Tulburări ereditare ale țesutului conjunctiv. Regina frumuseții din Statele Unite a declarat război lacrimilor de piele O boală care distruge țesutul conjunctiv al pielii

Darwin J. Prokop (Darwin J. Prockop)

Bolile ereditare ale țesutului conjunctiv sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ cel mai adesea osteogeneza imperfectă, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Clasificarea acestor sindroame se bazează de obicei pe rezultatele muncii lui McKusick, care a analizat semnele, simptomele și modificările morfologice la un număr mare de pacienți. Cu toate acestea, clasificarea este complicată de eterogenitatea acestor sindroame. Pacienților, membri ai unor familii, le lipsesc, de exemplu, unul sau mai multe semne cardinale. În alte familii sunt identificați pacienți cu două sau trei sindroame diferite. Eterogenitatea poate fi găsită și în rândul membrilor aceleiași familii. De exemplu, la unii pacienți din familie se determină luxația articulațiilor, care este caracteristică sindromului Ehlers-Danlos, la alții, fragilitatea oaselor, tipică osteogenezei imperfecte, iar la alții cu același defect genic. , nu există deloc simptome. Din cauza acestor dificultăți, clasificarea bazată pe date clinice va trebui în cele din urmă să fie înlocuită cu o clasificare bazată pe rezultatele analizei defectelor moleculare ale genelor individuale.

Organizare și compoziție chimicățesut conjunctiv.Țesut conjunctiv(sau țesuturi) are o definiție destul de vagă: componente extracelulare care servesc drept suport și leagă împreună celulele, organele și țesuturile. Țesuturile conjunctive includ în principal oase, piele, tendoane, ligamente și cartilaj. Acestea includ astfel de vase de sânge și spații sinoviale și fluide. De fapt, țesutul conjunctiv face parte din toate organele și țesuturile sub formă de membrane și partiții.

Țesuturile conjunctive conțin cantitati mari lichid sub formă de filtrat de sânge, care conține aproape jumătate din albumina totală din organism. Majoritatea țesuturilor conjunctive sunt umplute sau înconjurate de fibrile sau fibre de colagen (Tabelul 319-1) și conțin proteoglicani.

Diferențele în țesuturile conjunctive se datorează, într-o oarecare măsură, unei ușoare variații în dimensiunea și orientarea fibrilelor de colagen. În tendoane sunt colectate în mănunchiuri paralele groase, în piele există mai puțină ordonare. În oase, fibrilele sunt strict organizate în jurul canalelor Havers, iar hidroxiapatita conferă rigiditate acestei arhitecturi. Principalul colagen al tendoanelor, pielii și oaselor (colagenul de tip I) este format din două lanțuri polipeptidice, produse ale unor gene structurale diferite. Diferențele dintre țesuturile enumerate sunt în mare parte asociate cu expresia diferită a genelor structurale de colagen de tip I, adică cu cantități diferite de colagen sintetizat, grosimea și lungimea fibrilelor formate și localizarea acestora.

Unele diferențe între țesuturile conjunctive se datorează trecerii produselor genetice specifice țesuturilor sau organelor. Oasele conțin proteine care joacă un rol critic în mineralizarea colagenului, aorta conține elastina și proteina microfibrilar asociată, mai multe tipuri de colagen și alte componente. Membrana bazală care stă la baza tuturor celulelor epiteliale și endoteliale conține colagen de tip IV și alte macromolecule specifice țesutului, în timp ce pielea și alte țesuturi conjunctive conțin cantități mici de tipuri specifice de colagen.

