у 152 инфицированных HCV генотипа 3 пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение, без цирроза и с компенсированным циррозом (METAVIR F4, или FibroScan > 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2). Частота УВО12 составила 97 (73 из 75) и 94 % (32 из 34) у пациентов без цирроза печени, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно. Однако у больных с циррозом печени (63 %) этот показатель был ниже: 58 (11 из 19) и 69 % (9 из 13) у пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно . В неконтролируемом когортном исследовании в реальной клинической практике была подтверждена эффективность терапии по схеме SOF + DCV в течение 12 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 3, без тяжелого фиброза печени . Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с HCV генотипа 3 без цирроза можно применять схему SOF + DCV в течение 12 нед. без RBV. Напротив, необходимо оценить потенциальное положительное влияние RBV у больных с циррозом печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени, включенных в программу повышения доступности медицинской помощи, частота УВО12 была сходной у получавших SOF + DCV с RBV и без него (70 и 71 % соответственно). Тем не менее нельзя сделать определенных выводов на основании результатов, полученных в этой когорте (добавление RBV выполнялось по усмотрению лечащего врача, а в группу без RBV было включено всего 7 пациентов) . Эффективность применения комбинации SOF + DCV с RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) и без него в течение 12 и 16 нед. в настоящее время изучается у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с тяжелым фиброзом или компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NTC02319031). Оптимизация исходов лечения у больных с циррозом печени может включать увеличение продолжительности лечения (до 24 нед.) с добавлением RBV или без него. Предварительные данные, полученные в реальной неконтролируемой когорте, по-видимому, свидетельствуют о повышении эффективности лечения (УВО4 88 %) у больных с циррозом при увеличении продолжительности лечения до 24 нед. В настоящее время невозможно оценить потенциальную роль RBV в этой популяции при такой продолжительности лечения . Оптимальная схема, сочетающая применение SOF + DCV, и необходимость добавления RBV у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, подлежат дальнейшему изучению.

Эффективность применения комбинации SOF + LDV с RBV и без него в течение 12 нед. оценивалась у 51 пациента, инфицированного HCV генотипа 3, не получавшего ранее лечения. Более высокая частота УВО12 отмечалась у пациентов, получавших RBV, по сравнению с больными, у которых RBV не добавлялся к схеме лечения (100 vs 64 % соответственно) . Тем не менее было обнаружено, что наличие цирроза может снизить частоту УВО у больных с HCV генотипа 3, получающих SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Так, частота УВО12 составила 73 % у 22 получавших ранее лечение больных с циррозом по сравнению с 89 % у 28 получавших ранее лечение пациентов без цирроза печени . Эффективность схемы SOF + LDV в течение 12 нед. повышалась при добавлении RBV у пациентов с декомпенсированным циррозом, но оставалась существенно ниже, чем эффективность схемы SOF + DCV с RBV или без него . Точно так же добавление RBV повышало частоту УВО12 у инфицированных HCV генотипа 3 уже лечившихся ранее пациентов с циррозом, получавших терапию по схеме SOF + GS-5816 (ингибитор NS5A второго поколения) в течение 12 нед. (88 vs 96 %) . Исходя из вышесказанного, применение RBV, по-видимому, является обязательным у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, получающих короткий курс терапии комбинацией ПППД.

Генотип 4

В открытом исследовании, в котором принял участие 21 пациент, инфицированный HCV генотипа 4, с циррозом и без него, не получавший и уже получавший ранее лечение, частота УВО12 составила 95 % после 12 нед. терапии по схеме SOF + LDV . Это, по-видимому, свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV в этой группе больных. Тем не менее, чтобы сделать определенные выводы, требуется наличие дополнительных результатов, полученных в клинических исследованиях и реальных когортах. При объединении результатов с данными, полученными у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, остается необходимой оценка роли RBV в схеме SOF + LDV, особенно у больных с циррозом, инфицированных HCV генотипа 4.

Паритапревир/ритонавир и омбитасвир (схема 2-ПППД) также характеризуются противовирусным эффектом против HCV генотипа 4 . Эффективность применения схемы 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) или без него в течение 12 нед. изучалась в исследовании II фазы, в котором приняли участие больные, инфицированные HCV генотипа 4, не имевшие цирроза и не получавшие ранее лечения. УВО12 был достигнут всеми пациентами, получавшими RBV (42 из 42), и 90,9 % больных (40 из 44), у которых RBV не был добавлен. Неудачи были в основном обусловлены вирусологическими причинами (1 - прорыв, 2 - рецидивы и 1 - выбывание из-под наблюдения), указывая на то, что RBV повышает вероятность достижения УВО в этой популяции. С учетом этих данных, схема 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) в течение 12 нед. использовалась у пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 4, уже получавших ранее терапию. Все пациенты (42 из 42) достигли УВО12, что свидетельствует о том, что схема 2-ПППД с RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения всех больных без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 4. В настоящее время проводится оценка эффективности схемы 2-ПППД с RBV у больных с компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NCT02265237).

Влияние RBV на безопасность лечения

В табл. 3 обобщены наиболее частые нежелательные явления, возникавшие на фоне применения SOF/LDV в течение 12 нед. с добавлением RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него. Добавление RBV приводило к повышению риска утомляемости, бессонницы, раздражительности и анемии. Тем не менее тяжелых случаев анемии (гемоглобин менее 85 г/л) зарегистрировано не было. Анемия с легкостью корректировалась путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО. Исследование SIRIUS было разработано таким образом, чтобы была возможность неформального сравнения частоты нежелательных явлений между пациентами с циррозом печени, получающими плацебо, SOF + LDV + RBV (в зависимости от массы тела) и SOF + LDV. В целом частота нежелательных явлений была высокой (> 80 %) и сходной во всех трех группах. В группе SOF + LDV + RBV частота головной боли была ниже, чем в группе плацебо, а частота утомляемости была ниже, чем в группе SOF + LDV. Большинство патологических изменений лабораторных показателей III–IV степени отмечалось на фоне применения плацебо. У 1 (1 %) больного развилась анемия (гемоглобин менее 85 г/л) в период активного лечения, что потребовало переливания крови. Ни одному из пациентов не было назначено средств, стимулирующих эритропоэз . С другой стороны, объединенные результаты 3 клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что применение схемы на основе SOF + LDV приводит к повышению качества жизни и улучшению других исходов, оцениваемых пациентами, независимо от стадии поражения печени и что наиболее существенное снижение качества жизни было связано с применением RBV . В целом добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела, к схеме, содержащей софосбувир, у пациентов с циррозом печени безопасно и хорошо переносится.

В табл. 4 представлены нежелательные явления, чаще всего возникающие на фоне применения схемы 3-ПППД. У большей части пациентов развилось по крайней мере одно нежелательное явление, однако в большинстве случаев эти явления были легкой степени тяжести. Частота тяжелых нежелательных явлений и явлений, ставших причиной прерывания лечения, в исследованиях была низкой, но при этом численно выше у пациентов с циррозом печени. Нежелательные явления, возникшие в 5 % случаев или менее при использовании схемы с 3-ПППД и RBV (в зависимости от массы тела) по сравнению с плацебо, были расценены как связанные с применением противовирусных препаратов. К этим явлениям относились утомляемость, тошнота, зуд, бессонница, астения и анемия. Частота этих нежелательных явлений была, как правило, ниже в группе, не получавшей RBV. В целом частота нежелательных явлений у пациентов с циррозом и без цирроза была сходной. Транзиторное повышение общего билирубина (преимущественно за счет непрямого) было обусловлено подавлением паритопревиром OATP1B1 (транспортного полипептида органических анионов 1B1) и OATPB3 (транспортного полипептида органических анионов 1B3), а также RBV-индуцированным гемолизом. Гипербилирубинемия отмечалась реже у пациентов, получавших лечение по схеме 3-ПППД без RBV, по сравнению с больными, у которых RBV добавлялся к этой схеме, что позволяет предположить, что она была связана с применением RBV. Анемия II степени (гемоглобин менее 100 г/л) была зарегистрирована у 6 % пациентов без цирроза печени, получавших лечение по схеме 3-ПППД с RBV в течение 12 нед., и у 7 и 11 % больных с циррозом, получавших лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 и 24 нед. соответственно . Анемия III степени (гемоглобин менее 80 г/л) развивалась редко. Снижение уровня гемоглобина корректировалось преимущественно путем сокращения дозы RBV, что не отражалось на достижении УВО. Случаи анемии, зарегистрированные в ходе клинических исследований, были в основном расценены как связанные с применением RBV, поскольку при использовании схемы 3-ПППД без RBV анемии не наблюдалось.

Применение RBV: соотношение риска и пользы

Решение о добавлении RBV должно приниматься для каждого пациента отдельно с учетом соотношения риска и пользы: некоторое повышение эффективности и сокращение продолжительности лечения vs ухудшение профиля безопасности и качества жизни, обусловленные главным образом развитием анемии. Большинство пациентов получают избыточное лечение из-за добавления RBV, поскольку невозможно отобрать на основании различных исходных данных пациентов, которые абсолютно нуждаются в применении этого препарата. Определенную роль может играть тяжесть поражения печени. Предполагается также связь между результатами теста FibroScan и эффективностью лечения . Другим фактором может быть исходное наличие вирусных штаммов, резистентных к ингибиторам NS5A. У пациентов с циррозом, получавших лечение по схеме SOF + LDV, было обнаружено, что при наличии таких вариантов добавление RBV позволяло достичь более высокой частоты УВО, чем при лечении без RBV, однако при отсутствии этих вариантов показатели УВО на фоне RBV были такими же, как без него . К сожалению, исследование резистентности невозможно выполнить и рекомендовать всем пациентам с циррозом печени. Одним из способов улучшения соотношения риска и пользы может быть более тщательное определение оптимальной дозы RBV при его сочетании с 3-ПППД. Как правило, в данном случае используется доза RBV, рассчитанная для применения в составе схемы PegIFN + RBV. Применение схемы, содержащей SOF, либо же схем с 2-ПППД или 3-ПППД с низкими дозами RBV (600 или 800 мг в сутки), возможно, повысит частоту УВО по сравнению со схемами без RBV. При этом будет сведена к минимуму частота токсических явлений, связанных с использованием RBV (назначаемого в зависимости от массы тела). На практике рекомендуется начинать лечение с назначения RBV в соответствии с массой тела, а затем корректировать дозу препарата с учетом уровня гемоглобина и функции почек. И наконец, применение RBV проблематично у ряда групп, таких как пациенты, находящиеся на гемодиализе, а также больные, которым планируется или была проведена трансплантация органов. В этих условиях необходим индивидуальный подход к выбору дозы препарата. Более глубокое понимание механизма действия препарата может обеспечить избирательное применение RBV в эру ПППД.

Заключение

Современные полностью пероральные схемы терапии, не содержащие IFN, позволяют достичь УВО более чем в 90 % случаев, а также сократить продолжительность лечения у большинства больных ХГC, в т. ч. у больных с циррозом печени и уже получавших ранее терапию. Этот факт наряду с более благоприятным профилем безопасности способствует повышению эффективности лечения по сравнению со схемами на основе IFN. Существует множество комбинаций ПППД, с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение RBV. В табл. 5 приведены показания для добавления RBV к основным схемам в соответствии с характеристиками пациентов и вируса. При использовании комбинаций на основе SOF применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. Как и во многих подобных ситуациях, разница не была статистически значимой для пациентов с HCV генотипа 1, а вопрос о том, необходим ли RBV у больных с HCV генотипа 3 с циррозом, получающих SOF + DCV, до сих пор требует изучения. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Следует выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и SMV. Включение RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 4, получающих комбинации 3-ПППД и 2-ПППД соответственно. Поскольку RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими IFN, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии ХГС и оптимизации результатов их применения.

Конфликты интересов

Hezode работал в качестве спикера и консультанта в компаниях AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme и Roche.

Jean-Pierre Bronowicki работал в качестве клинического исследователя, спикера и/или консультанта в компаниях Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis и Roche.

Вклад авторов

Литература

1. World Health Organization. Hepatitis C key facts. WHO factsheet no 164, 2013.
2. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333–1342.
3. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology 2014;59:318–327.
4. American Association for the Study of Liver Diseases, Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Available at .
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392–420.
6. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;131:1040–1048.
7. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
8. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, et al. Phase 2b trial of interferon-free therapy for hepatitis C virus genotype 1. N Engl J Med 2014;370:222–232.
9. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatmentnaive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383:870.
10. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703–714.
11. Thomas E, Ghany MG, Liang TJ. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
12. Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW, et al. Deep sequencing reveals mutagenic effects of ribavirin during monotherapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. J Virol 2013;87:6172–6181.
13. Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C, et al. Impact of ribavirin priming on viral kinetics and treatment response in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
14. Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H, et al. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C. Gut 2014;63:161–169.
15. Hezode C, Bouvier-Alias M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M, et al. Effect of an IMPDH inhibitor, merimepodib (MMPD), assessed alone or in combination with ribavirin, on HCV replication: implications regarding ribavirin’s mechanisms of action. Hepatology 2006;44:615A.
16. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34–44.
17. Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:804–811.
18. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
19. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
20. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
21. Gao M. Antiviral activity and resistance of HCV NS5A replication complex inhibitors. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211–221.
23. Pol S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, et al. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
24. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384:1756–1765.
25. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E, et al. A phase 3, randomised, open-label study to evaluate the efficacy and safety of 8 and 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive and -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST-1. J Hepatol 2015;62:S270.
26. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
27. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
28. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
29. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147:359–365.
30. Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M, et al. Daclatasvir plus simeprevir with or without ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
31. McPhee F, Sheaffer AK, Friborg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G, et al. Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032). Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–5396.
32. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216–224.
33. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384:1597–1605.
34. Jensen D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V, et al. Daclatasvir and asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin in HCV genotype 1 and 4 non-responders. J Hepatol 2015;63:30–37.
35. Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M, et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014;146:420–429.
36. Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N, et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA 2015;313:1728–1735.
37. Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015;62:79–86.
38. Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 12 weeks with ribavirin or for 24 weeks alone in patients with genotype 1 HCV infection and cirrhosis in whom prior protease inhibitor therapy failed (SIRIUS): a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
39. Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, et al. Sofosbuvir/ledispasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
40. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology 2015;149:649–659.
41. Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S, et al. Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J Hepatol 2015;62:S190.
42. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir, sofosbuvir and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. J Hepatol 2015;62:S261.
43. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, et al. A phase 3, open-label, single arm study to evaluate the efficacy and safety of 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive or -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection and cirrhosis: OPTIMIST-2. J Hepatol 2015;62:S264.
44. Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P, et al. Safety and efficacy of Simeprevir plus Sofosbuvir with or without Ribavirin in patients with decompensated genotype 1 hepatitis C cirrhosis. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
45. Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B, et al. Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis c-infected patients with compensated and decompensated cirrhosis. Hepatology 2015;62:715–725.
46. Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 in patients with cirrhosis. Hepatology 2015;62:1004–1012.
47. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for Hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
48. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
49. Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R, et al. Daclatasvir in combination with asunaprevir and baclabuvir for hepatitis C virus genotype 1 infection with compensated cirrhosis. JAMA 2015;313:1736–1744.
50. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
51. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
52. Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
53. Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/ 10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
54. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-Oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61:1127–1135.
55. Hezode C, De Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HCV genotype 3 infection: interim analysis of a French multicenter compasionate use program. J Hepatol 2015;62:S265.
56. Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 Infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
57. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ, et al. High efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816 +/- ribavirin for 12 weeks in treatment experienced patients with genotype 1 or 3 HCV infection. Hepatology 2014;60:297A–298A.
58. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
59. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomized, open-label trial. Lancet 2015;385:2502–2509.
60. Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L, et al. Improvement of health-related quality of life and work productivity in chronic hepatitis C patients with early and advanced fibrosis treated with ledipasvir and sofosbuvir. J Hepatol 2015;63:337–345.

