Mutații și tipuri de mutații. Mutații genetice: cauze, exemple, clasificare. Model tautomeric al mutagenezei

Tipuri de mutații genetice:

Mutațiile genelor apar mai des decât mutațiile cromozomiale și genomice, dar ele modifică structura ADN-ului mai puțin semnificativ și afectează în principal doar structura chimică a unei singure gene. Ele reprezintă înlocuirea, ștergerea sau inserția unei nucleotide, uneori mai multe. Mutațiile genelor includ, de asemenea, translocări (transferuri), duplicări (repetări), inversări (180° flip) ale secțiunilor de gene, dar nu și cromozomi.

Mutațiile genelor apar în timpul replicării ADN-ului, încrucișării și sunt posibile în alte perioade ciclu celular. Mecanismele de reparare nu elimină întotdeauna mutațiile și deteriorarea ADN-ului. În plus, ei înșiși pot servi ca sursă de mutații genetice. De exemplu, atunci când se unesc capetele unui cromozom rupt, mai multe perechi de nucleotide se pierd adesea.

Dacă sistemele de reparare încetează să funcționeze normal, atunci are loc o acumulare rapidă de mutații. Dacă apar mutații în genele care codifică enzimele de reparare, funcționarea unuia sau mai multor mecanisme ale acestuia poate fi perturbată, în urma căreia numărul de mutații va crește foarte mult. Cu toate acestea, uneori, efectul opus apare atunci când mutația genelor pentru enzimele de reparare duce la o scădere a frecvenței mutațiilor altor gene.

Pe lângă mutațiile primare, pot apărea și mutații inverse în celule, restabilind gena originală.

Majoritatea modificărilor genelor, precum mutațiile în celelalte două tipuri, sunt dăunătoare. Apariția mutațiilor care provoacă trăsături benefice pentru anumite condiții de mediu este rară. Cu toate acestea, ei sunt cei care fac posibil procesul de evoluție.

Mutațiile genelor nu afectează genotipul, ci secțiuni individuale ale genei, care, la rândul lor, provoacă apariția unei noi variante a trăsăturii, adică o alele, și nu o nouă trăsătură ca atare. Mouton este o unitate elementară a procesului de mutație care poate duce la apariția unei noi variante a unei trăsături. Adesea, este suficient să schimbați o pereche de nucleotide. Din acest punct de vedere, un muton corespunde unei perechi de nucleotide complementare. Pe de altă parte, nu toate mutațiile genelor sunt mutoni din punct de vedere al consecințelor. Dacă o modificare a secvenței de nucleotide nu implică o schimbare a trăsăturii, atunci din punct de vedere funcțional mutația nu a avut loc.

O pereche de nucleotide îi corespunde și recon- unitatea elementară de recombinare. În timpul încrucișării, în cazul unei tulburări de recombinare, are loc un schimb inegal de regiuni între cromozomii de conjugare. Ca urmare, are loc inserția și pierderea perechilor de nucleotide, ceea ce implică o schimbare a cadrului de citire, perturbând ulterior sinteza unei peptide cu proprietățile necesare. Astfel, o pereche suplimentară sau pierdută de nucleotide este suficientă pentru a distorsiona informația genetică.

Frecvența mutațiilor spontane ale genelor variază de la 10 -12 la 10 -9 per nucleotidă ADN per diviziune celulară. Pentru a efectua cercetări, oamenii de știință expun celulele la mutageni chimici, fizici și biologici. Mutațiile provocate în acest fel sunt numite induse, frecvența lor este mai mare.

Înlocuirea bazelor azotate

Dacă există o modificare a unei singure nucleotide în ADN, atunci se numește o astfel de mutație punct. În cazul mutațiilor precum înlocuirea bazelor azotate, o pereche complementară de nucleotide a moleculei de ADN este înlocuită cu alta într-o serie de cicluri de replicare. Frecvența unor astfel de incidente este de aproximativ 20% din masa totală a tuturor mutațiilor genelor.

Un exemplu în acest sens este dezaminarea citozinei, ducând la formarea uracilului.

Nucleotidul se formează în ADN cuplu G-U, în loc de G-C. Dacă eroarea nu este reparată de enzima ADN glicolază, atunci se va întâmpla următoarele în timpul replicării. Lanțurile se vor separa, citozina va fi instalată vizavi de guanină, iar adenina va fi instalată vizavi de uracil. Astfel, una dintre moleculele de ADN fiice va conține un anormal un cuplu de U-A. În timpul replicării sale ulterioare, timina va fi instalată într-una dintre moleculele opuse adeninei. Adică, o înlocuire va avea loc în genă perechi G-C pe A-T.

Un alt exemplu este dezaminarea citozinei metilate pentru a forma timină. Ulterior, poate apărea o genă cu o pereche T-A în loc de C-G.

Pot exista și substituții inverse: perechea A-T in anumite reactii chimice poate fi inlocuit cu C-G. De exemplu, în timpul procesului de replicare, bromuracilul se poate alătura adeninei, care, în timpul replicării următoare, adaugă guanină la sine. În următorul ciclu, guanina se va lega de citozină. Astfel, perechea A-T din genă va fi înlocuită cu C-G.

Se numește înlocuirea unei pirimidine cu o altă pirimidină sau a unei purine cu o altă purină tranziţie. Pirimidinele sunt citozină, timină, uracil. Purine - adenina si guanina. Înlocuirea purinei cu pirimidină sau pirimidină cu purină se numește transversie.

O mutație punctuală poate să nu conducă la nicio consecință din cauza degenerării codului genetic, atunci când mai mulți codoni tripleți codifică același aminoacid. Adică, ca urmare a înlocuirii unei nucleotide, se poate forma un alt codon, dar care codifică același aminoacid ca și cel vechi. Această substituție de nucleotide se numește sinonim. Frecvența lor este de aproximativ 25% din toate substituțiile de nucleotide. Dacă semnificația unui codon se schimbă, acesta începe să codifice un alt aminoacid, atunci se numește înlocuirea mutație missens. Frecvența lor este de aproximativ 70%.