Tabelul 319-1. Compoziția țesutului conjunctiv în diferite organe

	Componente cunoscute	Cantitate aproximativă, % greutate uscată	Proprietăți
Piele (dermă), ligamente, tendoane	colagen de tip I		Legături de fibre de înaltă rezistență
	colagen de tip III		Fibrile subțiri
	Colagen de tip IV, laminină, entactină, nidogen		În membrana bazală sub epiteliu și în vasele de sânge
	Tipuri de colagen V-VII		Distribuția și funcțiile neclare
	fibronectină		Asociat cu fibrele de colagen și suprafața celulară
	Proteoglicani		Oferă elasticitate
	hialuronat		Oferă elasticitate
Os (demineralizat)	Colagen tip 1		Organizarea complexă a fibrilelor
	Colagen de tip V		Funcția neclară
	Proteoglicani
	Sialoproteine
	Osteonectină		Rolul în osificare
	Osteocalcina		Posibil rol în osificare
	o 2-glicoproteină
	colagen de tip I
	colagen de tip III		Fibrile subțiri
	Elastina, proteina microfibrilar		Substanță amorfă, fibrile elastice
	Colagen tip IV, lamy		în membrana bazală
	nin, entactin, nidogen
	Tipurile de colagen V și VI		Funcția neclară
	Proteoglicani		Mucopolizaharide, în principal sulfat de condroitină și sulfat de dermatan; sulfatul de heparan în membrana bazală
	colagen de tip II		Fibrile subțiri
	Tipurile de colagen IX și X		Posibil rol în maturare
	Proteoglicani		Oferă elasticitate
	hialuronat		Oferă elasticitate

Structurile proteoglicanilor nu sunt bine înțelese. Au fost stabilite aproximativ cinci miezuri de proteine și un tip de mucopolizaharide sau mai multe sunt conectate la fiecare. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor sunt sulfatul de dermatan și condroitin-4-sulfatul, aorta - condroitin-4-sulfat și dermatan-sulfat, cartilaj - condroitin-4-sulfat, condroitin-6-sulfat și cheratan sulfat. Membrana bazală conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv. Sinteza țesuturilor conjunctive constă în auto-asamblarea din subunități moleculare cu dimensiuni precise, formă și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă și subțire de trei lanțuri α-polipeptidice înfășurate într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei (319-1). Fiecare lanț a constă din secvențe simple de aminoacizi care se repetă, în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Deoarece fiecare lanț a conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența sa de aminoacizi poate fi desemnată ca (-Gly-X-Y-)szz, unde X și Y sunt orice aminoacizi cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este o glicină (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul limitat steric în care converg toate cele trei fire ale triplei helix. Cele două lanțuri a din colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc a1(1). Al treilea are o secvență de aminoacizi ușor diferită și se numește a2(1). Unele tipuri de colagen sunt alcătuite din trei lanțuri a identice. Acele secțiuni ale lanțurilor a, în care prolina este situată la locul X sau hidroxiprolina la locul Y, rigidizează întreaga moleculă de colagen și o mențin sub forma unui triplu helix. Aminoacizii hidrofobi și încărcați din pozițiile X și Y apar ca niște grupuri pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan de altele, formând forme cilindrice caracteristice fiecărei fibrile de colagen (319-1).

319-1. Reprezentare schematică a sintezei fibrilelor de colagen de tip I într-un fibroblast.

Etapele intracelulare de asamblare a moleculei de procolagen (a): hidroxilarea și glicozilarea lanțurilor pro-a începe la scurt timp după ce N-terminalii lor pătrund în cisternele reticulului endoplasmatic aspru și continuă după convergența C-propeptidelor. trei lanțuri și formarea de legături disulfurice între ele. Scindarea procolagenului pentru a forma colagen, autoasamblarea moleculelor de colagen în fire libere și legarea lor în fibrile (b): scindarea propeptidelor poate avea loc în criptele fibroblastelor sau la o anumită distanță de celulă (reprodus cu permisiunea ProckopandKivinkko).