В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.

Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной вРопы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.

Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других

органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.

Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 - среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1: 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.

HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.

HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.

Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.

Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы

взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина

На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.

В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.

На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).

Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.

В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:

• Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
• Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
• Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.

О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.

Симптомы Хронического вирусного гепатита С

Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит С протекает, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим уровнем трансаминаз.

Заболевание чаще протекает субклинически, отличительной его особенностью является торпидное, латентное, малосимптомное течение, нередко длительное время нераспознанное. ХВГС развивается через 6 мес после перенесенного, чаще в скрытой форме, острого вирусного гепатита С. Периодически могут отмечаться слабость, повышенная утомляемость. В латентную фазу при объективном обследовании выявляется небольшое увеличение печени плотной консистенции, русемия при полном или почти полном отсутствии клинических роявлений. В репликативную фазу клиническая картина характерная Преимущественно астеновегетативными симптомами, снижени-ппетита, наличием гепатолиенального синдрома. Возможны потеря в весе, повторное повышение температуры. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцед. люлярной карциномы.

В острую фазу в 10-15% возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГС чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV RNA и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии.

Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммуноком-петентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как "хроническое вирусоносительство". При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV RNA необязательно свидетельствует о репликации вируса, так как при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочнои репликацией вируса. При "вирусоносительстве" чаще выявляется генотип 3а и реже генотип lb.

В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С.

Клиническая картина характеризуется преимущественно наличием астеновегетативных симптомов (слабость, снижение трудоспособности), снижением аппетита, наличием гепатолиенального синдрома Возможна потеря массы тела, повторное повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Обращает на себя внимание возможность развития внепеченочных (системных) проявлений. Доказана связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, ка выраженная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерудонефрит, поздняя кожная порфирия. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, синдромом щегрена и В-клеточной лимфомой. Среди клинических проявлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Из эндокринной патологии превалируют гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Поражение органа зрения проявляется язвенным кератитом и увеитом. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХВГС, из них кожный некротизирующии васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с вирусной инфекцией. Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, миопатический синдром, миал-гии, миастении. При хроническом гепатите С, в отличие от гепатита В, не регистрируются интегративные формы.

Механизм впепеченочных поражений. При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы: внепеченочные поражения иммунокомплексного генеза (васкулиты различной локализации; кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферическая нейропатия узелковый периартериит и др.); внепеченочные изменения иммуно-клеточного и иммунокомплексного генеза (артриты, полимиозиты синдром Сегрена, фиброзирующий альвеолит и др.); поражение системы крови, в том числе В-клеточная злокачественная лимфопролиферация. Полагают, что лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в В-лимфоцитах) обусловливает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов и, как следствие, их активацию, повышенную продукцию иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов.

В развитии внепеченочных поражений обсуждается также роль возможной репликации HCV в различных органах и тканях (помимо печени и кроветворной системы) с развитием цитотоксических Т-кле-точных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне.

Фаза реактивности последовательно переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Диагностика Хронического вирусного гепатита С

Особенности диагностики. Для диагноза В ГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т, д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.).

Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBА). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления HCV RNA. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекции.

Серологические методы диагностики HCV-инфекции . Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп 0иска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммуноком-петентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV RNA. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.

Качественные методы определения HCV . У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV RNA. Автоматизированный одобренный FDA метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98 %. Наличие единственного положительного результата выявления HCV RNA подтверждает активную репликацию вируса, отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение HCV RNA качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической HCV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех паци-ентов сохраняется виремия, негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.

Количественные методы определения HCV. Для лабораторного подтверждения диагноза необходимо исследовать кровь методом ИФА на наличие антител к HCV и активность АлАТ Антитела к HCV могут обнаруживаться не только в крови, но и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов. Однако результаты только разовых исследований, с учетом фазы "окна", не должны рассматриваться как окончательные. Необходим динамиче ский контроль за активностью АлАТ хотя бы 1-2 раза в месяц. Если в течение многих месяцев при наличии анти-HCV активность АлАТ сохраняется нормальной, то такие больные трактуются как носители вируса ВГС.

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении спе цифических маркеров инфицирования HCV. Для диагностики ХВГС можно использовать определение активности репликации HCV, о чем свидетельствуют наличие HCV RNA ПЦР, HCVAb IgM, спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга, уточнение генотипа HCV, оценка виремии с помощью количественного определения HCV RNA Необходимо помнить, что HCV RNA может не являться диагностическим критерием ХВГС и при этом определять фазу процесса (активный, неактивный). Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления HCV RNA в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 мес. Про спективными исследованиями установлено, что у большинства лиц инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Идентификация проводится диагностическими препаратами отечественных или зарубежных производителей, имеющих государственное разрешение.

Результаты проведенных исследований могут трактоваться как "позитивный", "негативный" и "неопределенный". При "неопределенном" результате через 2 мес и более должно быть проведено дополнительном исследование на наличие маркеров инфицирования HCV. В качестве подтверждающего метода можно использовать ПЦР с целью выявления HCV RNA (при условии применения диагностических средств, одобренных государственными органами здравоохранения). Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови и HCVAb указывает на текущую инфекцию Отсутствие HCV RNA в HCVAb-позитивных образцах крови не может быть использовано. Для разграничения прошедшего ГС и "ложнопозитивного" результата лабораторного исследования. Кроме того, у некоторых лиц регистрируется неустойчивая виремия, что может определять "негативный" результат выявления HCV RNA.

Диагностика гепатита С в латентной фазе основывается исключительцо на индикации маркеров HCV.

Большое диагностическое значение имеет пункционная биопсия печени, с помощью которой можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Для хронического вирусного гепатита С характерными являются следующие морфологические проявления: сочетание жировой и гидропическои дистрофии-ацидофильные тельца Каунсилмена; ступенчатые некрозы; лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и интралобулярно; цепочки лимфоцитов в синусоидах; поражение желчных протоков, пролиферация желчных дуктул (см. рис. XIII цветной вклейки). Степень выраженности активности воспаления стадии фиброза или наличие уже сформировавшегося цирроза печени могут прогнозировать ответ на интерферо-нотерапию. По степени активности воспаление оценивают как минимальное, незначительное, умеренное и выраженное. Такие же 4 степени различают и при оценке стадии фиброза (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная). На быстрый переход ХВГС в цирроз печени указывают интралобулярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы. Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия.

В последние годы в литературе появились сообщения о вирусных генотипах F, G, TTV, которые еще не получили всеобщего признания Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов. Вирус гепатита G (HGV, GBV-C) содержит РНК и относится к семейству флавивирусов. Геном возбудителя состоит из структурных (Е1, Е2) и неструктурных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, кодирующих соответствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Особенностью вируса является наличие дефектного сердцевинного (core) белка или полное его отсутствие. Существует предположение о наличии трех генотипов и нескольких субтипов вируса. Инфицирование происходит при гемотрансфузии, парентеральных вмешательствах, половых контактах, возможен вертикальный путь передачи от матери к ребенку. Часто наблюдается сочетание HCV/HGV-инфекции, когда характерно прогрессирование процесса вплоть до развития цирроз. Хронический гепатит G отличается доброкачественным течением с минимальной активностью. Наличие активного вируса в ряде случаев проявляется повышением активности щелочной фосфатазы. Морфологические изменения в печени напоминают картину при хроническом гепатите С.

Лечение Хронического вирусного гепатита С

Особенности лечения хронического вирусного гепатита С. Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. В руководстве Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) и Национального института здоровья (NIH) показанием к проведению этиопатогенетической 1ерапии является умеренное или тяжелое некротическое воспаление и/или фиброз печени при определяемых уровнях HCV DNA в сыворотке крови. Для этих лиц характерны наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АлАТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.

Целью терапии при ХВГС является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития ГЦК и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.

Лечение больных должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами). При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний, вызванных HCV, лечение должно проводиться гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания.

Для этиопатогенетической терапии используют противовирусные препараты (интерфероны, цитокины), иммунодепрессанты (преднизолон, азатиаприн) и комбинированные препараты (ИФН + цитокины, или + рибавирин, или + индукторы интерферона), а также, по показаниям, другие патогенетические средства.

В лечении хронического вирусного гепатита С интерферон примемся в фазе репликации вируса. Эффекты ИФН обусловлены подавлением продукции вирусов и их элиминацией, иммуномодулирующим эффектом, усилением экспрессии антигенов HLA на мембранах клеток, повышением цитотоксичности Т-клеток и естественных кил-Ров, угнетением процессов фиброгенеза, уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения ХВГС предложены следующие ИФН: ИФН-ага (реаферон, роферон А и др.), ИФН-ага (интрон А, реальдирон и др.), лимфобластный ИФН-а и др. В последнее время широко назначают относительно недавно созданный ИфЦ пролонгированного действия (ПегИнтрон, Пегасис), который можно вводить подкожно 1 раз в неделю.

Положительный эффект от применения интерферонов наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:

• низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой);
• низкий уровень HCV RNA в сыворотке крови;
• портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза.
• отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность;
• отсутствие холестаза;
• нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
• небольшая длительность инфекции HCV;
• HCV генотипы 2 и 3;
• инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV;
• возраст больного менее 45 лет.

Интерфероны (роферон А, интрон А, реаферон) вводятся в среднем по 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения HCV RNA через 3 мес от начала лечения. В случае обнаружения HCV RNA после 3 мес -деледцд продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно. JПо рекомендации Российского консенсуса 2000 г. основанием для проведения монотерапии ИФН служит:

• молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
• женский пол;
• отсутствие избыточной массы тела;
• отсутствие повышенного уровня железа и повышенной активности ГГТП в сыворотке крови;
• повышенный уровень АлАТ;
• наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза в печени;
• невысокий уровень HCV RNA и не 1 генотип вируса гепатита С

Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.

Благоприятными факторами для интерферонотерапии также является продолжительность болезни не более 5 лет, отсутствие гистолоческих признаков цирроза печени, отсутствие алкоголизма (нормальный уровень ПТП), наркомании, отсутствие коинфекции HBV и HIV, повЫшенный уровень АлАТ при наличии в сыворотке HCV RNA.

Неблагоприятными факторами, влияющими на эффективность инрферонотерапии, являются длительность заболевания свыше 5 лет, пожилой возраст больного, выраженные гистологические изменения в пунктате печени.

Противопоказания к интерферонотерапии:

Абсолютные:

• тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе;
• неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром;
• тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток);
• трансплантация органов (за исключением печени);
• наличие декомпилированного цирроза печени;
• тяжелые заболевания сердца.

Относительные:

• тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
• некорригируемые заболевания щитовидной железы;
• злоупотребление алкоголем;
• психические заболевания, в том числе в анамнезе;
• аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;
• сопутствующие аутоиммунные заболевания;
• СПИД;
• наркомания;
• злокачественные опухоли;
• наличие аутоантител к митохондриям и другим клеточным и субклеточным структурам.

Критериями эффективности лечения являются нормализация исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

Уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50 %.

Таким образом, определение клинической эффективности терапии включает оценку раннего ответа на ее проведение, а также результатов лечения сразу после его завершения и в течение достаточно длительного промежутка времени в последующем. При оценке эффективности терапии необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:

• Ранний вирусологический ответ определяют, вычисляя процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии.
• Первичный ответ определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии.
• Устойчивый вирусологический ответ (устойчивая биохимическая и вирусологическая ремиссия) определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ чарез 24 недели после завершения терапии.

Эффективность интерферонов при хроническом вирусном гепатите С повышают путем сочетанного применения рибавирина в дозе 800-1200 мг, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 600 мг/сут, эссенциаль-ных фосфолипидов. При интерферонорезистентном HCV lb гепатите интерферон-а первые 6 мес вводят в дозе б млн ME трижды в неделю. Стабильная ремиссия наблюдается в 35-40 % случаев. Больным с частичной ремиссией показан повторный курс длительностью до 1,5-2 лет.

Согласно рекомендациям конференции по ведению больных с гепатитом С, состоявшейся в Париже в феврале 2002 г., больным с генотипом 1 HCV необходимо продолжать лечение в течение 48 нед при условии, что через 12 нед лечения вирус не определяется или его титр снизился более чем на 2 lg копий. При отсутствии эффекта от лечения, целью которого была эрадикация вируса, оно может быть прекращено. Для снижения темпов развития заболевания возможно продолжение курса. Больным с генотипами 2 и 3 показан обычный курс комбинированной терапии (ИФН + РБВ) в течение 24 нед. Для генотипов 4, 5, 6 рекомендуется срок лечения длительностью до 48 нед с учетом соотношения риска и пользы от проводимой терапии, оцениваемого в индивидуальном порядке.

Эффективность применения пегилированных интерферонов подтверждается тем, что при введении ПегИнтрона 1 раз в неделю (во всех Лозах) непосредственный и устойчивый вирусологический ответ наблюдался значительно чаще, чем при использовании интрона А При этом вирусологическая эффективность к концу лечения ПегИнтроном зависит от дозы. Применение препарата в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю повышает частоту устойчивого вирусологического ответа в 2 раза.

Введение ПегИнтрона 1 раз в неделю превосходит по эффективности монотерапию интроиом А. У ответивших на лечение больных выявляется значительное улучшение гистологической картины печени по сравнению с больными, у которых эффект отсутствует. Уменьшение степени фиброза может наблюдаться у больных с F3/F4 стадиями заболевания.

Таким образом, разработка пегилированных форм ИФН с улучшенной фармакокинетикой, более высокой эффективностью по сравнению со стандартными интерферонами и более удобной схемой применения (1 раз в неделю) предоставила больным более высокий шанс излечения. Применение пегилированных интерферонов позволило снизить частоту побочных эффектов, характерных для стандартных схем лечения интерферонами.

Несмотря на то что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой HCV RNA свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риск

возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение нтерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.

Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:

• характер предыдущего ответа;
• вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения;
• степень тяжести поражения печени;
• генотип вируса и наличие других прогностических факторов;
• толерантность к предшествующей терапии.

В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение пегннтерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интерфероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.

Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию пегинтерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени.

Пациешы с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как кандидаты для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должна быть назначена повторная терапия.

Примерно у 30 % больных с НСV-инфекцией отмечается нормальный уровень АлАТ, а у 40 % показатели активности фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.

Пациенты с нормальным уровнем АлАТ, минимальной и слабой Отологической активностью гепатита без фиброза могут находиться ПоД Динамическим наблюдением без противовирусного лечения (контрольное обследование 1 раз в 6 мес).

При проведении этиопатогенетического лечения необходимо помнитьвозможности развития таких побочных эффектов, как пирогенная

реакция и гриппоподобный синдром, депрессия, бессонница, астенический синдром, головная боль, кожный зуд и сыпь, алопеция, анорексия, а также изменения клинического анализа крови - нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Возможно также изменение биохимических показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ увеличение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

Развитие гриппоподобного синдрома можно предупредить, если одновременно с инъекцией ИФН принимать парацетамол (не более 3 г/сут) или ибупрофен (при отсутствии цирроза).