În cazul unei mutații missens, aminoacidul greșit va fi inclus în peptidă în timpul translației, determinând modificarea proprietăților acestuia. Gradul de modificare a proprietăților proteinei determină gradul de modificare a caracteristicilor mai complexe ale organismului. De exemplu, în cazul anemia cu celule secera, doar un aminoacid este înlocuit în proteină - glutamina cu valină. Dacă glutamina este înlocuită cu lizină, atunci proprietățile proteinei nu se schimbă prea mult, adică ambii aminoacizi sunt hidrofili.

O mutație punctuală poate fi astfel încât un codon stop (UAG, UAA, UGA) să apară în locul codonului care codifică un aminoacid, întrerupând (terminând) translația. Acest mutații fără sens. Uneori există substituții inverse, când apare una semantică în locul unui codon stop. Cu orice astfel de mutație genică, o proteină funcțională nu mai poate fi sintetizată.

Schimbarea cadrului

Mutațiile genelor includ mutații cauzate de o schimbare a cadrului de citire, când se modifică numărul de perechi de nucleotide din genă. Aceasta poate fi fie o pierdere, fie o inserție a uneia sau mai multor perechi de nucleotide în ADN. Există cele mai multe mutații genetice de tipul de schimbare a cadrelor de citire. Ele apar cel mai adesea în secvențe de nucleotide repetate.

Inserția sau ștergerea perechilor de nucleotide poate apărea ca urmare a expunerii la anumite substanțe chimice care deformează dubla helix ADN.

Iradierea cu raze X poate duce la pierderea, adică ștergerea zonei cu un număr mare perechi de nucleotide.

Inserțiile nu sunt neobișnuite atunci când sunt așa numite elemente genetice mobile, care le pot schimba poziția.

Încrucișarea inegală duce la mutații genetice. Cel mai adesea apare în acele regiuni ale cromozomilor în care sunt localizate mai multe copii ale aceleiași gene. În acest caz, încrucișarea are loc în așa fel încât o deleție a unei regiuni are loc într-un cromozom. Această regiune este transferată la cromozomul omolog, în care are loc o duplicare a regiunii genei.

Dacă are loc o ștergere sau inserare a unui număr de nucleotide, nu un multiplu de trei, atunci cadrul de citire se schimbă, iar traducerea codului genetic este adesea lipsită de sens. În plus, poate apărea un triplet prostii.

Dacă numărul de nucleotide introduse sau aruncate este un multiplu de trei, atunci putem spune că cadrul de citire nu se deplasează. Cu toate acestea, atunci când astfel de gene sunt traduse, aminoacizii suplimentari sau semnificativi vor fi incluși în lanțul peptidic.

Inversie în interiorul unei gene

Dacă o inversare a unei secțiuni ADN are loc în cadrul unei gene, atunci o astfel de mutație este clasificată ca o mutație genică. Inversările de regiuni mai mari sunt denumite mutații cromozomiale.

Inversarea are loc din cauza rotației unei secțiuni de ADN cu 180°. Acest lucru apare adesea atunci când se formează o buclă în molecula de ADN. La replicarea într-o buclă, replicarea are loc în direcția opusă. Apoi, această bucată este cusută cu restul firului de ADN, dar se dovedește a fi cu susul în jos.

Dacă are loc o inversare într-o genă de sens, atunci în timpul sintezei unei peptide, unii dintre aminoacizii săi vor avea secvența inversă, ceea ce va afecta proprietățile proteinei.

Mutațiile cromozomiale (altfel numite aberații, rearanjamente) sunt modificări imprevizibile ale structurii cromozomilor. Ele sunt cel mai adesea cauzate de probleme care apar în timpul diviziunii celulare. Expunerea la factorii de mediu declanșatori este alta motiv posibil mutatii cromozomiale. Să ne dăm seama ce manifestări pot fi ale acestui tip de modificări ale structurii cromozomilor și ce consecințe au acestea asupra celulei și a întregului organism.

Mutații. Prevederi generale

În biologie, o mutație este definită ca o schimbare permanentă a structurii materialului genetic. Ce înseamnă „persistent”? Este moștenit de descendenții unui organism care are ADN mutant. Acest lucru se întâmplă după cum urmează. O celulă primește ADN greșit. Se împarte, iar două fiice îi copiază complet structura, adică conțin și material genetic alterat. Apoi există din ce în ce mai multe astfel de celule și, dacă organismul trece la reproducere, descendenții săi primesc un genotip mutant similar.

De obicei, mutațiile nu trec fără să lase urme. Unele dintre ele schimbă atât de mult corpul încât rezultatul acestor schimbări este moarte. Unele dintre ele obligă organismul să funcționeze într-un mod nou, reducându-i capacitatea de adaptare și conducând la patologii grave. Și un număr foarte mic de mutații beneficiază organismul, crescând astfel capacitatea acestuia de a se adapta la condițiile de mediu.

Mutațiile sunt împărțite în gene, cromozomiale și genomice. Această clasificare se bazează pe diferențele care apar în diferite structuri ale materialului genetic. Mutațiile cromozomiale, astfel, afectează structura cromozomilor, mutațiile genelor afectează secvența nucleotidelor din gene, iar mutațiile genomice fac modificări genomului întregului organism, adăugând sau scăzând un întreg set de cromozomi.

Să vorbim mai detaliat despre mutațiile cromozomiale.

Ce tipuri de rearanjamente cromozomiale pot apărea?

În funcție de modul în care sunt localizate modificările, se disting următoarele tipuri de mutații cromozomiale.

1. Intracromozomal - transformarea materialului genetic într-un singur cromozom.
2. Intercromozomiale - rearanjamente, în urma cărora doi cromozomi neomologi își schimbă secțiunile. Cromozomii neomologi conțin gene diferite și nu apar în timpul meiozei.

Fiecare dintre aceste tipuri de aberații corespunde anumitor tipuri de mutații cromozomiale.

Ștergeri

Deleția este separarea sau pierderea oricărei părți a unui cromozom. Este ușor de ghicit că acest tip de mutație este intracromozomială.

Dacă partea exterioară a unui cromozom este separată, deleția se numește terminală. Dacă materialul genetic este pierdut mai aproape de centrul cromozomului, o astfel de ștergere se numește interstițială.