În timp ce structura și funcția moleculei de colagen sunt destul de simple, sinteza acesteia este destul de complexă (319-1). Proteina este sintetizată ca un precursor numit procolagen, care este de aproximativ 1,5 ori masa unei molecule de colagen. Această diferență se datorează trecerii secvențelor suplimentare de aminoacizi în procolagen atât la capătul N- cât și la capătul C-terminal. Formarea filamentelor de colagen necesită acțiunea unei N-proteinaze specifice, care scindează propeptidele N-terminale și a unei proteinaze C specifice, care scindează propeptidele C-terminale. Pe măsură ce lanțurile pro-a de colagen sunt asamblate pe ribozomi, aceste lanțuri pătrund în cisterne ale reticulului endoplasmatic aspru. „Peptidele semnal” hidrofobe de la capătul N-terminal sunt scindate și încep o serie de reacții post-translaționale suplimentare. Reziduurile de prolină din poziția Y sunt transformate în hidroxiprolină de către o hidroxilază specifică care necesită acid ascorbic. O altă hidroxilază din calea acidului ascorbic hidroxilează în același mod resturile de lizină în poziția Y. Necesitatea acidului ascorbic pentru acțiunea ambelor hidroxilaze explică probabil de ce rănile nu se vindecă în scorbut (cap. 76). Multe resturi de hidroxilizină suferă modificări ulterioare prin glicozilare cu galactoză sau galactoză și glucoză. O oligozaharidă mare, bogată în manoză, este atașată la propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie una de cealaltă, iar între ele se formează legături disulfurice. Când fiecare pro-a-lanț conține aproximativ 100 de reziduuri de hidroprolină, proteina se pliază spontan într-o conformație cu triplu helix. Ondulată, proteina sub acțiunea N- și C-proteinazelor se transformă în colagen.

Fibrilele formate prin autoasamblarea moleculei de colagen au o rezistență ridicată la tracțiune, iar această rezistență este crescută în continuare prin reacții încrucișate cu formarea de legături covalente între lanțurile a ale moleculelor învecinate. Prima etapă de reticulare este oxidarea grupărilor amino din resturile de lizină și hidroxilizină de către enzima lizin oxidaza pentru a forma aldehide; acestea din urmă formează apoi legături covalente puternice între ele.

Fibrele și fibrele de colagen din toate țesuturile, cu excepția oaselor, sunt stabile aproape toată viața și se dezintegrează numai în timpul înfometării sau epuizării țesuturilor. Cu toate acestea, fibroblastele, celulele sinoviale și alte celule sunt capabile să producă colagenaze care scindează molecula de colagen într-un punct de aproximativ 3/4 din lungimea moleculei de la capătul N-terminal și, prin urmare, declanșează distrugerea în continuare a fibrilelor și fibrelor de colagen de către alte proteinaze. . În oase au loc în mod continuu distrugerea și resinteza fibrilelor de colagen, ceea ce servește conditie necesara remodelare osoasa. Astfel, asamblarea și menținerea fibrilelor de colagen în țesuturi necesită exprimarea coordonată a unui număr de gene ai căror produse sunt necesare pentru formarea post-translațională a acestor fibrile sau sunt implicate în metabolismul colagenului.

Ansamblul fibrilelor de colagen de tip I este similar cu cel al fibrilelor de colagen de tip II din cartilaj și cu cel al fibrilelor de colagen de tip III din aortă și piele. În formarea colagenilor nefibrilari, cum ar fi tipul IV în membranele bazale, nu există nicio scindare a domeniilor globulare la capetele moleculelor. În timp ce rămân, aceste domenii participă la auto-asamblarea monomerilor în rețele dense. Fibrele de elastina sunt asamblate in acelasi mod. Cu toate acestea, monomerul de elastină este un singur lanț polipeptidic fără o structură tridimensională clară, fibre elastice amorfe autoformatoare.