Среди тяжелых осложнений интерферонотерапии часто наблюдаются психические расстройства. Нередко при проведении этиопатогенетической терапии развивается тяжелая депрессия, требующая эмоциональной поддержки, психотерапевтической помощи, а иногда и назначения антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина.

Во избежание развития бессонницы рибавирин необходимо принимать вечером, но не на ночь. В тяжелых случаях рекомендуется назначение трициклических антидепрессантов.

Приостановить формирование астенического синдрома помогут изменение стиля жизни, физическая активность, увеличение объема принимаемой жидкости.

Кожный зуд и высыпания, наблюдаемые при вышеуказанном лечении, поддаются терапии антигистаминными средствами и мазями на основе глюкокортикостероидов.

Наблюдающаяся иногда алопеция обратима, в этих случаях полезно проведение психотерапевтических бесед с больными.

При развитии анорексии рацион дополняют обогащенными питательными смесями, а при необходимости назначают прокинетики.

Миалгии купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (при отсутствии противопоказаний к ним).

• При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750 кл/мкл необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы интерферона в 2 раза.
• При нейтропении с абсолютным числом клеток менее 500 /мкл лечение необходимо прервать до повышения абсолютного числа нейтрофилов до 1000/ мкл.

Развитие тромбоцитопении требует соответствующей врачебной тактики:

• При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 кл/мкл рекомендуется уменьшить дозу ИФН-а в 2 раза.
• В случаях уменьшения абсолютного числа тромбоцитов менее 25 000 кл/мкл лечение необходимо прервать.

При выявлении анемии (снижение уровня гемоглобина < 10 г/л, но у 8,5 г/дл) на фоне противовирусного лечения дозу рибавирина снижают до 600-800 мг/сут. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза препарата снижается аналогично уже при падении гемоглобина более 2 г/дл от исходного или при его уровне < 12 г/дл. Если появляются жалобы на похудание и утомляемость, необходимо исследовать функцию щитовидной железы (анализ крови на антитела к тиреоглобулину и антитиреопероксидазную активность сыворотки крови) каждые 2 месяца. У пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе контроль ТТГ должен проводиться один раз в месяц.

На фоне лечения могут обостриться аутоиммунные заболевания: аутоиммунный гепатит, идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, сахарный диабет. К другим аутоиммунным синдромам и заболеваниям, возникающим или манифестирующим на фоне введения ИФН-а, относятся псориаз, ревматоидный артрит, СКВ-подобный синдром, саркоидоз, ПБЦ. Прогнозировать возникновение подобных осложнений затруднительно. До начала терапии необходимо, во-первых, тщательно верифицировать диагноз гепатита С и, во-вторых, как можно полнее определить исходный спектр аутоантител. Следует учитывать повышенный риск развития аутоиммунных осложнений у больных с гаплотипами HLA DR3, DR4, DR52 и DQ2, т. е. с гаплотипами, ассоциированными с аутоиммунным гепатитом и другими аутоиммунными заболеваниями. Для контроля за ИФН-терапией рекомендуется ежемесячное клиническое обследование больного с определением активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ) и других биохимических показателей, а также гемограммы.

Необходимо отметить, что такие побочные эффекты, как анемия, слабость, депрессия, достоверно чаще наблюдаются при комбинированной терапии.

HCV-инфекция часто встречается после проведения трансплантации печени, и степень ее прогрессировать зависит от иммунного статуса больного. Частота повторной HCV-инфекции коррелирует с вирусной нагрузкой на момент проведения операции, возрастом донора выраженностью иммуносупрессии у конкретного индивидуума в послеоперационном периоде.

Биохимическая ремиссия в конце лечения оценивается по нормали зации АлАТ. После окончания терапии критериями полной ремиссии являются нормализация уровней АлАТ и исчезновение HCV RNAhi крови.

При ИФН-терапии у некоторых больных на фоне лечения могут развиваться рецидивы ХВГС, что, по мнению ряда авторов, обусловлено образованием антител к реаферону. В таких случаях желательно проверить наличие антител к ИФН и в случае их обнаружения реаферон отменить и продолжить лечение естественным лейкоцитарньш интерфероном.

Под стабильной биохимической ремиссией подразумевают сохранение нормальной активности АлАТ через 6 мес и более после прекращения терапии. Стабильная полная ремиссия у больных хроническим гепатитом С включает нормальную активность АсАТ, АлАТ, отсутствие HCV РНК через 6 мес и более после прекращения терапии.

Если больной не отвечает на интерферонотерапию в течение 3 мес лечения, т. е. у него сохраняются гиперферментемия и виремия, то лечение ИФН следует отменить. Вирусологический контроль осуществляется на 12-й неделе (3 мес) лечения.

Если после окончания 6- или 12-месячного курса ИФН-терапии появляется рецидив заболевания, возможен повторный курс лечения ИФН, ответ на который может быть более высоким, чем на первый. Повторно ИФН-ос назначается в дозе 3 или 5 млн ME в сутки внутримышечно 3 раза в неделю в течение еще не менее 12 мес. При таком непрерывном повторном курсе лечения ответ достигается у 40-80 % больных.

Однако если к концу 6-месячного курса ИФН-терапии нормализовалась лишь активность АлАТ, а виремия не исчезла, то при повторном ИФН-терапии нормализуется лишь АлАТ, a HCV RNA у них исчезает редко.

Ответ на лечение считается стойким, если негативный тест на HCV RNA и нормальный уровень АлАТ наблюдаются через 6 мес после завершения полного курса лечения.

В настоящее время для повышения эффекта повторного курса ИФН-терапии используют комбинацию ИФН-а с рибавирином в дозе 14 мг/кг в сутки.

Даже у больных, не ответивших на первый курс ИФН-терапии, комбинированный с рибавирином повторный курс позволяет получить положительный ответ в 20-25 % случаев. У лиц, ответивших на первый курс интерферонотерапии (хотя бы транзиторно), повторное, комбинированное с рибавирином, лечение увеличивает эффект до 50-70 %.

При достижении стабильной полной ремиссии через 6 мес после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным в течение не менее 2 лет с периодичностью 1 раз в 6 мес и последующей биопсией печени.

Как уже отмечалось выше, в лечении больных ХВГС широко используется рибавирин (арвирон, виразол, ребетол, рибавин, рибамидил) - аналог гуанозина. Препарат оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержаших вирусов, в том числе не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Применение рибавирина при ХВГС не снижает виремию, но оказывает иммуномодулирующий эффект и, возможно, иммуносупрессивное действие, нормализует уровень АлАТ и улучшает гистологическую картину печени. Монотерапия рибавирином в течение года относительно хорошо переносится больными.

Лишь в 10-15 % случаев препарат давал побочные реакции в виде Утомляемости, головокружения, тошноты, зуда кожи, а у ряда больных - гемолиза с последующим увеличением содержания сывороточного железа, а также увеличением концентрации железа в гепатоцитах, что, Как известно, способствует прогрессированию фиброза и ухудшению Эффективности ИФН-терапии. Рибавирин принимают внутрь в дозе 1200 мг в день, разделенной на два приема (утром и вечером).

Противопоказаниями для использования рибавирина являются тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, гемоглобинопатии, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунный гепатит и декомпенсированный цирроз печени, беременность, возраст до 18 лет. При использовании препарата целесообразно перед началом лечения, а затем на 2, 4, 8-й неделе лечения и далее регулярно, по мере необходимости, проводить клинический анализ крови (эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты), исследование электролитов, определение уровня креатинина, проведение функциональных проб печени. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивами и в течение 6 мес после лечения.

Для рибавирина описаны некоторые лекарственные взаимодействия. Так, при одновременном приеме со средствами, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижается биодоступность препарата,

Противопоказания к проведению противовирусной терапии хронического гепатита рибавирином делятся на абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:

• терминальная почечная недостаточность;
• анемии и гемоглобинопатии;
• беременность и период лактации;
• несоблюдение контрацепции во время лечения;
• некомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Относительные противопоказания:

• гиперчувствительность к рибавирину;
• заболевания щитовидной железы;
• гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• эпилепсия;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунный гепатит, другие аутоиммунные заболевания;
• возраст до 18 лет;
• пожилой возраст;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• уровень гемоглобина < 12 г/л у женщин и < 13 г/л у мужчин.

Оптимальная схема противовирусного лечения включает в себя пегилированный интерферон-а2а в дозе 180 мкг в неделю или пегилированный интерферон в дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю + рибавирин в дозах, соответствующих массе тела. Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV.

При возникновении рецидива и при отсутствии противопоказаний к рибавирину рекомендуется начать комбинированную терапию ИФН + рибавирин в течение 6 мес или повторный курс монотерапии в дозе 3 млн ME в течение 12-18-24 мес. Как в том, так и в другом случае постоянный ответ можно получить у 60 % и более больных. Комбинированная терапия при рецидиве ХВГС в 10 раз эффективнее монотерапии ИФН-а.

Необходимо отметить, что рибавирин может давать побочные эффекты (утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота, зуд), а также возможно развитие гемолиза с последующим увеличением концентрации железа в сыворотке крови и в клетках печени. В свою очередь, накопление железа в гепатоцитах усиливает фиброз и снижает эффективность терапии. Для профилактики развития такого эффекта Целесообразно перед проведением комбинированной терапии провести Ровопускание, в первую очередь у тех больных, у которых еще до про-Дения комбинированной терапии регистрировалось повышение уров железа в сыворотке крови. Нами предложена схема лечения таких больных с предварительным проведением цитафереза. В лечении хронических вирусных гепатитов используются также параты-индукторы интерферонов, в частности циклоферон. Препат назначают внутримышечно по 2 мл на 1,2, 4, 6, 8, 10 и 12-й дни курса лечения с последующим переходом на пероральное применение Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона.

Использование урсодезоксихолевой кислоты в лечении ХВГС является вспомогательным средством. При наличии синдрома холестаза УДХК уменьшает частоту биохимического рецидива гепатита.

В настоящее время проводятся исследования эффективности лечения хронического гепатита С следующими препаратами в режиме монотерапии, а также в комбинации с пегилированиыми интерферонами

• интерлейкина-2,-12,
• амантадина,
• мофетила микофенолата,
• дигидрохлоридагистамина,
• тимозина-а,
• VX-497.

Совпадение спектра фармакодинамической активности интерлейкина-2 (rIL-2) со структурой иммунных дисфункций при ХВГС обосновывает его применение в схемах лечения этого заболевания. Отечественный препарат ронколейкин содержит в качестве активного начала рекомбинантный IL-2 человека (rIL-2). Иммунотерапевтический эффект rIL-2 реализуется посредством восполнения дефицита эндогенного интерлейкина-2, стимуляции клональной пролиферации иммунокомпе-тентных клеток, продления жизни активированных иммунокомпетентных клеток за счет снижения уровня апоптоза, восстановления баланса Тш/Тн2 и коррекции профиля цитокиновой регуляции, увеличения функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и продукции эндогенных интерферонов.

Применение ронколейкина в режиме монотерапии осуществляется по двум схемам лечения:

• I схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 2-3 раза в неделю в течение 8 недель; всего 16-24 введения,
• II схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение первых двух недель и дальнейшее подкожное введение по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение оставшихся 6 недель, всего 24 введения.

В настоящее время наибольшее число данных по целесообразности и эффективности лечения больных ХВГС ронколейкином, а также п его переносимости получено при использовании режима монотерапий

Схема комбинированной терапии ронколейкином в сочетании с препаратами ИФН-а впервые предложена и патогенетически обоснована для лечения больных ХВГС, имеющих минимальную биохимическую гистологическую активность процесса, в том числе для больных, не ответивших на интерферонотерапию. По этой схеме ронколейкин назначают на фоне лечения препаратами ИФН-а внутривенно по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение первых 8 недель; всего 16 введений.

В процессе лечения ронколейкином снижается вирусная нагрузка, в том числе и в моноцитах, происходит улучшение гистологической картины печени. Препарат способствует активации исходно сниженного клеточного звена иммунитета и оказывает модулирующее воздействие на гуморальное звено. Следует отметить хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов Кратковременное повышение температуры до субфебрильных значений на фоне его введения отмечалось у 14 % пациентов.

Накопленный опыт позволил определить принципы терапии ронколейкином:

• возможность применения у больных с противопоказаниями к ИФН-терапии;
• возможность применения у больных с минимальной гистологической и биохимической активностью патологического процесса;
• возможность сочетания с препаратами ИФН и его индукторов, преодоление развивающейся к ним резистентности.

По данным итальянских клиницистов, у большинства пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на монотерапию интерфе-роном-а, может быть эффективна комбинированная трехкомпонентная терапия - интерферон-а + рибавирин + амантадин (мидантан, симмет-рел). По результатам проведенного ими клинического исследования было сделано заключение о том, что добавление амантадина гидрохло-РВДа (200 мг в сутки внутрь) к терапии интерфероном-осгь в сочетании с рибавирином позволило более чем в 2 раза увеличить число больных, у которых после 12-месячного лечения был достигнут отчетливый ответ на терапию (до 68 %). При этом спустя год после окончания тРехкомпонентной терапии стойкий ответ имел место у 25 % пациентов, в то время как среди пациентов, получавших двухкомпонентное Лечение, этот показатель не превышал 4 %.

На стадии клинических испытаний находится фармакологическое вещество с рабочим названием VX-497, которое по механизму действия аналогично рибавирину, но, как утверждают разработчики, в десятки раз эффективнее его

Терапия больных ХВГС с сопутствующими заболеваниями требует особого подхода, выработки специальной тактики интерферонотерапии. При этом важно убедиться в том, что использование интерферона целесообразно у конкретного больного (наличие репликации HCV, стойкого или волнообразного повышения активности АсАТ в сочетании с умеренной или выраженной морфологической активностью в печени). Важно при этом оценить ведущую патологию. Решающим фактором может служить темп прогрессирования сопутствующего заболевания При наличии быстрого его развития от терапии ХВГС интерфероном в большинстве случаев следует воздержаться.

В этой связи следует также помнить о вероятности возникновения лекарственных взаимодействий между интерферонами и другими принимаемыми больным лекарственными средствами, тем более что изучены они далеко не полностью. С осторожностью применяют интерфе-рон-а одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, с препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект. Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном назначении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в том числе с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении интерферона с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови, а при необходимости - корректировать режим дозирования. Комбинирование с химиотерапевтическими препаратами (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает рск развития токсических побочных эффектов иитерферонотерапии 1 тяжести и продолжительности), которые могут серьезно угрожать жизни больного.

Для лечения ХВГС у пациентов с онкологическими заболеваниями можно использовать стандартные дозы ИФН при соблюдении следующих условий: наличие клинико-лабораторных и морфологических показателей активности гепатита С, ремиссия по основному заболеванию, отсутствие химио- или лучевой терапии.

В экспериментальных исследованиях было выявлено токсическое действие интерферонотерапии на репродуктивную функцию животных. Значение этих данных для человека неизвестно. Однако лечение ХВГС этиотропными препаратами во время беременности не проводится. Заражение ребенка возможно, если во время беременности и родов у матери имеется активная вирусная репликация, но даже в этом случае вертикальный механизм передачи заболевания реализуется лишь в 4-10 % случаев.