Acest tip de mutație poate afecta viabilitatea organismului. De exemplu, pierderea unei secțiuni a unui cromozom care codifică o anumită genă oferă unei persoane imunitate la virusul imunodeficienței. Această mutație adaptivă a apărut acum aproximativ 2.000 de ani, iar unii oameni cu SIDA au reușit să supraviețuiască doar pentru că au avut norocul să aibă cromozomi cu o structură alterată.

Duplicări

Un alt tip de mutație intracromozomială este duplicarea. Aceasta este copierea unei secțiuni a unui cromozom, care apare ca urmare a unei erori în timpul așa-numitei încrucișări, sau încrucișarea, în timpul diviziunii celulare.

O secțiune copiată în acest fel își poate menține poziția, se poate roti la 180° sau chiar poate fi repetată de mai multe ori, iar atunci o astfel de mutație se numește amplificare.

La plante, cantitatea de material genetic poate crește tocmai prin duplicări repetate. În acest caz, capacitatea unei specii întregi de a se adapta de obicei se schimbă, ceea ce înseamnă că astfel de mutații au o mare semnificație evolutivă.

Inversiunile

Se referă și la mutațiile intracromozomiale. Inversarea este o rotație a unei anumite secțiuni a unui cromozom cu 180°.

Partea cromozomului răsturnată ca urmare a inversării poate fi pe o parte a centromerului (inversie paracentrică) sau pe părțile opuse ale acestuia (pericentric). Centromerul este așa-numita regiune a constricției primare a cromozomului.

De obicei, inversiunile nu au niciun efect asupra semne externe organism și nu conduc la patologii. Există totuși o presupunere că la femeile cu o inversare a unei anumite părți a cromozomului nouă, probabilitatea de avort spontan în timpul sarcinii crește cu 30%.

Translocări

Translocarea este mișcarea unei secțiuni a unui cromozom la altul. Aceste mutații sunt de tip intercromozomial. Există două tipuri de translocații.

1. Reciproc este schimbul a doi cromozomi în anumite zone.
2. Robertsonian - fuziunea a doi cromozomi cu un braț scurt (acrocentric). În timpul translocației Robertsonian, se pierd secțiuni scurte ale ambilor cromozomi.

Translocațiile reciproce duc la probleme cu nașterea la oameni. Uneori, astfel de mutații provoacă avort spontan sau duc la nașterea copiilor cu patologii congenitale de dezvoltare.

Translocațiile robertsoniene sunt destul de frecvente la om. În special, dacă are loc o translocare care implică cromozomul 21, fătul dezvoltă sindromul Down, una dintre cele mai frecvent raportate patologii congenitale.

Izocromozomi

Izocromozomii sunt cromozomi care și-au pierdut un braț, dar l-au înlocuit cu o copie exactă a celuilalt braț. Adică, în esență, un astfel de proces poate fi considerat ștergere și inversare într-o sticlă. În cazuri foarte rare, astfel de cromozomi au doi centromeri.

Izocromozomii sunt prezenți în genotipul femeilor care suferă de sindromul Shereshevsky-Turner.

Toate tipurile de mutații cromozomiale descrise mai sus sunt inerente diferitelor organisme vii, inclusiv oamenilor. Cum se manifestă ele?

Mutații cromozomiale. Exemple

Mutațiile pot apărea în cromozomii sexuali și în autozomi (toți ceilalți cromozomi perechi ai celulei). Dacă mutageneza afectează cromozomii sexuali, consecințele pentru organism sunt de obicei severe. Apar patologii congenitale care afectează dezvoltarea mentală a individului și sunt de obicei exprimate în modificări ale fenotipului. Adică, organismele mutante în exterior diferă de cele normale.

Mutațiile genomice și cromozomiale apar mai frecvent la plante. Cu toate acestea, ele se găsesc atât la animale, cât și la oameni. Mutațiile cromozomiale, exemple ale cărora le vom analiza mai jos, se manifestă prin apariția unor patologii ereditare severe. Acestea sunt sindromul Wolf-Hirschhorn, sindromul „plânge pisica”, boala trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9, precum și altele.

Sindromul strigătului pisicii

Această boală a fost descoperită în 1963. Apare din cauza monosomiei parțiale pe brațul scurt al cromozomului 5, cauzată de o deleție. Unul din 45.000 de copii se naște cu acest sindrom.

De ce a primit această boală un astfel de nume? Copiii care suferă de această boală au un strigăt caracteristic care seamănă pisica miauna.

Când brațul scurt al celui de-al cincilea cromozom este șters, diferite părți ale acestuia pot fi pierdute. Manifestări clinice bolile depind direct de genele care au fost pierdute în timpul acestei mutații.

Structura laringelui se modifică la toți pacienții, ceea ce înseamnă că „plânsul pisicii” este caracteristic tuturor, fără excepție. Majoritatea persoanelor care suferă de acest sindrom experimentează o modificare a structurii craniului: o scădere secțiunea creierului, chip în formă de lună. În cazul sindromului „plânge pisica”, urechile sunt de obicei situate jos. Uneori, pacienții au patologii congenitale ale inimii sau ale altor organe. O trăsătură caracteristică retardul mintal devine de asemenea.

De obicei, pacienții cu acest sindrom mor în copilărie, doar 10% dintre ei supraviețuiesc până la vârsta de zece ani. Cu toate acestea, au existat și cazuri de longevitate cu sindromul „strigătul pisicii” - până la 50 de ani.

Sindromul Wolf-Hirschhorn

Acest sindrom este mult mai puțin frecvent - 1 caz la 100.000 de nașteri. Este cauzată de ștergerea unuia dintre segmentele brațului scurt al celui de-al patrulea cromozom.

Manifestările acestei boli sunt variate: întârzierea dezvoltării sferei fizice și psihice, microcefalie, nas caracteristic în formă de cioc, strabism, despicătură de palat sau buză superioară, gura mică, defecte ale organelor interne.

Ca multe alte mutații cromozomiale umane, boala Wolf-Hirschhorn este clasificată ca semi-letală. Aceasta înseamnă că viabilitatea organismului cu o astfel de boală este redusă semnificativ. Copiii diagnosticați cu sindrom Wolf-Hirschhorn nu trăiesc de obicei peste 1 an, dar a existat un caz în care pacientul a trăit timp de 26 de ani.