Sinteza proteoglicanilor este similară cu sinteza colagenului prin aceea că începe cu asamblarea unui lanț polipeptidic numit miez proteic. În cisternele reticulului endoplasmatic aspru, miezul proteic este modificat prin combinarea reziduurilor de zahăr și sulfat, care formează lanțuri laterale mari de mucopolizaharide. După secreția în spațiul extracelular, miezul proteic cu lanțurile sale laterale mucopolizaharide se leagă de proteina de legătură și apoi de acidul hialuronic cu lanț lung, formând un proteoglican matur cu o greutate moleculară relativă de câteva milioane.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive (tot cap. 335). Prima etapă este depunerea țesutului osteoid, care constă în principal din colagen de tip I (319-1). Mai mult, „mineralizarea țesutului osteoid are loc într-un mod care nu a fost încă pe deplin elucidat; proteine specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de locuri specifice din fibrilele de colagen și apoi chelează calciul, începând mineralizarea.

Semnificație pentru bolile ereditare. Cunoștințele noastre despre chimia și biochimia țesuturilor conjunctive nu sunt complete, dar ne permit totuși să înțelegem unele caracteristici clinice boli ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este de înțeles de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie să fie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen de tip I. Specificitatea de țesut sau de organ a bolii poate fi explicată în două moduri. Un mecanism poate fi acela că boala este cauzată de o mutație a unei gene care este exprimată doar în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV au mutații în genele procolagenului de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturilor bogate în colagen de tip III. Al doilea motiv pentru specificitatea tisulară a bolilor este mai subtil. Diferite părți ale moleculelor de colagen îndeplinesc diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim de colagen de tip I, atunci scindarea propeptidelor N-terminale este necesară pentru asamblarea fibrilelor și fibrelor mari de colagen în ligamente și tendoane. Cu scindarea incompletă a N-propeptidelor, proteina formează fibrile subțiri. Prin urmare, pacienții cu astfel de mutații în genele procolagenului de tip I, care împiedică scindarea eficientă a N-propeptidelor, ar trebui să sufere predominant de dislocarea femurului și a altor articulații mari. Se fracturează rar deoarece formarea de fibrile groase de colagen de tip I pare a fi mai puțin importantă pentru functionare normala oase decât pentru funcţia normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor regiuni ale moleculei de procolagen de tip I, patologia osoasă.

Datele moderne despre chimia matricei fac posibilă înțelegerea motivelor eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genice. Expresia genei de colagen sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimelor implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de expresia genelor altor componente ale aceleiași matrice. În acest sens, efectul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei structuri atât de complexe precum un os sau un vas de sânge mare depinde de diferențele în „fondul genetic” diferite persoaneși anume diferențele în expresia unei familii mari de alte gene ale căror produse afectează aceeași structură. Manifestările clinice ale bolii ar trebui să depindă și de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi stresul exercitat, traume, nutriție și anomalii hormonale. Prin urmare, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare. Pentru a identifica un defect molecular la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv sunt necesare eforturi mari (319-2). Un motiv pentru aceasta este că doi pacienți neînrudiți, chiar și cu identici simptome clinice, defectele moleculare sunt diferite. Al doilea motiv este că proteinele din țesutul conjunctiv și proteoglicanii sunt molecule mari care sunt greu de dizolvat și de obținut în formă pură. În plus, la pacienți, defectul determină sinteza unei proteine anormale, cu degradare rapidă. În această privință, atunci când se analizează țesuturile, este dificil să se stabilească ce produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componente ale matricei. În cazul procolagenului de tip I, gena lanțului pro-al (1) are lungimea de 18.000 de perechi de baze și gena lanțului pro-a2(1) are lungimea de 38.000 perechi de baze. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, dintre care majoritatea sunt similare ca structură. Folosind tehnologia ADN-ului recombinant disponibilă în prezent, determinarea locului unei mutații a uneia sau mai multor baze este o sarcină de o dificultate enormă. Cu toate acestea, este posibil ca noile metode să depășească majoritatea acestor probleme.

Osteogeneza imperfectă

Manifestări generale. Termenul de osteogeneză imperfectă se referă la anomalii ereditare care provoacă fragilitate osoasă (319-3). diagnosticul bucal

319-2.Localizarea aproximativă a mutațiilor în structura procolagenului de tip I.