Неизвестно, выделяются ли компоненты препаратов интерферона-а с грудным молоком. Из-за возможного риска возникновения нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости назначения интерферонотерапии матери следует прекратить кормление грудью. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратами интерферонов.

Лечение хронического гепатита С у больных с аутоиммунными нарушениями в настоящее время разработано недостаточно. Терапия препаратами интерферона в этих случаях должна быть строго индивидуальной. При выраженных клинических и лабораторных проявлениях аутоиммунного заболевания в начале лечения предпочтение необходимо отдать преднизолонотерапии.

Результаты последних исследований продемонстрировали эффективность лечения лиц, применявших инъекционные наркотики. Это весьма важно, так как инъекционные наркоманы составляют большинство больных гепатитом С. Их успешное лечение позволит существенно снизить распространение HCV-инфекции.

Алкоголь является важным кофактором прогрессирования HCV-инфекции в цирроз или ГЦК. Алкоголизм в анамнезе - не противопоказание к назначению лечения, однако прием спиртных напитков во время проведения медикаментозного курса способствует усилению побочных эффектов. Необходимо настойчиво рекомендовать пациентам отказаться от приема алкоголя или хотя бы снизить его дозу до 10 г и менее в день. Очень важно начать терапию алкогольной зависимости до начала лечения гепатита, противовирусная терапия у таких лиц рассматривается лишь как часть комплексного лечения основного заболевания.

Прогноз

Наиболее серьезными последствиями хронической HCV-инфекции являются фиброз печени, прогрессирующий в цирроз, терминальная стадия заболевания печени и ГЦК. Частота развития цирроза печени через 20 лет после острой инфекции составляет 17-55 % при ретроспективных и 7-16 % при проспективных исследованиях. При этом не установлено существенного влияния на риск прогрессирования заболевания печени таких вирусологических факторов, как вирусная нагрузка, генотип и число квазивидов. Риск развития тяжелых осложнений возрастает при инфицировании лиц пожилого возраста, мужского пола, наличии иммунодефицитных состояний, гепатита В Важную роль в развитии осложнений играет регулярное употребление более 60 г в день алкоголя (6 кружек пива, 4 бокала вина или 3 коктейля) для мужчин и 40 г в день для женщин. Негативное влияние на течение процесса могут оказывать повышенное содержание железа, неалкогольный стеатоз печени, шистосомальная коинфекция, прием потенциально гепатотоксических препаратов, наличие загрязнения окрeжающей среды.

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Как убить вирус гепатита С - актуальный вопрос в связи с распространением инфекциии её способностью приводить к серьёзным осложнениям. Существуют десятки традиционных и нетрадиционных методов терапии. Есть экспериментальные и классические схемы борьбы с болезнью. Зафиксированы случаи самоизлечения от гепатита С. Врачи рекомендуют схему лечения. Но последнее «слово» всегда за пациентом. Чему доверять и как лечиться?

При диагностировании гепатита С противовирусное лечение не всегда нужно начинать немедленно. Примерно у 5-20% пациентов организм способен убивать инфекцию вирусного гепатита самостоятельно. Как? Срабатывает иммунная система. Если она сильная, пациент молод и ничем, кроме гепатита не болеет, врач может отложить терапевтический курс.При этом обращается внимание не только на возраст инфицированного, но и:

• генотип выявленного вируса;
• продолжительность инфицирования;
• вирусологическую нагрузку;
• склонность больного к развитию цирроза.

При выборе средств лечения болезни, медики обращают особое внимание именно на последний фактор. Чтобы установить, насколько у пациента вероятен цирроз, врач проводит исследование на выявление специфических иммуногенетических маркёров.

Немаловажен и опрос больного. Склонность к развитию цирроза печени обусловлена генетически.

Если риск развития осложнения высок, лечение начинают немедленно, даже при прочих предпосылках для самовыздоровления. Цирроз - необратимый процесс. Замещение большинства нормальных гепатоцитов нефункциональной фиброзной тканью является поводом для трансплантации органа. А это угрожает жизни пациента. Во-первых, печень может не прижиться. Во-вторых, подобрать донорский орган сложно.

Главной задачей терапии является эрадикация вируса, то есть его выведение из организма. Если сделать это невозможно, курс лечения направляют на замедление прогрессирования воспаленияв печени. Этопрепятствует переходу инфекции в рак или цирроз.

Эффективность терапии зависит от следующих факторов:

1. Возраста пациента и его изначального здоровья.
2. Состоянияпечени в момент диагностирования гепатита.
3. Вирусной нагрузки, то есть, количества выявленного возбудителя в крови.
4. Формы гепатита. Он бывает острый и хронический.

Медикаментозное лечение основано на использовании противовирусных препаратов.Назначаются лекарства прямого действия, поражающиебелковые соединения возбудителя гепатита. Патоген не может дальше размножаться.

До недавнего времени золотым стандартом терапии гепатита С считалась комбинация Рибавирина и Интерферона. Однако такое лечение не являлось безопасным. К тому же эффективность терапии не превышала 50%. Теперь существуют более действенные и безопасные препараты, способные полностью ликвидировать вирус. Среди них Ледипасвир, Софосбувир, Даклиназа.

У противовирусной терапии существуют противопоказания. Среди них:

• непереносимость отдельных компонентов лекарственного средства;
• неудачное лечение подобными препаратами в прошлом.

К тому же средства нового поколения имеют высокую стоимость. Каждый месяц приходится тратить от 500 до 2500 долларов. Поэтому новинки доступны ограниченному числу пациентов. Медикам вынуждены назначать старую схему терапии.

Обязательными при лечении как препаратами нового поколения, так и Интерфероном, являются вспомогательные средства. Главные из них - гепатопротекторы. Они защищают клетки печени, поддерживают их работоспособность. Врачи зачастую назначают Эссенциале и Силимар.

Выбор терапии всегда индивидуальный и основывается на результатах обследования. Продолжительность использования лекарств не менее 3 месяцев. В некоторых случаях пациенту приходится принимать медикаменты годами.

Результаты исследований доказали высокую устойчивость вируса гепатита С. Он может оставаться активным в высохшей крови примерно 6 недель. Продолжительность жизни вируса в воздухе напрямую зависит от температуры:

1. Если атмосфера прогрета в пределах +2-22 градусов, возбудитель может оставаться активным до 7 дней.
2. При изменении температуры воздуха в одну из сторон, активность вируса снижается.

Получается, если стоит задача убить возбудитель во внешней среде, нужно создать неблагоприятные для него условия.Холод патоген не уничтожит, лишь снизит активность. А вот кипячение убивает вирус.

Если на вирус гепатита С действовать ультрафиолетом, патоген погибает мгновенно.

После попадания вируса в организм, человек длительное время может чувствовать себя хорошо, даже не подозревая, что инфицирован. При этом возбудитель гепатитаможет выделяться во внешнюю среду вместе со слюной, кровью и другими биологическими жидкостями.

Опасными могут оказаться:

• высохшая на поверхности инструментов (косметических и медицинских), бритвенных станков и других предметов кровь;
• заражённые кровь, сперма и слюна, попавшие на повреждённые кожные покровы или слизистые оболочки здорового человека.

За пределами человеческого организма, в условиях комнатной температуры, вирус, вызывающий гепатит С, может оставаться активным не менее 16 часов. В некоторых случаях возбудитель сохраняет жизнеспособность до 4 суток.

тоит помнить, что воздушно-капельным или контактным путём (при рукопожатии, объятиях) заразиться нельзя.

Инфекция долго может сохраняться в донорской крови. В водоёме патогенвыживаетоколо 10 месяцев.

Вирус, который вызывает развитие гепатита С, не является устойчивым к воздействию различных дезинфицирующих средств. Однако простого мытья рук после посещения общественных мест может оказаться недостаточно.

Для быстрого устранения вирусного агента необходимо продезинфицировать повреждённую поверхность кожи любым антисептическим средством. Уничтожить патоген могут:

• борная, соляна или фосфорная кислота;
• перекись водорода;
• Мирамистин или Хлоргексидин.

Во времяпроведения хирургических операций используется раствор йода, которым обрабатывается зона вмешательства. Это позволяет предотвратить попадание вируса в открытую рану.

Что же делать с хирургическими инструментами? Их всегда стерилизуют в специальных аппаратах, где воздействуют на инвентарь высокими температурами или ультрафиолетовыми лучами.

В салонах красоты для дезинфекции могут использоваться спиртосодержащие жидкости. Мощным антисептиком является, к примеру, этиловый спирт.В нёмвирус гибнет уже на второй минуте. Этил способствует разрушению белковой структуры возбудителя гепатита С.

Обрабатывая потенциально заражённый предмет спиртом, нельзя допускать его испарения в течение нескольких минут. В противном случае дезинфекция не действенна.

Избавиться от инфекции на вещах можно путём их кипячения. Если температура воды выше 50 градусов, патоген погибнет через полчаса. Когда температура достигает 100 градусов, вирус уничтожается на второй минуте.

Поэтому простой стирки вещей с засохшей кровью при 40-60 градусах может оказаться недостаточно.

Если инфицированная кровь попала на кожу, нужно:

1. Воспользоваться хлорной известью. Для этого порошок растворяется в воде в пропорции 1 к 100. Раствор эффективен в отношении вирусов гепатита, туберкулёза.
2. При повреждении кожных покровов острым предметом, необходимо сжать рану, постаравшись выдавить из неё кровь. После этого место пореза необходимо обработать мыльным раствором и смазать этиловым спиртом или йодом.
3. При попадании заражённой крови в глаза, их следует хорошо промыть 1-процентным раствором борной кислоты.
4. Если есть вероятность попадание вируса в рот, необходимо сплюнуть максимальное количество слюны, а полость прополоскать 70-процентным спиртовым раствором или раствором марганца.
5. При попадании вируса в носовые ходы, нужно закапать раствор серебра. В аптеках его именуютПротарголом.

В большинстве случаев, после выполнения вышеописанных действий, вирус гепатита С погибает. Чтобы убедиться в этом, нужно пройти комплексное обследование. Его проводят на 1, 4 и 12 неделях после предполагаемого заражения.

Поскольку эффективное лечение гепатита С требует значительных финансовых затрат, широкую популярность приобретают нетрадиционные схемытерапии. Одной из них является метод профессора Неумывакина, основанный на использовании перекиси водорода.

Использовать препарат необходимо следующим образом:

• в первый день принимать по 2-3 капли перекиси, растворённой в столовой ложке воды трижды в сутки;
• ежедневно количество перекиси увеличивают на 1 каплю;
• когда дозировка достигнет 10 капель, прекратить увеличивать дозу и принимать лекарство ещё 10 дней.

Другой вопрос - действие препарата на организм.

Неумывакин подчёркивает, что возможны серьёзные недомогания:

• рвота;
• диарея;
• головокружения;
• слабость.

Поэтому перед началом терапии по методе Неумывакина важно проконсультироваться с лечащим доктором. Противопоказанием к использованию экспериментальной схемы может стать перенесённая трансплантация органов.

Народные методы борьбы с вирусом

Если у пациента есть противопоказания к медикаментозному лечению гепатита С, можно воспользоваться наработками фитотерапевтов. Они советуют использовать лекарственные травы, которые обладают противовоспалительным, иммуностимулирующим, обезболивающим и спазмолитическим действиями.

Терапиятравами направлена на синтез организмом интерферона. Человеческие клетки способны вырабатывать его сами.Интерферон угнетающе действует на вирус и препятствует развитиюосложнений гепатита.

Для этого используют:

• отвар, приготовленный из семян расторопши;
• спиртовую настойку из семян расторопши;
• порошок, приготовленный из высушенного корня одуванчика;
• отвар, приготовленный из неочищенного овса;
• средство на основе кавказского морозника;
• настой, сделанный из кукурузных рылец;
• сок из чёрной редьки, смешанный с натуральным мёдом;
• водную настойку из многолетней маргаритки;
• настойку из любистка (семян и листьев).

Кроме того, могут использоваться натуральные соки лимона, черники, моркови и капусты. Сколько их принимать и по какой схеме, подскажет врач.

Медики доказали, что организм человека способен избавиться от вируса, который вызывает гепатит С, самостоятельно. Это возможно, если у человека сильная иммунная зашита. Состояние иммунитета играет важную роль и в стандартном лечении заболевания. Чтобы сократить время, терапии, а также избежать опасных последствий гепатита, следует соблюдать определённый режим питания, отказавшись от вредных привычек.

Дополнительно необходимо:

1. Соблюдать питьевой режим, выпивая в сутки не менее 7-8 стаканов чистой негазированной воды.
2. Отказаться от употребления жирной, жаренной и острой пищи, шоколада, сдобы и копчёностей.
3. Отказаться от алкоголя.
4. Обеспечить себе полноценный рацион с большим содержанием растительной пищи.
5. Исключать длительное голодание.
6. Питаться дробно. За сутки желательно трапезничать 5-6 раз, подготавливая 200-граммовые порции.
7. Ограничить употребление сахара.

Какой из генотипов вируса сложнее убить?

Всего медикам удалось выявить 11 различных генотипов данного вируса, но Всемирной Организацией Здравоохранения признанытолько шесть:

• первый делят на 3 подтипа: а,b, с;
• второй а, b, с и d квазитипов;
• третий генотип подразделяют на a, b, с, d, е, f подтипы;
• четвёртый штамм имеет ещё квазитип g;
• пятый и шестой генотипы гепатита С имеют только по одному а–штамму.

Самым распространённым является 1 генотип. Им заражено около 46% всех пациентов с гепатитом С. Реже, примерно в 30% случаев, диагностируют 3 штамм патогена.

Традиционной схеме лечения, основанной на использовании Интерферона, хуже всего поддаётся 1b генотип. Поскольку разработаны безинтерфероновые схемы терапии, удаётся избавиться и от этой разновидности инфекции.

Лечение гепатита С длительное и дорогостоящее. Поэтому медики рекомендуют соблюдать профилактические меры, которые позволят предотвратить заражение. Если же этого сделать не удалось, лечение должен назначать врач. Если медикаментозная терапия по каким-либо причинам невозможна, доктор может порекомендовать нетрадиционные методы.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический вирусный гепатит c (B18.2)

Гастроэнтерология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «10» декабря 2015 года
Протокол № 19

Название протокола: Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический гепатит С - заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 - 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев - до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом)

Код протокола:

Коды МКБ -10:
В18 Хронический вирусный гепатит
В18.2 Хронический вирусный гепатит С

Сокращения, используемые в протоколе
ANA - антинуклеарные антитела
AMA - антимитохондриальные антитела
anti-HBc - антитела к HBcAg
anti-HBe - антитела к HBeAg
anti-HBs - антитела к HBsAg
anti-HCV - антитела к вирусу гепатита C
anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D
anti-HIV - антитела к ВИЧ
HBeAg - внутренний антиген вируса гепатита В
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV RNA - РНК ВГС
IgG - иммуноглобулины класса G
IQR - интерквартальный коэффициент
LBx - биопсия печени
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АРВТ - антиретровирусная терапия
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АФП - альфа-фетопротеин
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия
ВГА - вирусный гепатит А
ВГВ - вирусный гепатит B
ВГЕ - вирусный гепатит Е
ВГН - верхняя граница нормы
ВГС - вирусный гепатит С
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВН
ВРВ - варикозно-расширенные вены
ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
Д+ОПР - комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром
ИЛ28B - интерлейкин 28B
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИФА - иммуноферментный анализ
ИХА - иммунохимический анализ
КТ - компьютерная томография
МНН - международное непатентованное название
МНО - международное нормализованное отношение
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОБП - органы брюшной полости
ОГС - острый гепатит С
ОЗТ - опиоидная заместительная терапия
ПВ - протромбиновое время
ПВТ - противовирусная терапия
ПегИФН - пегилированный интерферон
ПИ - протромбиновый индекс
ПИН - потребители инъекционных нароктиков
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РБВ - рибавирин
РВО - ранний вирусологический ответ
РНК - рибонуклеиновая кислота
СД - сахарный диабет
СМВ - симепревир
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТВ - тромбиновое время
ТП - трансплантация печени
ТТГ - тиреотропный гормон
УВО - устойчивый вирусологический ответ
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФПП - функциональные пробы печени
ХГ - хронический гепатит
ХГС - хронический гепатит С
ЦП - цирроз печени
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ - электрокардиограмма

Дата разработки протокола : 2014 год.