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9

Această boală apare din cauza dublărilor dezechilibrate în cromozomul al nouălea, în urma cărora există mai mult material genetic pe acest cromozom. În total, sunt cunoscute peste 200 de cazuri de astfel de mutații la om.

Tabloul clinic descris prin întârziere dezvoltare fizică, retard mental ușor, expresie facială caracteristică. Defectele cardiace se găsesc la un sfert din toți pacienții.

Cu sindromul de trisomie parțială al brațului scurt al cromozomului 9, prognosticul este încă relativ favorabil: majoritatea pacienților supraviețuiesc până la bătrânețe.

Alte sindroame

Uneori, mutațiile cromozomiale apar chiar și în secțiuni foarte mici de ADN. Bolile în astfel de cazuri sunt de obicei cauzate de duplicări sau deleții și se numesc microduplicari sau, respectiv, microdeleții.

Cel mai frecvent astfel de sindrom este boala Prader-Willi. Apare din cauza microdeleției unei secțiuni a cromozomului 15. Interesant, acest cromozom trebuie să fie primit de organism de la tată. Ca urmare a microdelețiilor, sunt afectate 12 gene. Pacienții cu acest sindrom au retard mental, obezitate și, de obicei, au picioare și mâini mici.

Un alt exemplu de astfel de boli cromozomiale este sindromul Sotos. O microdeleție are loc pe brațul lung al cromozomului 5. Tabloul clinic al acestuia boala ereditara caracterizat prin creștere rapidă, o creștere a dimensiunii mâinilor și picioarelor, prezența unei frunți convexe, o anumită întârziere dezvoltare mentală. Incidența acestui sindrom nu a fost stabilită.

Mutațiile cromozomiale, mai exact, microdelețiile din zonele cromozomilor 13 și 15, cauzează tumora Wilms și respectiv retinblastom. Tumora Wilms este un cancer de rinichi care apare în principal la copii. Retinoblastomul este tumoră malignă retina, care apare și la copii. Aceste boli pot fi tratate dacă sunt diagnosticate stadii incipiente. În unele cazuri, medicii recurg la intervenție chirurgicală.

Medicina modernă elimină multe boli, dar nu este încă posibilă vindecarea sau cel puțin prevenirea mutațiilor cromozomiale. Ele pot fi detectate doar la începutul dezvoltării fetale. Cu toate acestea inginerie genetică nu sta pe loc. Poate că în curând va fi găsită o modalitate de a preveni bolile cauzate de mutațiile cromozomiale.

Mutații- modificari persistente ale aparatului genetic care apar brusc si conduc la modificari ale anumitor caracteristici ereditare ale organismului. Bazele doctrinei mutației au fost puse de botanistul și geneticianul olandez De Vries (1848-1935), care a propus acest termen. Principalele prevederi ale teoriei mutațiilor sunt:

■ mutaţiile apar brusc;

■ modificările cauzate de mutaţii sunt stabile şi pot fi moştenite;

■ mutaţiile nu sunt direcţionate, adică pot fi benefice, dăunătoare sau neutre pentru organisme;

■ pot apărea în mod repetat aceleaşi mutaţii;

■ capacitatea de a forma mutaţii este o proprietate universală a tuturor organismelor vii.

Mutații după tipul de celule în care apar modificări:

generativ - apar în celulele germinale și sunt moștenite în timpul reproducerii sexuale;

somatic - apar în celulele nereproductive și sunt moștenite în timpul reproducerii vegetative sau asexuate.

Mutații în funcție de impactul asupra activității vieții:

letal - provoacă moartea organismelor chiar înainte de naștere sau înainte de apariția capacității de reproducere;

subletal - reduce viabilitatea indivizilor;

neutru - V conditii normale nu afectează viabilitatea organismelor.

Mutații din spatele modificărilor în aparatul ereditar

Mutații genetice - modificări persistente ale genelor individuale cauzate de o încălcare a secvenței de nucleotide în moleculele de acid nucleic. Aceste mutații apar din cauza pierderii anumitor nucleotide, apariției altora în plus și unei schimbări în ordinea aranjamentului lor. Tulburările în structura ADN-ului duc la mutații numai atunci când repararea nu are loc.

Varietate de mutații genetice:

1 ) dominant, subdominant /(apar parțial) și recesiv,

2 ) pierderea de nucleotide(ștergere), duplicarea nucleotidelor(duplicări), modificarea ordinii nucleotidelor(inversiunea), schimbarea perechii de nucleotide(tranziții și transversiuni).

Semnificația mutațiilor genetice constă în faptul că ele alcătuiesc majoritatea mutațiilor cu care sunt asociate evoluția lumii organice și selecția. De asemenea, mutațiile genetice sunt cauza unui astfel de grup de boli ereditare precum bolile genetice. Boli genetice sunt cauzate de acțiunea unei gene mutante, iar patogeneza lor este asociată cu produsele unei gene (lipsa de proteine, enzime sau tulburări structurale). Un exemplu de boli genetice este hemofilia, daltonismul, albinismul, fenilcetonuria, galactozemia, anemia cu celule falciforme etc.

Mutații cromozomiale (aberatii) - Acestea sunt mutații care apar ca urmare a rearanjamentelor cromozomiale. Ele sunt o consecință a ruperii cromozomilor cu formarea de fragmente, care sunt apoi combinate. Ele pot apărea atât în ​​interiorul aceluiași cromozom, cât și între cromozomi omologi și neomologi.

Varietate de mutații cromozomiale:

■ defect (ştergere) apare din cauza pierderii unui cromozom al uneia sau alteia secțiuni;

■ dublare (duplicare) este asociată cu includerea unui segment duplicat suplimentar al cromozomului;

■ inversare (inversiune) se observă când cromozomii se sparg și secțiunea se rotește cu 180°;

■ transfer (translocare) - o secțiune a cromozomului unei perechi este atașată la un cromozom neomolog.

Mutațiile cromozomiale provoacă în principal anomalii severe incompatibile cu viața (deficiențe și inversări), sunt principala sursă de creștere (dublare) a genelor și crește variabilitatea organismelor datorită recombinării (transferului) genelor.