Cifrele romane indică tipul specific de sindrom Ehlers-Danlos (EDS) sau osteogeneză imperfectă (OI) discutat în text. Exonii în care apar deleții specifice sunt numerotați de la capătul 3 până la 5 al genei. Alte deleții sunt indicate de numărul aproximativ de aminoacizi pierduți; "aa 988" înseamnă că restul de glicină la poziţia 988 a 1-lanţ este substituit cu cisteină. După cum se raportează în text, mutația pro-a 2 1 semnifică o inserție a 38 de perechi de baze într-o secvență suplimentară și se găsește la pacienții cu sindrom Marfan atipic (SM); pro-a2^ looaas înseamnă o deleție a aproximativ 100 de aminoacizi în varianta a a osteogenezei imperfecte de tip II.

Pro-a^-mutația care duce la scurtarea lanțului npo-al; pro-(^-mutația care duce la scurtarea lanțului ^1po-a2; pro-a!^ 5 -mutația care duce la apariția unui reziduu de cisteină; ppo-a:~ma" o mutație care duce la un exces de manoză în unul sau ambele pro-lanțuri; pro-a2 "- o mutație structurală necunoscută care împiedică clivarea lanțului de către N-proteinază; pro-a2 1 - o mutație care duce la o alungire a lanțului pro-a2; pro-c^ 0 "- o mutație care se modifică structura propeptidei C-terminale a lanțurilor pro-a2 (modificată și reprodusă cu permisiunea lui Prockop și Kivirikko).

319-3.Un băiat de 21 de luni cu osteogeneză imperfectă tip III. Copilul suferă de multiple fracturi ale brațelor și picioarelor. Este homozigot pentru deleția a 4 perechi de baze din genele lanțului pro-a2(1), ceea ce a condus la o schimbare a secvenței ultimilor 33 de aminoacizi din aceste proteine. În acest sens, lanțurile pro-a2(1) nu s-au închis cu lanțurile pro-a1 (I), iar singura formă de procolagen de tip I au fost trimerii lanțurilor pro-al (I), în în care regiunile C-terminale au rămas nerăsucite (se reproduc prin eliminarea altor defecte ereditare sau factori de mediu care provoacă osteopenie sau osteoporoză și identificarea consecințelor unei mutații în mai multe tipuri de țesut conjunctiv. Fragilitatea crescută a oaselor este de obicei însoțită de semne precum culoarea albastră a sclerei, surditatea, deteriorarea dentiției. Aceste semne pot fi determinate separat sau împreună (Tabelul 319-2). Pentru a stabili un diagnostic în copilăria timpurie, este suficient să se identifice o combinație de culoare albastră a sclerei și fracturi.În același mod, este suficient să se determine combinația de fracturi cu anomalii caracteristice ale dinților (dentinogeneza imperfectă). Unii experți se acordă valoare diagnostică combinației dintre fragilitatea osoasă și surditatea cu debut precoce la un pacient sau membri ai acestuia. familie, atunci în timp ce alții pun diagnosticul doar pe baza fragilității osoase, care nu poate fi asociată cu factori externi (cum ar fi inactivitatea fizică sau alimentația redusă) sau cu alte sindroame ereditare, precum displazia scheletică (Tabelul 319-3). Deoarece unii membri ai familiei nu se fracturează decât după menopauză, formele ușoare ale bolii pot fi imposibil de distins de osteoporoza postmenopauză. Unii indivizi cu osteoporoză pot fi purtători heterozigoți de defecte genetice care cauzează osteogeneză imperfectă la homozigoți. În acest sens, este recomandabil să se includă osteoporoza postmenopauză în spectrul acelorași boli, care includ osteogeneza imperfectă.

Pentru clasificarea osteogenezei imperfecte se utilizează clasificarea propusă de Silence (Tabelul 319-2). Tipul I apare cu o incidență de aproximativ 1:30 000. Este o boală ușoară până la moderată moștenită ca trăsătură autosomal dominantă în asociere cu sclera albastră. Boala de tip II este cea mai severă. Tipurile III și IV au severitate intermediară între tipurile I și II.