Дата пересмотра протокола : 2015 год.

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания.

Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1.

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+)
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:
Общепринятой классификации ХГС не существует.
При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования)

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии:
Главным критерием диагноза хронического гепатита С является наличие в крови HCV RNA свыше 6 месяцев.

Жалобы и анамнез:
Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как:
· усталость;
· гриппоподобные симптомы;
· боль в суставах;
· зуд;
· нарушение сна и аппетита;
· тошнота;
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека).

Хронический гепатит С может быть ассоциирован с внепеченочными проявлениями, такими как:
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека);
· криоглобулинемия;
· В-клеточные лимфопролиферативные заболевания;
· поздняя кожная порфирия;
· васкулиты;
· красный плоский лишай;
· синдром Шегрена;
· гломерулонефрит;
· сахарный диабет 2 типа.
При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV)

Физикальное обследование:

При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях.
Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:
· периферические отеки;
· асцит;
· желтуха;
· кровоподтеки и кровотечения;
· звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии);
· выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин);
· гинекомастия;
· варикозное расширение вен пищевода и желудка;
· нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией.
В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Инструментальные исследования

Радиологическое исследование
Радиологическое исследование печени (в первую очередь УЗИ) позволяет идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ).

Эндоскопическое исследование
Позволяет выявить такие признаки портальной гипертензии как варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.

Исследование стадии фиброза
Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене.
При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии.
Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение.
Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями)

Пункционная биопсия печени (ПБП) - относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП - единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Правила проведения пункционной биопсии печени представлены в Приложении 1, а интерпретация результатов - в Таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Диагноз гистологический	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
ХГ минимальной активности	А1	0-3	0-3
ХГ слабовыраженной активности	А1	4-5	4-6
ХГ умеренной активности	А2	6-9	7-9
ХГ выраженной активности	А3	10-12	10-15
ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами	А3	13-18	16-18

Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Стадия фиброза	METAVIR *	Knodell (IV)	Ishak
Нет фиброза	F0	0	0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов	F1	1	1
Портальный фиброз большинства портальных трактов	F1	1	2
Несколько мостовидных фиброзных септ	F2	3	3
Много мостовидных фиброзных септ	F3	3	4
Неполный цирроз	F4	4	5
Полностью сформировавшийся цирроз	F4	4	6

*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR
Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия) проводится на аппарате «Fibroscan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Интерпретация результатов непрямой эластографии представлена в Таблице 6.

К преимуществам метода относятся:
· Неинвазивность
· Воспроизводимость
· Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
· Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
· Немедленный результат
· Оценка эффективности терапии
· Возможность обследования детей

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:
· Избыточного веса (ИМТ>35 кг/м 2)
· Выраженного стеатоза печени
· Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)
· Выраженного холестаза
· Застойной сердечной недостаточности

Критерии успешного результата исследования:
· Интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 30% показателя эластичности
· Не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования
· Не менее 60% успешных измерений

При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика.

Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии

Гистологические данные	Результаты непрямой эластометрии печени на аппарате «FibroScan»
Стадия Фиброза по METAVIR	Размах Значений, кПа	Диагностическая точность, %
F0	1,5 - 5,8	88,6
F1	5,9 - 7,2	87,2
F2	7,3 - 9,5	93,2
F3	9,6 - 12,4	90,9
F4	Более 12,4	95,5

Биомаркеры определяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценить активность некровоспалительного процесса (ActiTest и аналоги) и выраженность фиброза печени (FibroTest и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7. Интерпретация результатов ActiTest

Степень некровоспалительной активности по METAVIR	Результаты ActiTest
А0	0,00 - 0,17
А0 - А1	0,18 - 0,29
А1	0,30 - 0,36
А1 - А2	0,37 - 0,52
А2	0,53 - 0,60
А2 - А3	0,61 - 0,62
А3	0,63 - 1,00

Таблица 8. Интерпретация результатов FibroTest

Результаты FibroTest	METAVIR	Knodell	Ishak
0,00 - 0,21	F0	F0	F0
0,22 - 0,27	F0-F1	F0-F1	F1
0,28 - 0,31	F1	F1	F2
0,32 - 0,48	F1-2	F1-F3	F2-3
0,49 - 0,58	F2	F1-F3	F3
0,59 - 0,72	F3	F3	F4
0,73 - 0,74	F3-4	F3-F4	F5
0,75 - 1,00	F4	F4	F6

Показания для консультации специалистов:
· консультация офтальмолога (состояние глазного дна) - до и во время ПВТ;
· консультация психиатра - при подозрении на депрессию;
· консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога - при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций;
· консультация онколога - при подозрении на ГЦК;
· консультация других специалистов - по клиническим показаниям.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования:

Исследования, необходимые для всех пациентов с ВГС:
ОАК с подсчетом тромбоцитов . Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях).
Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной (< ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (> 10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите.
В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма.
Серологические исследования (ИХА/ИФА) включают определение anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV)
Молекулярная диагностика включает качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа. В целом, вирусологическая диагностика проводится исходя из следующих принципов:
· определение anti-HCV - первая линия диагностики ВГС (рекомендация А1);
· В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1);
· если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1);
· пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1).
Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР проводится согласно Таблице 3.

Таблица 3. Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР

Маркеры	Интерпретация	Дальнейшая тактика
anti-HCV (+) HCV RNA (+)	· ВГС	Установление активности и стадии заболевания, при определении показаний к ПВТ - количественный тест ПЦР и генотипирование
anti-HCV (-) HCV RNA (+)	· Лабораторная ошибка · ОГС (в первые недели) - ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА (-) случаях · ВГС у лиц с иммуносупрессией - Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты - Находящиеся на гемодиализе - После трансплантации - Пациенты с ВИЧ-инфекцией	ИФА и ПЦР в динамике
anti-HCV (+) HCV RNA (-)	— Выздоровевшие пациенты после перенесенного гепатита С (пастинфекция) — Ложноположительный результат ИФА — Пассивно приобретенные антитела во время гемотрансфузии — Пассивно приобретенные ребенком антитела матери — Интермиттирующая виремия	ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса

Исследования, проводимые у пациентов перед планируемой ПВТ
Молекулярная диагностика включает: количественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматическом анализаторе закрытого типа, а также определение генотипа ВГС.
В настоящий момент известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6. Также существует подтипы, обозначаемые буквами (например, подтип 1а и 1b). На территории РК преимущественно распространенны генотипы 1b, 2 и 3.
Функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ)
Тест на беременность
Определение полиморфизма гена интерлейкина-28В. Результат анализа полиморфизма в гене ИЛ28В полезен в прогнозе эффективности лечения и принятии решения о выборе режима терапии у пациентов с ВГС 1 генотипа.

В последние годы доказана целесообразность исследования полиморфизма гена ИЛ28В как предиктора достижения УВО как в случае двойной терапии ПегИНФ, так и при проведении тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов с генотипом 1 ВГС. Ген ИЛ28В, кодирующий интерферон лямбда 3-го типа, расположен на 19-й хромосоме. Высоким предсказательным значением в отношении достижения УВО обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Генотип СС приблизительно в 2 раза чаще встречается у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС при остром гепатите С в сравнении с теми, у которых инфекция приобрела хроническое течение. Среди пациентов ХГС с генотипом 1 европеоидной расы, леченных ПегИНФ и имеющих генотипы СС, СТ и ТТ устойчивый вирусологический ответ достигается в 69%, 33% и 27% соответственно. Предсказательное значение определения полиморфизма гена ИЛ28В относительно достижения УВО на этапе планирования ПВТ выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Проводится с другими гепатитами (Таблица 9)

Таблица 9. Дифференциальный диагноз ХГС

Название нозологии	Отличительные признаки
Вирусный гепатит В	Наличие HBsAg, HBV ДНК в сыворотке крови
Вирусный гепатит D	Наличие anti-HDV (total, IgM), HDV РНК в сыворотке крови
Неалкогольный стеатогепатит	Обнаружение жировой инфильтрации при морфологическом или одном из визуализирующих исследований (УЗИ, КТ, МРТ) у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г этанола в сутки для мужчин), наличие компонентов метаболического синдрома (дислипидемия, СД, АГ, ожирение)
Алкогольная болезнь печени	Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных дозах, позитивные результаты опросников CAGE и AUDIT), алкогольные «стигмы» - гиперемия крыльев носа, увеличение околоушных желез, контрактура Дюпиитрена, макроцитоз, значение коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) больше 2 при отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, повышение ГГТ при нормальной активности щелочной фосфатазы, увеличение концентрации IgA в сыворотке крови
Болезнь Вильсона-Коновалова	Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-Флейшера, снижение сывороточного церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, мутации в гене АТР7В
Аутоиммунный гепатит	Диагностические титры аутоантител, повышение IgG, гипер-гаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения (пограничный гепатит, лимфоплазмацитарная инфильтрация)
Первичный билиарный холангит (цирроз)	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, наличие антимитохондриальных антител, повышение IgM, характерные гистологические изменения (негнойный деструктивный холангит)
Первичный склерозирующий холангит	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, обнаружение деформации и стриктур желчных протоков при МР- и эндоскопической ретроградной холангиографии, характерные гистологические изменения (фиброз желчных протоков)
Недостаточность альфa-1-антитрипсина	Снижение уровня альфа-глобулинов при электрофорезе белков сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина, мутации в гене А1АТ
Наследственный гемохроматоз	Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение ОЖСС, мутации в гене HFE
Лекарственное поражение печени	Прием гепатотоксичных препаратов в анамнезе в предыдущие 6 месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной терапии

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения
· Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1)
· У пациентов с циррозом печени - снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1)
· Конечная точка терапии - устойчивый вирусологический ответ (УВО) - неопределяемый уровень HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
· Охранительный режим (избегать инсоляции, перегрева тела, в продвинутых стадиях заболевания и портальной гипертензии - ограничение физических нагрузок, облегчение режима работы)
· Обильное питье до 2-3 литров в сутки
· Минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.)

Медикаментозное лечение:
Основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации пегилированных интерферонов, рибавирина, а также агентов прямого противовирусного действия. Список основных лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК, представлен в Таблице 10. После одобрения в РК других противовирусных препаратов их следует применять в соответствии с официально утвержденной инструкцией.

Таблица 10. Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска
	Интерфероны. Код АТС L03АВ11	Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10	Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл
Рибавирин	Код АТС J05АB04	Капсулы/таблетки 200 мг
Симепревир	Код АТC J05AE14	Капсулы 150 мг
	Код АТХ J05A	Таблеток набор, содержащий: Дасабувир 250 мг; Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир 75 мг + Ритонавир 50 мг

Показания для начала ПВТ:
· Все пациенты с ХГС с компенсированным заболеванием печени должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке, при этом приоритет в получении терапии должны иметь пациенты со следующими заболеваниями / относящиеся к следующим категориям:
- Трансплантация органов (рекомендация B1)
- Внепеченочные проявления, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия 2 или 3 типа с поражением отдаленных органов (васкулит и т.д.), поздняя кожная порфирия (рекомендация B1)
- Коинфекция HIV-1 (рекомендация B1)
- Коинфекция HBV (рекомендация C2)
- СД 2 типа и ИР (рекомендация B2)
- Пациенты на хроническом гемодиализе (рекомендация C2)
- HCV-инфицированные женщины, планирующие беременность (рекомендация C1)
· У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1).

Противопоказания для начала ПВТ на основе интерферона
Абсолютные противопоказания:
· Неконтролируемая депрессия
· Психоз
· Эпилепсия (при невозможности добиться контроля заболевания)
· Неконтролируемые аутоиммунные заболевания
· Детский возраст до 18 лет (для тройной терапии)
· Беременность и нежелание соблюдения контрацепции
· Тяжелые сопутствующие заболевания
- Сердечная недостаточность
- Плохо контролируемый СД
- Плохо контролируемая артериальная гипертензия
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Относительные противопоказания:
· Гематологические изменения
· Hb<130 г/л (муж), 120 г/л (жен)
· Нейтрофилы <1500/мл
· Тромбоциты <90,000/мл
· Креатинин >1.5 мг/дл (132,6 мкмоль/л)
· Декомпенсированный ЦП
· Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов

Противопоказания для начала ПВТ на основе Д+ОПР
· Декомпенсированный цирроз печени (класс В по Чайлд-Пью и выше), в том числе, в анамнезе
· Детский возраст до 18 лет
· Несоблюдение контрацепции, беременность, кормление грудью
· Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
· Аллергические реакции на ритонавир в анамнезе
· Противопоказания для назначения рибавирина (при комбинации с ним)

Мониторинг вирусологического ответа
Во время ПВТ оцениваются быстрый вирусологический ответ (БВО), ранний вирусологический ответ (РВО, который может быть полным и неполным), полный медленный вирусологический ответ (МВО), непосредственный ответ или ответ по окончании терапии (ООТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), нулевой ответ, частичный ответ, вирусологический прорыв и рецидив согласно критериям, представленным в Таблице 11.