Mutații genomice- Acestea sunt mutații asociate cu modificări ale numărului de seturi de cromozomi. Principalele tipuri de mutații genomice sunt:

1) poliploidie - creșterea numărului de seturi de cromozomi;

2) reducerea numărului de seturi de cromozomi;

3) aneuploidie (sau heteroploidie) - o modificare a numărului de cromozomi ale perechilor individuale

polisemie - o creștere a numărului de cromozomi cu unul - trisomie, cu doi (tetrasomie) sau mai mulți cromozomi;

monosomie - reducerea cu unu a numărului de cromozomi;

nulisomie - absența completă a unei perechi de cromozomi.

Mutațiile genomice sunt unul dintre mecanismele speciației (poliploidie). sunt folosite pentru a crea soiuri poliploide care se caracterizează prin randamente mai mari, pentru a obține forme homozigote pentru toate genele (reducerea numărului de seturi de cromozomi). Mutațiile genomice reduc viabilitatea organismelor și provoacă un grup de boli ereditare precum cromozomiale. Boli cromozomiale - acestea sunt boli ereditare cauzate de rearanjamente cromozomiale cantitative (poliploidie, aneuploidie) sau structurale (deleții, inversiuni etc.) (de exemplu, sindromul „strigătul pisicii” (46, 5), sindromul Down (47, 21+), Sindromul Edwards (47,18+), sindromul Turner (45, XO), sindromul Patau (47,13+), sindromul Klinefelter (47, XXY), etc.).

Mutațiile genelor sunt modificări ale structurii unei gene. Aceasta este o modificare a secvenței de nucleotide: deleție, inserție, substituție etc. De exemplu, înlocuirea a cu t Cauze - încălcări în timpul dublării (replicarii) ADN-ului.

Mutațiile genelor sunt modificări moleculare ale structurii ADN-ului care nu sunt vizibile la microscopul cu lumină. Mutațiile genetice includ orice modificări ale structurii moleculare a ADN-ului, indiferent de locația lor și efectul asupra viabilității. Unele mutații nu au niciun efect asupra structurii sau funcției proteinei corespunzătoare. O altă parte (mare) a mutațiilor genetice duce la sinteza unei proteine ​​defecte care nu își poate îndeplini funcția inerentă. Mutațiile genetice sunt cele care determină dezvoltarea celor mai multe forme ereditare de patologie.

Cele mai frecvente boli monogenice la om sunt: ​​fibroza chistică, hemocromatoza, sindromul adrenogenital, fenilcetonuria, neurofibromatoza, miopatiile Duchenne-Becker și o serie de alte boli. Din punct de vedere clinic, ele se manifestă ca semne ale unor tulburări metabolice (metabolism) în organism. Mutația poate fi:

1) în înlocuirea unei baze într-un codon, acesta este așa-numitul mutație missens(din engleză, mis - fals, incorect + lat. sensus - sens) - înlocuirea unei nucleotide în partea de codificare a unei gene, ceea ce duce la înlocuirea unui aminoacid într-o polipeptidă;

2) într-o astfel de schimbare a codonilor care va duce la oprirea citirii informațiilor, acesta este așa-numitul mutație aiurea(din latină non - no + sensus - sens) - înlocuirea unei nucleotide în partea de codificare a unei gene, duce la formarea unui codon terminator (codon stop) și încetarea translației;

3) o încălcare a citirii informațiilor, o schimbare a cadrului de citire, numită deplasarea cadrului(din cadrul englezesc - frame + shift: - deplasare, mișcare), când modificările moleculare ale ADN-ului duc la modificări ale tripleților în timpul translației lanțului polipeptidic.

Sunt cunoscute și alte tipuri de mutații genetice. Pe baza tipului de modificări moleculare, există:

diviziune(din latină deletio - distrugere), atunci când se pierde un segment de ADN cu dimensiunea de la o nucleotidă la o genă;

dublari(din latinescul duplicatio - dublare), i.e. duplicarea sau reduplicarea unui segment de ADN de la o nucleotidă la gene întregi;

inversiuni(din latinescul inversio - intoarcere), i.e. o rotație de 180° a unui segment de ADN variind ca dimensiune de la două nucleotide la un fragment care include mai multe gene;

insertii(din latinescul insertio - atașament), adică. inserarea de fragmente de ADN cu dimensiuni variind de la o nucleotidă la o întreagă genă.

Modificările moleculare care afectează una până la mai multe nucleotide sunt considerate o mutație punctuală.

Trăsătura fundamentală și distinctivă a unei mutații genetice este că 1) duce la o schimbare a informațiilor genetice, 2) poate fi transmisă de la o generație la alta.

O anumită parte a mutațiilor genelor poate fi clasificată ca mutații neutre, deoarece nu duc la nicio modificare a fenotipului. De exemplu, din cauza degenerării codului genetic, același aminoacid poate fi codificat de două triplete care diferă doar într-o singură bază. Pe de altă parte, aceeași genă se poate schimba (muta) în mai multe stări diferite.

De exemplu, gena care controlează grupa sanguină a sistemului AB0. are trei alele: 0, A și B, ale căror combinații determină 4 grupe sanguine. Grupa sanguină ABO este un exemplu clasic. variabilitate genetică semne normale persoană.

Mutațiile genetice sunt cele care determină dezvoltarea celor mai multe forme ereditare de patologie. Bolile cauzate de astfel de mutații sunt numite boli genetice sau monogenice, adică boli a căror dezvoltare este determinată de o mutație a unei gene.

Mutații genomice și cromozomiale

Mutațiile genomice și cromozomiale sunt cauzele bolilor cromozomiale. Mutațiile genomice includ aneuploidii și modificări ale ploidiei cromozomilor nemodificați structural. Detectat prin metode citogenetice.

aneuploidie- o modificare (scădere - monosomie, creștere - trisomie) a numărului de cromozomi dintr-un set diploid, nu un multiplu al setului haploid (2n + 1, 2n - 1 etc.).

Poliploidie- o creștere a numărului de seturi de cromozomi, un multiplu al celui haploid (3n, 4n, 5n etc.).

La om, poliploidia, precum și majoritatea aneuploidiilor, sunt mutații letale.

Cele mai frecvente mutații genomice includ:

trisomie- prezența a trei cromozomi omologi în cariotip (de exemplu, pe a 21-a pereche în sindromul Down, pe a 18-a pereche în sindromul Edwards, pe a 13-a pereche în sindromul Patau; pe cromozomii sexuali: XXX, XXY, XYY);

monosomie- prezența doar a unuia dintre cei doi cromozomi omologi. Cu monosomie pentru oricare dintre autozomi, dezvoltarea normală a embrionului este imposibilă. Singura monosomie la om care este compatibilă cu viața, monosomia pe cromozomul X, duce la sindromul Shereshevsky-Turner (45, X0).

Motivul care duce la aneuploidie este nedisjuncția cromozomilor în timpul diviziunii celulare în timpul formării celulelor germinale sau pierderea cromozomilor ca urmare a decalajului anafazei, când în timpul deplasării către pol unul dintre cromozomii omologi poate rămâne în urmă cu toți ceilalți cromozomi neomologi. Termenul „nedisjuncție” înseamnă absența separării cromozomilor sau cromatidelor în meioză sau mitoză. Pierderea cromozomilor poate duce la mozaicism, în care există unul uploid linie celulară (normală) și cealaltă monosomic.

Nedisjuncția cromozomală apare cel mai adesea în timpul meiozei. Cromozomii care s-ar împărți în mod normal în timpul meiozei rămân uniți și se deplasează la un pol al celulei în timpul anafazei. Astfel, apar doi gameți, dintre care unul are un cromozom suplimentar, iar celălalt nu are acest cromozom. Când un gamet cu un set normal de cromozomi este fertilizat de un gamet cu un cromozom suplimentar apare trisomia (adică există trei cromozomi omologi în celulă atunci când este fertilizat cu un gamet fără un cromozom, apare un zigot cu monosomie). Dacă se formează un zigot monozomal pe orice cromozom autozomal (non-sexual), atunci dezvoltarea organismului se oprește în primele etape de dezvoltare.

Mutații cromozomiale- acestea sunt schimbări structurale cromozomi individuali, vizibilă de obicei la microscop cu lumină. O mutație cromozomială implică un număr mare (de la zeci la câteva sute) de gene, ceea ce duce la o modificare a setului diploid normal. Deși, în general, aberațiile cromozomiale nu modifică secvența ADN a unor gene specifice, modificările numărului de copii ale genelor din genom conduc la dezechilibru genetic din cauza lipsei sau excesului de material genetic. Există două grupe mari de mutații cromozomiale: intracromozomiale și intercromozomiale.

Mutațiile intracromozomiale sunt aberații în interiorul unui cromozom. Acestea includ:

—stergeri(din latină deletio - distrugere) - pierderea uneia dintre secțiunile cromozomului, intern sau terminal. Acest lucru poate provoca perturbarea embriogenezei și formarea de anomalii multiple de dezvoltare (de exemplu, diviziunea în regiunea brațului scurt al cromozomului 5, desemnat ca 5p-, duce la subdezvoltarea laringelui, defecte cardiace și retard mintal). Acest complex de simptome este cunoscut sub numele de sindromul „strigătul pisicii”, deoarece la copiii bolnavi, din cauza unei anomalii a laringelui, plânsul seamănă cu miaunatul unei pisici;

—inversiuni(din latinescul inversio - inversie). Ca urmare a două rupturi ale cromozomului, fragmentul rezultat este introdus în locul său original după o rotație de 180°. Ca urmare, doar ordinea genelor este perturbată;

— dublari(din latină duplicatio - dublare) - dublarea (sau multiplicarea) oricărei părți a unui cromozom (de exemplu, trisomia pe unul dintre brațele scurte ale cromozomului al 9-lea provoacă defecte multiple, inclusiv microcefalie, întârzierea dezvoltării fizice, mentale și intelectuale).

Modele ale celor mai frecvente aberații cromozomiale:
Diviziune: 1 - terminal; 2 - interstițial. Inversiuni: 1 - pericentric (cu captarea centromerului); 2 - paracentric (în cadrul unui braț de cromozom)

Mutații intercromozomiale sau mutații de rearanjare- schimb de fragmente între cromozomi neomologi. Astfel de mutații se numesc translocații (din latinescul tgans - pentru, prin + locus - loc). Acest:

Translocarea reciprocă, când doi cromozomi își schimbă fragmentele;

Translocarea nereciprocă, când un fragment dintr-un cromozom este transportat la altul;

- fuziune „centrică” (translocație robertsoniană) - legătura a doi cromozomi acrocentrici în regiunea centromerilor lor cu pierderea brațelor scurte.

Când cromatidele se sparg transversal prin centromeri, cromatidele „surori” devin brațe „oglindă” a doi cromozomi diferiți care conțin aceleași seturi de gene. Astfel de cromozomi se numesc izocromozomi. Atât aberațiile și izocromozomii intracromozomiali (deleții, inversiuni și duplicări) cât și intercromozomiale (translocații) sunt asociate cu modificări fizice ale structurii cromozomiale, inclusiv cu rupturi mecanice.

Patologia ereditară ca urmare a variabilității ereditare

Prezența unor caracteristici comune ale speciilor ne permite să unim toți oamenii de pe pământ într-o singură specie, Homo sapiens. Cu toate acestea, scoatem cu ușurință, dintr-o singură privire, chipul unei persoane pe care o cunoaștem într-o mulțime de străini. Diversitatea extremă a oamenilor – atât în ​​cadrul grupurilor (de exemplu, diversitatea în cadrul unui grup etnic) cât și între grupuri – se datorează diferențelor lor genetice. În prezent se crede că toate variațiile intraspecifice se datorează diferitelor genotipuri apărute și menținute prin selecția naturală.

Se știe că genomul uman haploid conține 3,3x10 9 perechi de reziduuri de nucleotide, ceea ce permite, teoretic, până la 6-10 milioane de gene. Cu toate acestea, datele cercetarea modernă indică faptul că genomul uman conține aproximativ 30-40 de mii de gene. Aproximativ o treime din toate genele au mai mult de o alele, adică sunt polimorfe.