Таблица 11. Мониторинг противовирусной терапии на основе интерферона. Варианты ответа на лечение

Комбинация/ответ	Определение
ПегИФН/РБВ
Быстрый вирусологический ответ (БВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 4 неделе лечения
Ранний вирусологический ответ (РВО) = Ранний полный вирусологический ответ	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 12 неделе лечения, сохраняющийся до окончания лечения
Медленный вирусологический ответ (МВО) = Ранний неполный вирусологический ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 ниже исходного на 12-й неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень не достигается. На 24 неделе лечения уровень HCV RNA уже не определяется и сохраняется неопределяемым до окончания лечения
Ответ по окончании терапии (ООТ)	Неопределяемый уровень HCV RNA на момент окончания терапии
Устойчивый вирусологический ответ (УВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови через 24 недели после окончания лечения
Нулевой ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови менее чем на 2 log10 на 12 неделе лечения
Частичный ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 на 12 неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV RNA не достигается как на 12, так и на 24 неделе лечения
Вирусологический прорыв	Повторное появление HCV RNA в крови после достижения неопределяемого уровня HCV RNA в любое время в процессе противовирусной терапии
Рецидив	Появление HCV RNA в крови в течение 24 недель после окончания успешного курса терапии (т.е. после достижения неопределяемого уровня HCV RNA на момент окончания лечения)

Общие рекомендации по проведению ПВТ
· Полная приверженность к ПВТ - важный фактор достижения УВО (рекомендация А1)
· Обе молекулы ПегИФН-α2a (180 мкг/неделю) и ПегИФН-α2b (1,5 мкг/кг/неделю) могут использоваться в двойной и тройной терапии (рекомендация B1)
· Избыточный вес негативно влияет на достижение УВО (рекомендация А2). Снижение веса при его избытке перед ПВТ может повысить вероятность достижения УВО (рекомендация С2)
· Инсулинорезистентность ассоциирована с неудачей ПВТ, однако в настоящий момент нет достаточной доказательной базы использования инсулинсинтетайзеров у данной категории пациентов (рекомендация С2)
· Пациентам рекомендуется воздержание от употребления алкоголя во время ПВТ (рекомендация С1)
· Постоянная, поддерживающая терапия с использованием низких доз ПегИФН не рекомендуется (рекомендация А1)
· Для мониторинга эффективности ПВТ следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл на анализаторах закрытого типа (рекомендация B1)
· С целью оценки эффективности ПВТ вирусологический ответ определяется во время терапии (через 4 недели), по окончании терапии, а также через 24 недели после окончания лечения (УВО) (рекомендация A2)
· Пороговым уровнем для отличия низкой ВН от высокой ВН является уровень HCV RNA 400 000 МЕ/мл (рекомендация C2)
· Перед началом ПВТ необходимо оценить все возможные лекарственные взаимодействия. В связи с тем, что список лекарственных средств с возможными взаимодействиями постоянно обновляется, необходимо в первую очередь обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, и использовать доступные он-лайн ресурсы (например, www.hep-druginteractions.org)
· Во время проведения терапии и первые 6 месяцев после ее окончания необходимо соблюдение эффективной (двойной) контрацепции

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, могут быть использованы схемы двойной терапии , тройной терапии на основе интерферона , а также безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, со стадией заболевания · Пациенты, ранее не получавшие ПВТ, с высокой вероятностью достижения УВО (со стадией заболевания · У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с неудачей предшествующей двойной терапии, повторное лечение должно осуществляться в режиме тройной терапии или безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1).
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с противопоказаниями к интерферону, лечение должно осуществляться в режиме безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1)
· Во всех остальных случаях у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, выбор в пользу двойной, тройной терапии на основе интерферона или безинтерфероновой терапии, определяется в индивидуальном порядке

Рекомендации по двойной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 1 и 4 генотипов
· При двойной терапии доза РБВ должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорционально скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1).

· У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы , а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель.
· У пациентов с исходной низкой ВН (<400,000 МЕ/мл), отсутствием неблагоприятных факторов и достигших БВО при лечении в режиме двойной терапии, можно рассмотреть вариант сокращения длительности лечения до 24 недель.
· У пациентов, достигших МВО, оптимальная длительность лечения должна составлять 72 недели (рекомендация B2).
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1).
· Алгоритм лечения в режиме двойной терапией ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, представлен на Схеме 1 Приложения 2.

Рекомендации по тройной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· В схемах тройной терапии в комбинации с ПегИНФ и РБВ используется ингибитор протеазы второго поколения - симепревир (СМВ) (рекомендация А1).
· Использование ингибиторов протеазы первого поколения (телапревир и боцепревир) не рекомендуется.
· При тройной терапии доза РБВ должна быть определена согласно инструкции. Доза ингибитора протеазы не может быть снижена, а в случае отмены препарата его прием не может быть возобновлен.
· Пациенты с неудачей ПВТ, у которых не уточнен вариант вирусологического ответа (рецидив, частичный ответ, нулевой ответ, вирусологический прорыв), не должны получать укороченный курс повторной ПВТ.
· Пациенты с неудачей тройной терапии с использованием ингибитора протеазы не должны получать повторный курс по аналогичной схеме.
· Основные принципы тройной терапии с симепревиром (СМВ):
- Рекомендуемая доза СМВ составляет 150 мг в сутки и принимается в 1 прием вместе с пищей
- Если опоздание в приеме СМВ составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует принять как можно раньше и далее возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме симепревира составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а следующая доза принимается в обычное по расписанию время
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, ранее не получавших лечение, а также пациентов с рецидивом, общая длительность терапии составляет 24 недели и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 12-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов с ЦП и ко-инфекцией ВИЧ, ранее не получавших лечение или с предшествующим рецидивом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, с предшествующим частичным или нулевым ответом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- Во время тройной терапии с симепревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 12 и 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2)
- Тройная терапия с симепревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA ≥ 25 МЕ/мл на 4 или 12 или 24 неделях лечения (Рекомендация А1)
- В Республике Казахстан 1 генотип вируса гепатита С практически у всех пациентов представлен субтипом «b» (генотип 1b HCV). В случае обнаружения генотипа 1а HCV, перед началом лечения необходимо провести исследование на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса и, в случае обнаружения данного полиморфизма, проведение тройной терапии на основе ПегИНФ-α, РБВ и СМВ нецелесообразно ввиду ее прогнозируемой неэффективности
- Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием тройной терапией с СМВ представлен на Схеме 2 Приложения 2.

Рекомендации по безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
. В режиме безинтерфероновой терапии используется комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром (Д+ОПР)
· Рекомендуемая доза Д+ОПР включает одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером) и две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром). У пациентов с циррозом печени, а также у всех пациентов, инфицированным вирусом генотипа 1а, Д+ОПР используется в комбинации с РБВ
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа, без цирроза, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, длительность терапии составляет 12 недель
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа с компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 24 недели
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1в генотипа, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, без цирроза или компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 12 недель
.При использовании РБВ его доза должна быть определена согласно инструкции.
. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием безинтерферонового режима на основе Д+ОПР, представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 (5,6) генотипов
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 генотипов, используется схема терапии на основе комбинации ПегИФН и РБВ
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2 и 3 генотипов, доза РБВ должна составлять 800 мг/сутки (рекомендация А2). При наличии неблагоприятных факторов (ИМТ >25, ИР, МС, тяжелый фиброз, ЦП или старший возраст) доза РБВ должна подбираться исходя из расчета 15мг/кг
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 5 и 6 генотипов, доза РБВ должна составлять 15мг/кг (рекомендация А2)
· Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1)
· У пациентов, достигших БВО, не имеющих неблагоприятных факторов, длительность терапии составляет 24 недели
· У пациентов, достигших РВО (без БВО), длительность терапии составляет 24 недели. Возможно рассмотреть вопрос об увеличении длительности терапии у данной категории пациентов до 48 недель, особенно при наличии неблагоприятных факторов, в целях повышения вероятности достижения УВО
· У пациентов, достигших МВО, длительность терапии должна составлять 48 недель
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
· Пациентам с неудачей предшествующей терапии при наличии показаний может быть назначен повторный курс ПВТ на основе ПегИФН и РБВ, пока не будут доступны другие варианты лечения (рекомендация В2)
· Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 генотипов, в режиме двойной терапии представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Коррекция побочных явлений ПВТ
Коррекция наиболее частых побочных явлений должна проводиться согласно Таблице 12

Таблица 12. Коррекция наиболее частых побочных явлений ПВТ (рекомендация С2)

Побочное явление	Тактика
Гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия	· Парацетамол (0,5-1 г за 30 мин до ИФН) · Щадящий режим · Питье (2-3 литра в сутки)
Поражение кожи в месте инъекции	· Проверка техники · Инъекции в другую область
Тяжелая контролируемая депрессия	Снижение дозы ПегИФН-α 2а по схеме: 180мг/неделю→135мг/неделю→90мг/неделю Снижение дозы ПегИФН-α 2в по схеме: 1,5мг/кг/неделю→1мг/кг/неделю→ 0,5мг/кг/ неделю Или применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-25 мг/сут) до достижения целевого уровня тромбоцитов
Абсолютное число нейтрофилов < 750/мм³
Тромбоциты < 50,000/мм³
Гемоглобин <100 г/л	Снижение дозы РБВ на 200мг (минимальная доза 400 мг/сутки)
Тяжелая неконтролируемая депрессия	Отмена ПегИФН-α 2а/2в Если количество нейтрофилов и тромбоцитов начало увеличиваться, можно возобновить инъекции ПегИФН, но с уменьшенной дозировкой Применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-50 мг/сут) до достижения целевого уровня
Абсолютное число нейтрофилов < 500/мм³
Тромбоциты < 25,000/мм³
Гемоглобин <8 5г/л	Отмена РБВ
Повышение АЛТ в 10 раз выше нормы (если этого не было на момент начала терапии)	Отмена всей терапии
Тяжелая бактериальная инфекция/сепсис (независимо от количества нейтрофилов)
Дисфункции щитовидной железы	· Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза согласно соответствующим протоколам · При клинически выраженном гипертиреозе - прекращение ПВТ
Обострение аутоиммунных заболеваний	Отмена всей терапии
Повышение уровня билирубина в крови без повышения уровня трансаминаз печени на фоне тройной терапии с симепревиром	Изменение режима терапии не требуется
Реакции фоточувствительности	Во время лечения симепревиром необходимо избегать избыточной инсоляции и использования аппаратов для искусственного загара
Сыпь	При развитии сыпи тяжелой степени - отмена всей терапии

· Во избежание отмены ПегИФН или РБВ, в случае если снижение доз не обеспечивает улучшения гемограммы, возможно использование ростовых факторов (рекомендация С2)
· Рекомбинантный эритропоэтин может быть использован при снижении уровня Hb ниже 100 г/л, во избежание снижения дозы или отмены РБВ, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2)
· Агонист тромбопоэтина может быть использован в целях коррекции тромбоцитопении во избежание снижения дозы или отмены ПегИФН, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2); при этом необходимо иметь ввиду риска развития тромботических осложнений (у лиц с ЦП и при сниженном уровне альбумина <35 г/л и возрасте старше 60 лет)
· Нет достаточных свидетельств того, что нейтропения во время ПВТ ассоциирована с большей частотой развития инфекционных осложнений, а также того, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора снижает частоту инфекций и/или повышает вероятность достижения УВО (рекомендация B1)
· Пациенты с признаками или анамнезом депрессии должны быть осмотрены психиатром до начала ПВТ. Пациентам с депрессией, резвившейся во время ПВТ, показано назначение антидепрессантов. Профилактическая терапия антидепрессантами в некоторых случаях может уменьшить частоту развития депрессии, не влияя на достижение УВО (рекомендация В2)

Пациенты с компенсированным циррозом
Лечение настоятельно рекомендуется пациентам с компенсированным циррозом для предотвращения осложнений ХГС, которые происходят у данной группы пациентов в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Большие когортные исследования и мета-анализы показали, что достижение УВО у пациентов с выраженным фиброзом связано со значительным снижением случаев декомпенсации и развития ГЦК.

· При отсутствии противопоказаний пациенты с компенсированным циррозом печени должны получать лечение для предотвращения развития краткосрочных и долгосрочных осложнений (рекомендация В2)
· Мониторинг и менеджмент побочных явлений, особенно у пациентов с портальной гипертензией, низким числом тромбоцитов (<100,000/мл), лейкоцитов, эритроцитов и низким уровнем альбумина в плазме (35г/л) должен быть особенно тщательным. Факторы роста (рекомбинантный эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов, находящихся на интерферонотерапии (рекомендация C2)
· Независимо от наличия УВО, пациентам с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в 3-6 месяцев проводить УЗИ ОБП и определять уровень АФП с целью скрининга ГЦК, (рекомендация А1)

Пациенты, которым показана трансплантация печени
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Однако при ВГС происходит повторное инфицирование графта после трансплантации.

· У пациентов, ожидающих трансплантацию печени, ПВТ при достижении УВО предотвращает возможное повторное инфицирование графта (рекомендация В2)
· ПВТ может быть начата во время ожидания ТП с целью достижения УВО или как минимум снижения HCV RNA до уровня неопределяемого перед ТП (рекомендация С2)
· У пациентов со стадией цирроза В по Чайлд-Пью проведение ПВТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке в высокоспециализированных центрах, предпочтительно у пациентов с благоприятными предикторами ответа (рекомендация С2)
· Пациентам со стадией цирроза С по Чайлд-Пью проведение ПВТ не рекомендуется, так как сопряжено с высоким риском жизнеугрожающих осложнений (рекомендация А1)
· Лечение может быть начато с низких доз ПегИФН и РБВ, с последующим повышением дозы или с полной дозы. В последнем случае снижение дозы и перерывы в лечении потребуются более чем в 50% случаев (рекомендация А2)

Пациенты после трансплантации печени
Прогрессирование заболевания печени у пациентов после ТП и повторным инфицированием графта происходит быстрее, и у одной трети реципиентов в течение 5 лет после ТП развивается ЦП. Успешно проведенная ПВТ оказывает положительное влияние на сохранение графта и выживаемость пациента.

· Пациентам после трансплантации печени, в случае гистологического подтверждения ХГС, необходимо рассмотреть возможность назначения ПВТ (рекомендация В2) Наличие выраженного фиброза или портальной гипертензии через 1 год после ТП являются предикторами быстрой прогрессии заболевания и потери графта, в этом случае ПВТ должна быть проведена как можно раньше (рекомендация В2)
· Пациентам, инфицированным вирусом 1 генотипа, может быть назначена безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами. Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 и ниже по шкале Metavir после трансплантации печени с применением Д+ОПР в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от субтипа 1 генотипа ВГС. При применении Д+ОПР с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы РБВ, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.
· Биопсия печени должна проводиться каждый раз при ухудшении ФПП во время ПВТ (рекомендация С2)

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ
Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток и ослабленной иммунной системе. По этой причине, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ.
· Показания для назначения ПВТ пациентам с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны показаниям для пациентов с моноинфекцией ВГС (рекомендация В2)
· Для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ могут быть использованы такие же схемы ПВТ на основе ПегИФН-α, что и пациентам с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2). Следует иметь ввиду, что сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается
· Пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС 1 генотипа, могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения тройной терапии, но особое внимание должно быть уделено предотвращению нежелательных лекарственных взаимодействий (рекомендация B1)
· Пациентам с количеством CD4 лимфоцитов >500 клеток/мкл назначается только ПВТ ХГС
· При снижении количества CD4 лимфоцитов <350 клеток/мкл возможно одновременное назначение АРВТ и ПВТ, но необходимо учитывать возможное лекарственное взаимодействие и усугубление нежелательных побочных явлений
· В случае выраженного иммунодефицита (CD4 лимфоциты <200 клеток/мкл), следует начать с АРВТ и после повышения иммунитета (CD4 лимфоциты >350 клеток/мкл) можно подключать ПВТ
· Во время лечения ХГС ПегИФН и РБВ нельзя применять в схемах АРВТ зидовудин (AZT), ставудин (D4T) и диданозин (ddI)
· Тройная терапия с СМВ может быть использована со следующими АРВ-препаратами без коррекции дозы: рилпривирин, ралтегравир, маравирок, тенофовир, абакавир, зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, диданозин и ламивудин
· При одновременном применении комбинации Д+ОПР и АРВТ следует руководствоваться инструкцией по применению на предмет лекарственных взаимодействий и режима дозирования
· Возможно более раннее (CD4 лимфоциты >350 и <500 клеток/мкл) назначение АРВТ пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, учитывая взаимоотягощающее действие вирусов на течение обоих заболеваний (в случае принятия соответствующих рекомендаций в Национальном протоколе по АРВТ при ВИЧ-инфекции)

Пациенты с ко-инфекцией ВГВ

Чаще у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ, уровень ДНК ВГВ низкий или неопределяемый. Несмотря на то, что данный показатель может широко варьировать, ВГС обычно является основным фактором активности ХГ

· Пациенты должны быть пролечены ПегИФН-α, РБВ и ИП по тем же правилам, что и пациенты с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2)
· Если репликация ВГВ находится на значительном уровне до, во время или после эрадикации ВГС, можно назначить нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (рекомендация C2)
· Длительность терапии ПегИФН-α у данной категории пациентов должна корреспондироваться с соответствующими стандартами лечения ХГВ

Пациенты с хроническим заболеванием почек/находящиеся на гемодиализе

ВГС инфекция является наиболее распространенной у пациентов, находящихся на гемодиализе, и ассоциируется с повышенным риском общей летальности и летальности, связанной с заболеваниями печени. Модификация доз препаратов в зависимости от почечной функции приведена в Таблице 13.

· Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те из них, кому планируется трансплантации почки, должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для ПВТ (рекомендация A2)
· ПВТ должна включать ПегИФН-α в уменьшенной дозировке (рекомендация A1)
· РБВ может быть использован в уменьшенных дозах с осторожностью (рекомендация B2)
· Коррекции дозы симепревира у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией хронической болезни почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Таблица 13. Модификация дозы препаратов в зависимости от почечной функции

Пациенты с трансплантацией других органов
· Перед трансплантацией почки ПВТ может предотвратить связанную с поражением печени летальность у пациентов после трансплантации и специфические причины дисфункции почечного графта. При наличии возможности ПВТ должна проводиться у потенциальных реципиентов до трансплантации почки (рекомендация В1)
· После трансплантации ПВТ на основе ПегИФН-α связана со значительным риском отторжения графта и может назначаться только при наличии строгих (жизненных) показаний, например, агрессивных холестатических вариантах гепатита (рекомендация А1)

Пациенты, активно употребляющие наркотики или находящиеся на постоянной заместительной терапии
· ПИН необходимо регулярно и добровольно тестировать на наличие anti-HCV и, в случае отрицательного результата, не реже чем каждые 6-12 месяцев (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления наркотиков (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления алкоголя (рекомендация А1)
· ПИН могут быть включены в реализуемые на территории РК комплексные программы по снижению вреда, в том числе в местах лишения свободы (рекомендация В1)
· Использование инъекционных наркотиков в прошлом или на момент начала лечения не ассоциируется со снижением УВО, и решение о лечении должно приниматься в индивидуальном порядке (рекомендация B1)
· Помимо медицинских показаний, до принятия решения о проведении ПВТ необходимо оценить социальные факторы и прогнозируемую приверженность пациента к терапии (рекомендация А1)
· Обучение перед лечением должно включать обсуждение способов передачи ВГС, факторов риска прогрессирования фиброза, методов лечения, риска повторного заражения и комплекса мер по снижению вреда (рекомендация B1)
· ПВТ у данной категории пациентов должна проводиться мультидисциплинарной командой с участием психиатра/нарколога (рекомендация А1)
· В индивидуальном порядке прямые противовирусные агенты можно использовать у ПИН, находящихся на ОЗТ (рекомендация B1). При этом необходимо отслеживать признаки опиоидной токсичности или абстиненции (рекомендация B1)
· ОЗТ не является противопоказанием к трансплантации печени (рекомендация А1)

Пациенты с гемоглобинопатиями
Наиболее распространенной гемоглобинопатией, связанной с ХГС, является талассемия, при которой требуется частое переливание крови. В нескольких опубликованных отчетах по клиническим исследованиям у таких пациентов прослеживалась более высокая частота возникновения анемии во время лечения ПегИФН и РБВ. Поэтому их можно лечить при помощи стандартной комбинированной терапии, но такие осложнения, как анемия должны находиться под строгим контролем с использованием факторов роста и переливаний крови в случае необходимости.
ХГС также часто наблюдается у лиц, имеющих серповидноклеточную анемию. В отношении данной популяции не было опубликовано каких-либо результатов клинических исследований с применением ПВТ. Отдельные случаи были успешно пролечены с помощью ПегИФН и РБВ.

Наблюдение за пациентами, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной
Пациенты, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной, должны находиться под постоянным наблюдением. Причины, по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности двойной или тройной терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию.

· Пациенты с ХГС, которые не проходили курс лечения, и те, у которых отсутствовал ответ на предыдущую терапию, должны находиться под постоянным врачебным наблюдением (рекомендация C2)
· Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза лучше всего подходят для динамического наблюдения за пациентами (рекомендация C2)
· Скрининг ГЦК должен проводиться регулярно (рекомендация А2) с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца - в случаях ЦП
· В целом, данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП)

Беременные с ХГС
· Частота носительства anti-HCV у беременных в популяции РК не превышает 2%
· Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания
· Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5%
· ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне.

Таблица 14. Перечень основных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа
Пегилированный интерферон альфа-2а	Интерфероны. Код АТС L03АВ11
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10
Рибавирин	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04
Симепревир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14
Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир	Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A

Таблица 15. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Элтромбопаг	КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	КОД АТС A05AA02
Цетиризин	КОД АТС R06AE07
Тофизопам	КОД АТС N05BA23
Циталопрам
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Парацетамол	НПВП

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне
Перечень основных лекарственных средств соответствует таковому для амбулаторного уровня (Таблица 14)

Таблица 16. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на стационарном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Филграстим	Стимуляторы гемопоэза (лейкопоэза) КОД АТС L03AA02
Эритропоэтин альфа	КОД АТС B03XA01
Эпоэтин бета	Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01
Элтромбопаг	Стимуляторы гемопоэза, тромбопоэза КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02
Цетиризин	Противоаллергическое средство - H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07
Тофизопам	Анксиолитическое средство (транквилизатор) КОД АТС N05BA23
Циталопрам	Селективный ингибитор обратного захвата серотонина КОД АТС N06AB04
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Ципрофлоксацин	КОД АТС S01AE03
Ципрофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС S01AE03
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Цефтриаксон	Антибактериальный препарат цефалоспоринового ряда КОД АТС J01DD04
Меропенем	Антибактериальный препарата Карбапенемы КОД АТС J01DH02
Парацетамол	НПВП

Другие виды лечения
Адьювантная терапия
Во время противовирусной терапии в ряде случаев требуется назначение препаратов для коррекции ее побочных эффектов (например, парацетамола, L-тироксина, антигистаминных, антибактериальных средств, антидепрессантов, а также ростовых факторов, особенно у пациентов с циррозом печени).
У пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг- 1000мг в сутки). · пункционная биопсия печени;
· начальный период двойной противовирусной терапии, особенно у пациентов с прогнозируемыми побочными явлениями;
· начальный период тройной противовирусной терапии;
· побочные явления в результате противовирусной терапии (цитопении, инфекции, психоневрологические нарушения и другие побочные явления средней и тяжелой степени).

Профилактика

Профилактические мероприятия

Первичная профилактика
Вакцина против ВГС на данный момент не разработана. Риск инфицирования можно снизить, избегая воздействия таких факторов, как:
· потребление наркотиков
· проведение немедицинских инвазивных манипуляций (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр и т.д.)
· совместное использование (в том числе членами семьи) предметов личной гигиены и ухода, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью (ножницы, бритвы, зубные щетки и т.д.)
· беспорядочные половые связи с незащищенным сексом с лицами, инфицированными гепатитом С
· донорство крови и органов лицами, инфицированными ВГС
· проведение медицинских инвазивных манипуляций при ненадлежащей обработке оборудования и материалов (акупунктура, стоматологические и косметологические манипуляции, гирудотерапия и т.д.)
· излишнее использование инвазивных медицинских манипуляций (инъекции, инфузии, плазмаферез, эндоскопические и хирургические вмешательства)
· переливание небезопасных продуктов крови
· несоблюдение техники безопасности медицинскими работниками

Вторичная и третичная профилактика

Для людей, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуются следующие меры:
· получение информации и консультирование в отношении вариантов передачи инфекции, способов профилактики, медицинской помощи и лечения
· иммунизация вакцинами против гепатита А и В
· регулярный контроль (учет по месту жительства) и получение своевременной и надлежащей медицинской помощи, включая, при необходимости, противовирусную терапию
· исключение/коррекция факторов прогрессирования хронического заболевания печени (потребление наркотиков, алкоголя, табака, избыточный вес, ИР, СД, ко-инфекция ВИЧ)

Дальнейшее ведение
Дальнейшее ведение пациентов, которые достигли УВО
·Пациентам, достигшим УВО, следует определить HCV RNA и активность АЛТ через 48 недель после окончания лечения. В случае отрицательного результата ПЦР и нормальных показателей трансаминаз, наблюдение за пациентами, не имеющими ЦП, может быть прекращено (рекомендация С2)
·Пациентам с ЦП, достигшим УВО, необходимо продолжить скрининг на наличие ГЦК не реже, чем каждые 6 месяцев (рекомендация B1)
·Частота ре-инфекции после успешного лечения ВГС среди групп повышенного риска, например ПИН, составляет 1-5 % в год. ПИН, достигшие УВО, и продолжающие потребление ПАВ, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA (рекомендация B2)
·Так как гипотиреоз может возникнуть после окончания лечения, необходимо проконтролировать уровень ТТГ спустя 1 и 2 года.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1) WHO Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection 2014. WHO publication. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1 2) EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011;55:245–264 3) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014;60j:392–420 4) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of Hepatology 2015; http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf 5) AASLD Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374 6) Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 2011;54 (4):1433–1444 7) AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014. http://www.hcvguidelines.org/fullreport 8) AASLD-IDSA An update to the Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view 9) An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26(6):359-375 10) Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: guidelines by the French Association for the Study of the Liver. Liver International 2012;32(10);1477–1492 11) UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6):647-62 12) Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Association for the Study of the Liver. Swiss Medical Weekly 2012;142:w13516 13) Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 14) European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the treatment of HIV, HIV and hepatitis C co-infection, and HIV with other co-morbidities 2013; version 7 15) Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств: рибавирин, ПегИФН-α 2а, ПегИФН-α 2b, симепревир, комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром.

Информация

Список разработчиков протокола:

1) Нерсесов Александр Витальевич - доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, Председатель Казахской ассоциации по изучению печени.
2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна - доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гепатолог/гастроэнтеролог МЗСР РК.
3) Джумабаева Алмагуль Еркеновна - магистр общественного здравоохранения РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени.
4) Табаров Адлет Берикболович - РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» начальник отдела инновационного менеджмента, клинический фармаколог.

Конфликт интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Бакулин И.Г., д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра, главный гастроэнтеролог Департамента здравоохранения г. Москва.
2) Доскожаева С.Т., д.м.н., профессор, проректор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Казахского медицинского университета непрерывного образования МЗСР РК.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

________________________________________________________________________________________

Приложение 1

Правила проведения пункционной биопсии печени

Проведение ПБП требует соблюдения следующих правил:
1. Перед проведением биопсии необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению.
2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем.
3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ).
· Если количество тромбоцитов ≥90 000 /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени)
· Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом
· Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия
4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения.
5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов.
6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut.
7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра.
8. Биопсия выполняется под контролем УЗИ, что минимизирует число осложнений
9. В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количество недостаточно для морфологического исследования), особенно у больных с выраженным фиброзом ткани или циррозом печени, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений.
10. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции (с выполнением УЗИ, общего анализа крови) должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 4 и 5).
11. Корректные результаты морфологического исследования следует считать при получении столбика печеночной ткани не менее 15 мм и числом портальных трактов не менее 10.

_____________________________________________________________________________

Приложение 2.

Схема 1.

Схема 2.

*Пациенты с 1а генотипом HCV должны быть обследованы на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса перед началом терапии

**HIV/HCV-коинфицированные пациенты с циррозом печени, ранее не получавшие лечение, и пациенты с предшествующим рецидивом, должны получить 48-недельный курс терапии (12 недель тройной терапии симепревиром и последующие 36-недель двойной терапии)

Схема 3.

*Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл

**К неблагоприятным факторам относятся ИМТ>25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз или ЦП

***Пациенты с генотипами 2 и 3 HCV, достигшие полного РВО (без БВО) и не имеющие неблагоприятных факторов, могут также получать терапию в течение 48 недель

Схема 4. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, в режиме безинтерфероновой терапии Д+ОПР

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Для цитирования: Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов // РМЖ. 1999. №6. С. 4

Лечение вирусных гепатитов с учетом уровня заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности имеет важное медицинское и социально-экономическое значение. На сегодняшний день вирусы гепатитов В, С и D являются наиболее частой причиной хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Цель терапии хронических вирусных гепатитов - эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК. Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон-a. При его применении стойкий ответ достигается у 25 - 40% больных хроническим гепатитом В, 9 - 25% хроническим гепатитом D и у 10 - 25% хроническим гепатитом С. Новым направлением в лечении хронических вирусных гепатитов является использование аналогов нуклеозидов: ламивудина и фамцикловира при лечении хронического гепатита В и рибавирина в комбинации с интерфероном при лечении хронического гепатита С.

Интерферон. Интерфероны (ИФН) представляют собой гликопротеиновые цитокины, которые обладают противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Эти цитокины продуцируются иммунными клетками в ответ на антигены вируса. Интерфероны ингибируют репликацию вирусов, увеличивают экспрессию антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируют созревание цитотоксических Т-клеток и усиливают активность NK-клеток (натуральных киллеров). Эти механизмы обеспечивают очищение инфицированных клеток от вируса. Кроме этого, в последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что ИФН замедляет фиброгенез в печени. Это связано как с уменьшением активности воспалительного процесса в печени в результате эрадикации вирусной инфекции, так и с прямым влиянием ИФН на синтез коллагена .
Различают два типа ИФН. К I типу относятся ИФН- a и ИФН- b , ко второму - ИФН- g . Наибольшую эффективность в лечении хронических вирусных гепатитов показал ИФН-a . Применяются как лейкоцитарные (природные), так и рекомбинантные препараты ИФН- a . Последние получили наибольшее распространение. Препараты ИНФ-a применяются парентерально - подкожно или внутримышечно, при этом не установлены преимущества какого-либо из этих двух способов введения.