Conceptul de polimorfism ereditar a fost formulat de E. Ford în 1940 pentru a explica existența într-o populație a două sau mai multe forme distincte atunci când frecvența celor mai rare dintre ele nu poate fi explicată numai prin evenimente mutaționale. Deoarece mutația genei este un eveniment rar (1x10 6), frecvența alelei mutante, care este mai mare de 1%, poate fi explicată doar prin acumularea sa treptată în populație, datorită avantajelor selective ale purtătorilor acestei mutații.

Multiplicitatea locilor segregatori, multiplicitatea alelelor din fiecare dintre ele, împreună cu fenomenul de recombinare, creează o diversitate genetică umană inepuizabilă. Calculele arată că în întreaga istorie a omenirii nu a existat, nu există și nu va avea loc în viitorul apropiat, repetiție genetică, adică. Fiecare persoană născută este un fenomen unic în Univers. Unicitatea constituției genetice determină în mare măsură caracteristicile dezvoltării bolii la fiecare persoană în parte.

Omenirea a evoluat ca grupuri de populații izolate care trăiesc mult timp în aceleași condiții de mediu, inclusiv caracteristici climatice și geografice, modele alimentare, agenți patogeni, tradiții culturale etc. Aceasta a condus la consolidarea în populație a combinațiilor de alele normale specifice fiecăreia dintre ele, cele mai adecvate condițiilor de mediu. Datorită extinderii treptate a habitatului, migrațiilor intensive și strămutării popoarelor, apar situații când combinațiile de gene normale specifice care sunt utile în anumite condiții nu asigură funcționarea optimă a anumitor sisteme corporale în alte condiții. Acest lucru duce la faptul că o parte din variabilitatea ereditară din cauza combinație nefavorabilă genele umane nepatologice devin baza pentru dezvoltarea așa-numitelor boli cu predispoziție ereditară.

În plus, la oameni ca ființă socială, selecția naturală a decurs de-a lungul timpului în forme din ce în ce mai specifice, care au extins și diversitatea ereditară. Ceea ce putea fi aruncat de animale a fost păstrat, sau, dimpotrivă, ceea ce animalele au reținut s-a pierdut. Astfel, satisfacerea deplină a nevoilor de vitamina C a condus în procesul de evoluție la pierderea genei L-gulonodactonei oxidazei, care catalizează sinteza. acid ascorbic. În procesul de evoluție, umanitatea a dobândit și caracteristici nedorite care sunt direct legate de patologie. De exemplu, în procesul de evoluție, oamenii au dobândit gene care determină sensibilitatea la toxina difterice sau la virusul poliomielitei.

Astfel, la om, ca la orice altă specie biologică, nu există o linie clară între variabilitatea ereditară care duce la variații normale ale trăsăturilor și variabilitatea ereditară care provoacă apariția bolilor ereditare. Omul, devenind specia biologică Homo sapiens, părea să plătească pentru „rezonabilitatea” speciei sale prin acumularea de mutații patologice. Această poziție stă la baza unuia dintre principalele concepte ale geneticii medicale despre acumularea evolutivă a mutațiilor patologice în populațiile umane.

Variabilitatea ereditară a populațiilor umane, atât menținută, cât și redusă prin selecție naturală, formează așa-numita încărcătură genetică.

Unele mutații patologice pot persista și se pot răspândi în populații o perioadă îndelungată istoric, provocând așa-numita încărcătură genetică de segregare; alte mutații patologice apar în fiecare generație ca urmare a noilor modificări ale structurii ereditare, creând o încărcătură mutațională.

Efectul negativ al încărcăturii genetice se manifestă prin creșterea mortalității (moartea gameților, zigoților, embrionilor și copiilor), scăderea fertilității (reducerea reproducerii descendenților), scăderea speranței de viață, dezadaptarea socială și dizabilitate și, de asemenea, provoacă o nevoie crescută de îngrijire medicală. .

Geneticistul englez J. Hoddane a fost primul care a atras atenția cercetătorilor asupra existenței încărcăturii genetice, deși termenul în sine a fost propus de G. Meller încă de la sfârșitul anilor '40. Sensul conceptului de „încărcare genetică” este asociat cu gradul ridicat de variabilitate genetică necesar unei specii biologice pentru a se putea adapta la condițiile de mediu în schimbare.

Mutațiile la nivel de genă sunt modificări structurale moleculare ale ADN-ului care nu sunt vizibile la microscopul cu lumină. Acestea includ orice transformare a acidului dezoxiribonucleic, indiferent de efectul lor asupra viabilității și localizării. Unele tipuri de mutații genice nu au niciun efect asupra funcției sau structurii polipeptidei (proteinei) corespunzătoare. Cu toate acestea, majoritatea acestor transformări provoacă sinteza unui compus defect care și-a pierdut capacitatea de a-și îndeplini sarcinile. În continuare, vom lua în considerare mutațiile genetice și cromozomiale mai detaliat.

Caracteristicile transformărilor

Cele mai frecvente patologii care provoacă mutații ale genelor umane sunt neurofibromatoza, sindromul adrenogenital, fibroza chistică și fenilcetonuria. Această listă poate include și hemocromatoza, miopatiile Duchenne-Becker și altele. Acestea nu sunt toate exemple de mutații genetice. Lor semne clinice De obicei apar tulburări metabolice (metabolice). Mutațiile genelor pot include:

• Substituție într-un codon de bază. Acest fenomen se numește mutație missens. În acest caz, o nucleotidă este înlocuită în partea de codificare, ceea ce, la rândul său, duce la o schimbare a aminoacidului din proteină.
• Schimbarea unui codon în așa fel încât citirea informațiilor să fie suspendată. Acest proces se numește mutație nonsens. Atunci când o nucleotidă este înlocuită în acest caz, se formează un codon stop și se termină translația.
• Tulburări de citire, schimbare a cadrului. Acest proces se numește „frameshifting”. Când ADN-ul suferă o schimbare moleculară, tripleții sunt transformați în timpul translației lanțului polipeptidic.