Ответ на терапию ИФН

Основными показателями эффективности проводимой терапии ИФН-a являются: исчезновение маркеров репликации вируса и нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ). В зависимости от этих показателей к концу лечения и через 6 мес после его завершения выделяют несколько типов ответа:
1. Стойкий ответ. Характеризуется исчезновением маркеров репликации вируса и нормализацией уровня АЛТ во время лечения и в течение 6 мес после окончания курса терапии.
2. Нестойкий (транзиторный) ответ. Во время лечения исчезают маркеры репликации и нормализуется уровень АЛТ, однако в течение 6 мес после прекращения лечения развивается рецидив.
3. Частичный ответ. На фоне лечения происходит снижение или нормализация показателей АЛТ, при этом сохраняются маркеры репликации.
4. Отсутствие ответа. Сохраняются репликация вируса и повышенный уровень АЛТ.
Величина стойкого ответа отражает эффективность интерферонотерапии. Если рецидив не наступил через 6 мес после завершения курса лечения, то вероятность того, что он произойдет в дальнейшем, невелика.
В случаях, когда стойкий ответ не достигнут и развивается рецидив, проводится повторный курс лечения.
При неполном ответе или его отсутствии проводится коррекция дозы ИФН или применяются комбинированные схемы лечения.
Противопоказания для лечения ИФН- a хронических вирусных гепатитов:
1. Декомпенсированный цирроз печени.
2. Тяжелые соматические заболевания.
3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.
4. Лейкопения < 3000/мл.
5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.
6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).
Учитывая высокий риск развития ГЦК, пациенты с циррозом печени должны рассматриваться как кандидаты для терапии ИФН-a . Интерферонотерапия этим больным проводится, если сохранена синтетическая функция печени, число тромбоцитов более 100 000/мл, лейкоцитов более 3000/мл, в анамнезе отсутствуют указания на осложнения цирроза (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия) и нет значительного повышения уровня a -фетопротеина.

Побочные явления при лечении ИФН- a

Наиболее частым побочным проявлением при лечении ИФН-a бывает так называемый гриппоподобный синдром, который развивается через 3 - 5 ч после введения препарата и характеризуется повышением температуры, миалгиями, артралгиями, головной болью. Наиболее тяжело этот синдром протекает после первой инъекции и обычно значительно уменьшается в течение 1-й и 2-й недель лечения. Выраженность синдрома может быть значительно уменьшена при применении ИФН перед сном и назначении парацетамола и/или нестероидных противовоспалительных препаратов во время введения ИФН и на следующее утро.
К числу частых побочных осложнений относится снижение тромбоцитов и лейкоцитов, которое наиболее выражено у больных циррозом печени и развивается обычно на 2 - 4-м месяце лечения. При появлении выраженной тромбоцитопении и/или лейкопении уменьшают дозу ИФН.
Редкими побочными проявлениями являются снижение аппетита и потеря массы тела во время лечения, которые не требуют отмены лечения. К числу редких побочных реакций относится также депрессия, которая чаще развивается у пациентов, имеющих отягощенный психический анамнез. При развитии депрессии лечение необходимо прекратить. Поэтому пациенты с депрессией в анамнезе должны быть осмотрены психиатром до начала лечения.
Аутоиммунные осложнения при применении ИНФ-a развиваются редко, однако их возникновение требует отмены лечения.

Лечение хронического гепатита C

Вирус гепатита C является ведущей причиной хронического гепатита и ГЦК, а также, приводя к развитию декомпенсированного цирроза, наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост (за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%) . Наибольшая заболеваемость отмечается у подростков и лиц молодого возраста.
В работах, исследовавших естественную эволюцию вирусной инфекции гепатита С, показано, что время, проходящее от начала инфекции до развития клинически значимого гепатита, составляет в среднем 10 - 20 лет, до развития цирроза печени - более 20 лет и до развития ГЦК - около 30 лет. Эти данные, а также рост инфицированности вирусом гепатита С и отсутствие эффективной иммунопрофилактики предполагают продолжение роста заболеваемости и смертности от циррозов печени, обусловленных этим вирусом, в следующие 10 - 20 лет.
Целью лечения пациентов с хроническим гепатитом С является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения терапии ИНФ- a больных хроническим гепатитом С: обнаружение HCV RNA в крови и повышенный уровень АЛТ.
Факторы, предсказывающие хороший ответ на терапию ИНФ- a : короткий период заболевания, молодой возраст, отсутствие цирроза, низкий уровень HCV RNA (< 10 5 к/мл), генотип HCV 2 - 6, ВИЧ-негативность, женский пол.
Наиболее важным фактором ответа является генотип вируса. Наименьшая эффективность лечения достигается у пациентов, инфицированных генотипом 1b. На долю этого генотипа в РФ приходится около 70% от всех случаев инфицирования . При длительном лечении у части больных с генотипом 1b удается добиться стойкого ответа.
Наибольшее распространение получила следующая схема лечения : 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 6 мес. Наблюдение за больными, включающее клинический анализ (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимическое исследование (трансминазы) проводятся на 1-й, 2-й и 4-й неделях лечения, далее каждые 4 нед до окончания курса терапии.
При применении описанной схемы лечения эрадикация HCV RNA и нормализация АЛТ к завершению курса лечения достигается у 30 - 40% больных, однако у большинства из них в течение следующих 6 мес развивается рецидив и величина стойкого ответа составляет 10 - 20%. Увеличение стойкого ответа может достигаться увеличением продолжительности интерферонотерапии с 6 до 12 мес или увеличением доз ИФН- a в первые 3 мес лечения до 6 МЕ 3 раза в неделю .
Первая оценка эффективности лечения проводится через 3 мес от начала терапии ИФН- a . Это связано с тем, что у 70% пациентов, у которых удается добиться стойкого ответа, HCV RNA исчезает из крови в течение первых 3 мес терапии. Хотя у некоторых пациентов HCV RNA может исчезнуть в последующий период (между 4-м и 6-м месяцами лечения), вероятность достижения стойкого ответа у них мала.
Последние опубликованные исследования показывают, что интерферонотерапия может замедлять развитие цирроза печени, предотвращать или отодвигать развитие ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом. Поэтому при высокой степени активности гепатита, когда целью интерферонотерапии является замедление прогрессирования заболевания, необходимо продолжение терапии ИФН- a .
Существуют спорные данные относительно необходимости лечения пациентов с нормальным или незначительно увеличенным уровнем АЛТ. По современным представлениям, лечение у этих больных необходимо проводить при обнаружении высокой концентрации HCV RNA в крови или наличии высокой воспалительной активности в печени.
Пациентам, у которых развился рецидив, проводят повторный курс терапии тем же самым ИФН-a в более высоких дозах (6 МЕ 3 раза в неделю) или рекомбинантный ИФН-a заменяют на лейкоцитарный. Лечение проводят в течение 12 мес. Стойкий ответ достигается у 30 - 40% больных.
Альтернативной схемой у пациентов с рецидивом или не ответивших на лечение является применение ИФН-a в комбинации с рибавирином.
Рибавирин является аналогом пуриновых нуклеозизов и обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм его действия окончательно не изучен. Предполагается его повреждающее действие на вирусную РНК и синтез вирусных белков.
Когда рибавирин используется в виде монотерапии, не наступает снижения концентрации HCV RNA, хотя уровень АЛТ значительно уменьшается. При комбинированном применении с ИФН- a величина стойкого ответа увеличивается до 49% по сравнению с применением одного ИФН. Это происходит за счет уменьшения частоты рецидивов. Дозы рибавирина составляют от 600 до 1200 мг в день .
Наиболее частым побочным проявлением лечения рибавирина является гемолитическая анемия. Среднее снижение гемоглобина составляет 3 г/дл , хотя наблюдаются случаи снижения и более чем на 5 - 6 г/дл. Снижение гемоглобина до уровня 8,5 г/дл требует отмены лечения. Другими частыми побочными осложнениями являются сыпь и тошнота. Следует учитывать, что рибавирин является тератогенным препаратом, поэтому женщины репродуктивного возраста, получающие лечение рибавирином, должны использовать контрацептивы. Продолжительность тератогенного риска после прекращения терапии рибавирином точно не определена.
В лечении хронического гепатита С также используются другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с ИФН-a . К ним относятся: противовирусные препараты - амантидин; цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор и тимозин a1; урсодезоксихолевая кислота. С целью снижения содержания железа используют флеботомии. Но ни один из этих агентов не показал значительного влияния ни на титр HCV RNA в крови, ни на замедление прогрессирования заболевания.
Подходы к лечению хронического гепатита С при коинфекции вирусом гепатита G не имеют существенных отличий от таковых для хронического гепатита С без коинфекции.
Дальнейшие направления по пути увеличения эффективности лечения хронического гепатита С включают исследование специфических для HCV ингибиторов протеаз - геликазы, а также изучение модификации ИФН- a с прикрепленным к нему длинноцепочечным полиэтиленгликолем. Эта модификация увеличивает период полураспада интерферона с 6 ч до 5 дней, что позволяет назначать этот препарат 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся клинические исследования.
Развитие декомпенсированного цирроза печени у больных хроническим гепатитом С является показанием к трансплантации печени. В большинстве стран от 20 до 30% всех трансплантаций печени проводится по этому поводу. После трансплантации у большинства пациентов развивается рецидив инфекции HCV в донорской печени. Однако это не влияет на частоту отторжения трансплантата и выживаемость по сравнению с трансплантациями, проведенными по другим причинам. В посттрансплантационном периоде для лечения вирусного гепатита С ИФН-a один или в комбинации с рибавирином имеет ограниченное значение.
Специфической профилактики хронического гепатита С в настоящее время не существует. Большая генетическая гетерогенность генома вируса и высокая частота мутаций вносят значительные трудности в создание вакцины.

Лечение хронического гепатита В

Частота инфицированности населения HBsAg подвержена значительным колебаниям в зависимости от географической зоны и составляет в среднем 1 - 2%. В РФ в последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости гепатитом В .
Цель терапии хронического гепатита В - достижение сероконверсии и элиминации HBsAg, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения интерферонотерапии : обнаружение маркеров репликации HBV - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA и повышенный уровень АЛТ.
: уровень АЛТ, превышающий норму в 2 раза и более (по сравнению с нормальным уровнем АЛТ величина увеличивается в 2 раза), короткий анамнез заболевания, низкий уровень HВV DNA (уровень меньше чем 200 pg/ml увеличивает ответ в 4 раза), отсутствие в анамнезе указаний на прием иммуносупрессоров, наличие гистологических признаков активности, ВИЧ-негативность.
Первая оценка эффективности лечения оценивается по наступлению сероконверсии - элиминации HBeAg и появлении анти-НВе. Практически одновременно с НBeAg происходит исчезновение HВV DNA. Во время наступления сероконверсии (2-й - 3-й месяц лечения) происходит повышение уровня трансаминаз в 2 - 4 раза по отношению к исходному, что отражает иммунологически обусловленную элиминацию HВV. Усиление цитолитического синдрома протекает обычно бессимптомно, однако у отдельных пациентов наступает клиническое ухудшение с развитием желтухи и в ряде случаев печеночной энцефалопатии.
Наиболее часто используется следующая схема лечения ИФН- a : по 5 МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность терапии 16 - 24 нед. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 нед в течение 8 нед и затем 1 раз в 4 нед. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз.
При применении приведенных схем лечения транзиторный ответ достигается у 30 - 56% больных. Стойкий ответ отмечен у 30 - 40% больных. Исчезновение HBsAg достигается у 7 - 11%. Величина стойкого ответа снижается при инфицировании мутантным штаммом HВV (когда не обнаруживается HBeAg), а также у пациентов с циррозом печени и при невысокой исходной биохимической активности .
Лечение больных циррозом печени, обусловленным HВV, проводится более низкими дозами ИФН-a (3 МЕ 3 раза в неделю), на протяжении длительного срока - 6 - 18 мес.
Относительно применения преднизолона для увеличения эффективности лечения у пациентов с исходно низким уровнем АЛТ нет однозначного мнения. Использование предварительного курса лечения преднизолоном (схема: 2 нед в суточной дозе 0,6 мг/кг, 1 нед в дозе 0,45 мг/кг, 1 нед в дозе 0,25 мг/кг, затем - отмена и через 2 нед назначается ИФН-a ) показало увеличение эффективности лечения. Однако у 10 - 15% больных его применение приводит к развитию декомпенсации заболевания и невозможности дальнейшей интерферонотерапии .
Если сероконверсия не наступает в течение первых 4 месяцев лечения или у пациентов с полным первоначальным ответом развивается рецидив, то возникает необходимость корректировки схемы лечения или проведения повторного курса терапии. С этой целью используют ламивудин или фамцикловир. Эти препараты применяют как отдельно, так и в комбинации с ИФН-a .
Ламивудин и фамцикловир представляют собой препараты с противовирусной активностью и являются вторым поколением аналогов нуклеозидов. Они действуют только на ДНК-содержащие вирусы. Их преимуществом перед ИФН-a является удобство применения (препараты применяются внутрь) и наличие значительно меньшего количества побочных действий (слабость, головная боль, миалгии, боли в животе, тошнота, диарея).
Имеются ограниченные данные о применении этих препаратов при лечении хронического гепатита В. При первом курсе лечения ламивудином его эффективность сходна с таковой ИФН-a . При проведении повторных курсов лечения использование ламивудина в комбинации с ИФН-a приводит к сероконверсии только у 20% больных .
В лечении хронических гепатитов В также используются другие препараты, такие как левамизол, тимозин-a 1 , комплекс цитокинов. Из этой группы препаратов наиболее широко используется тимозин-a 1 - полипептид тимического происхождения. Он имеет 35% гомологичность с С-терминальным регионом ИФН-a , который рассматривается как важная составляющая, ответственная за противовирусный эффект. В предварительных исследованиях рекомбинантный тимозин- a 1 показал эффективность сходную с таковой ИФН-a в достижении стойкого ответа.
У пациентов с декомпенсированным HВV циррозом единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени. При этом необходимо учитывать высокий риск развития вирусного гепатита В в донорской печени в посттрансплантационный период.
Специфическая профилактика хронического гепатита В включает использование вакцины.

Лечение хронического гепатита D

Частота обнаружения вируса гепатита D у пациентов с положительным НBsAg составляет приблизительно от 5 до 10%. Возможность развития гепатита D должна предполагаться у всех пациентов с хронической HВV-инфекцией.
Цель терапии - элиминация HDV RNA и HBsAg, уменьшение прогрессирования заболевания.
Показания для проведения терапии ИФН- a : наличие анти-HDV и HDV RNA у пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаков биохимической активности. Наряду с HDV RNA подтверждающим тестом ХГD является обнаружение HDAg в тканях печени.
Факторы, предсказывающие стойкий ответ , не установлены. Предварительные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных эффективность лечения хронического гепатита D соответствует таковой у больных без ВИЧ-инфекции .
Обычно используются следующие схемы лечения ИФН-a : 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ 3 раза в неделю. Длительность терапии составляет 6 - 12 мес . Так же используются и другие схемы лечения ИФН- a : первые 6 мес 10 МЕ 3 раза в неделю, затем 6 мес 6 МЕ 3 раза в неделю. Наблюдение за больными проводится по схеме хронического гепатита В.
Транзиторный ответ достигается у 40 - 50% больных. Он характеризуется исчезновением HDV RNA и нормализацией АЛТ к завершению курса терапии. При дальнейшем наблюдении у 25% развивается рецидив. Стойкий ответ отмечается у 9 - 25% больных. Однако только у небольшой части этих больных (до 10%) исчезает HBsAg.
Исследования по применению аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита D не завершены.
Профилактика и роль трансплантации печени в лечении хронического гепатита D те же, что и при хроническом гепатите В.

Литература:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups// Lancet 1997;349 (9055):825-32.
2. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1998.
3. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
5. Shiffman ML. Management of hepatitis C // Clinical perspectives in gastroenterology 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin// Hepatology 1997;26 (3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Pretreatment with prednisolone enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B// Ugeskr Laeger 1998 (Sep 21);160 (39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998;29 (1):45-52.
11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chrohic hepatitis D with interferon-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.