Clasificare

În funcție de tipul de transformare moleculară, există următoarele mutații genice:

• Dublare. În acest caz, apare o duplicare sau dublare repetată a unui fragment de ADN de la 1 nucleotidă la gene.
• Ștergere. În acest caz, există o pierdere a unui fragment de ADN de la nucleotidă la genă.
• Inversiunea. În acest caz, se notează o rotație de 180 de grade. secțiunea ADN-ului. Mărimea sa poate fi fie de două nucleotide, fie de un întreg fragment format din mai multe gene.
• Inserare. În acest caz, secțiunile de ADN sunt inserate de la nucleotidă la genă.

Transformările moleculare care implică de la 1 la mai multe unități sunt considerate modificări punctuale.

Caracteristici distinctive

Mutațiile genetice au o serie de caracteristici. În primul rând, trebuie remarcată capacitatea lor de a fi moștenite. În plus, mutațiile pot provoca o transformare a informațiilor genetice. Unele dintre modificări pot fi clasificate ca așa-numite neutre. Astfel de mutații ale genelor nu provoacă tulburări ale fenotipului. Astfel, datorită caracterului înnăscut al codului, același aminoacid poate fi codificat de două triplete care diferă doar într-o bază. În același timp, o anumită genă se poate muta (transforma) în mai multe stări diferite. Aceste tipuri de modificări provoacă cele mai multe patologii ereditare. Dacă dăm exemple de mutații genetice, putem apela la grupele sanguine. Astfel, elementul care controlează sistemele lor AB0 are trei alele: B, A și 0. Combinația lor determină grupele sanguine. Aparținând sistemului AB0, este considerată o manifestare clasică a transformării caracteristicilor normale la om.

Transformări genomice

Aceste transformări au propria lor clasificare. Categoria mutațiilor genomice include modificări ale ploidiei cromozomilor nemodificați structural și aneuploidie. Astfel de transformări sunt determinate prin metode speciale. Aneuploidia este o modificare (creștere – trisomie, scădere – monosomie) a numărului de cromozomi din setul diploid, care nu este multiplu al celui haploid. Când numărul crește cu un multiplu, vorbim de poliploidie. Acestea și majoritatea aneuploidiilor la om sunt considerate modificări letale. Printre cele mai frecvente mutații genomice se numără:

• Monozomie. În acest caz, doar unul dintre cei 2 cromozomi omologi este prezent. Pe fondul unei astfel de transformări, dezvoltarea embrionară sănătoasă este imposibilă pentru oricare dintre autozomi. Singurul lucru compatibil cu viața este monosomia pe cromozomul X. Provoacă sindromul Shereshevsky-Turner.
• trisomie. În acest caz, trei elemente omoloage sunt detectate în cariotip. Exemple de astfel de mutații genetice: sindromul Down, sindromul Edwards, sindromul Patau.

Factorul provocator

Motivul pentru care se dezvoltă aneuploidia este considerat a fi nedisjuncția cromozomilor în timpul diviziunii celulare pe fondul formării celulelor germinale sau al pierderii elementelor din cauza decalajului anafazei, în timp ce atunci când se deplasează spre pol, o legătură omoloagă poate rămâne în urmă unei non-faze. -un omolog. Conceptul de „nondisjuncție” indică absența separării cromatidelor sau cromozomilor în mitoză sau meioză. Această tulburare poate duce la mozaicism. În acest caz, o linie celulară va fi normală, iar cealaltă va fi monosomică.

Nondisjuncție în meioză

Acest fenomen este considerat cel mai frecvent. Acei cromozomi care ar trebui să se dividă în mod normal în timpul meiozei rămân conectați. În anafază se deplasează la un pol celular. Ca rezultat, se formează 2 gameți. Unul dintre ele are un cromozom suplimentar, iar celuilalt îi lipsește un element. În procesul de fertilizare a unei celule normale cu o legătură suplimentară, se dezvoltă trisomia, gameții cu o componentă lipsă dezvoltă monosomia. Când se formează un zigot monosomic pentru un element autozomal, dezvoltarea se oprește în stadiile inițiale.

Mutații cromozomiale

Aceste transformări reprezintă modificări structurale ale elementelor. De obicei, acestea sunt vizualizate folosind un microscop cu lumină. Mutațiile cromozomilor implică de obicei zeci până la sute de gene. Acest lucru provoacă modificări ale setului diploid normal. De obicei, astfel de aberații nu provoacă transformarea secvenței în ADN. Cu toate acestea, atunci când numărul de copii ale genelor se modifică, se dezvoltă un dezechilibru genetic din cauza lipsei sau excesului de material. Există două mari categorii ale acestor transformări. În special, se disting mutațiile intra și intercromozomiale.

Influența mediului

Oamenii au evoluat ca grupuri de populații izolate. Au trăit destul de mult timp în aceleași condiții de mediu. Vorbim, în special, despre natura nutriției, caracteristicile climatice și geografice, tradițiile culturale, agenții patogeni etc. Toate acestea au dus la consolidarea combinațiilor de alele specifice fiecărei populații, care erau cele mai potrivite condițiilor de viață. Cu toate acestea, din cauza extinderii intensive a zonei, a migrațiilor și a strămutării, au început să apară situații când cei care se aflau în același mediu combinatii utile anumite gene din alta au încetat să asigure funcționarea normală a unui număr de sisteme ale corpului. În acest sens, o parte din variabilitatea ereditară este cauzată de un complex nefavorabil de elemente nepatologice. Astfel, cauza mutațiilor genelor în acest caz sunt modificările mediu extern, condițiile de viață. Aceasta, la rândul său, a devenit baza pentru dezvoltarea unui număr de boli ereditare.

Selecția naturală

De-a lungul timpului, evoluția a avut loc la specii mai specifice. Acest lucru a contribuit și la extinderea diversității ancestrale. Astfel, acele semne care puteau dispărea la animale au fost păstrate, iar, invers, ceea ce a rămas în animale a fost măturat. În cursul selecției naturale, oamenii au dobândit și trăsături nedorite care erau direct legate de boli. De exemplu, în timpul dezvoltării umane, au apărut gene care pot determina sensibilitatea la poliomielită sau la toxina difterice. Devenind Homo sapiens, specia umană într-un fel „și-a plătit inteligența” cu acumularea de transformări patologice. Această prevedere este considerată baza unuia dintre conceptele de bază ale doctrinei mutațiilor genetice.