Anomalii ale scheletului. În boala de tip I, fragilitatea osoasă poate fi pronunțată, ceea ce limitează activitatea fizică a pacientului, sau atât de nesemnificativă încât pacientul să nu experimenteze deloc niciun inconvenient. În tipul II, oasele și alte tipuri de țesut conjunctiv sunt atât de fragile încât moartea are loc în perioada uterului, în timpul nașterii sau în primele câteva săptămâni după nașterea unui copil. În boala de tip III și IV, fracturile multiple care apar chiar și cu impact fizic minim pot duce la încetinirea creșterii și la deformări osoase. La mulți pacienți, fracturile apar mai ales în copilărie; după perioada pubertății, frecvența acestora scade, iar în timpul sarcinii și după debutul menopauzei, aceasta crește din nou. Cifoscolioza severă poate provoca probleme respiratorii și predispune la infecții pulmonare. Densitatea osoasă este redusă, dar opiniile diferă în ceea ce privește anomaliile morfologice specifice. Impresia generală este că fracturile se vindecă normal. La unii pacienti cu simptome relativ usoare, craniul prezinta multe indentaturi, aparent datorate focarelor mici de osificare.

Tabelul 319-2 manifestari cliniceși modul de moștenire (după Silence)

Oasele fragile	scleră albastră	Anomalii dentare		Moştenire
Gradul de lumină	Sunt determinate	Absent la IA, determinat la 1B	In unele cazuri
Pronunţat		In unele cazuri	necunoscut	L. G NLp ^-
Exprimat	Culoare albăstruie la naștere
Variabil	nedefinit	Absent în IVA, găsit în HUB

Notă. AD - autosomal dominant; AR - autosomal recesiv; C - sporadic.

Tabelul 319-3 Parțial diagnostic diferentiat osteogeneza imperfectă

Vârsta la naștere	Diagnostic Hipofosfatazie	Caracteristici Lipsa de mineralizare a oaselor craniului
	Acondrogeneza	Fără mineralizare a vertebrelor
	Nanism tanatoform Distrofie asfixială cufăr	Vertebre în formă de H Piept cilindric
	Achondroplazia	Cap mare, oase tubulare scurte
Pruncie	Sindromul vânătăilor copilului	Mai des fracturi ale oaselor craniului și coastelor
Pruncie	Scorbut Sifilis congenital
	Osteogeneza juvenilă idiopatică	Prepuberală, spontan reversibil
	Homocistinurie	Marfanoid aspect si retard mintal
	Diareea copilariei Tumora cortexului suprarenal Tratament cu corticosteroizi	Steatoree, anemie

Sursa: modificat din Smithet al., p. 126.

simptome oculare. Culoarea sclerei variază de la normal la ușor albăstrui sau de la gri albăstrui la albastru strălucitor. Albastrul se datorează subțierii sau transparenței fibrelor de colagen ale sclerei, prin care strălucește coroida ochiului. Unii pacienți au și altele simptome oculare. În unele familii, sclera albastră poate fi moștenită fără nicio creștere a fragilității osoase.

Dentinogeneza imperfectă. Smalțul lamei dure este relativ normal, dar dinții au culoarea chihlimbar, cafeniu sau translucidă gri-albăstruie din cauza depunerii anormale a dentinei. Dinții de lapte sunt de obicei mai mici decât dinții normali, în timp ce dinții permanenți sunt ascuțiți și par să aibă o bază. Exact aceleași anomalii dentare pot fi moștenite indiferent de osteogeneza imperfectă.

Surditate. LA surditatea se dezvoltă după vârsta de 10 ani sau mai târziu. Este cauzată de o încălcare a trecerii vibrațiilor prin urechea medie la nivelul bazei etrierului. Examenul histologic evidențiază osificare insuficientă, persistența zonelor cartilaginoase care se osifică în mod normal și dungi de acumulare de calciu.

Manifestări asociate. Mulți pacienți și membri ai multor familii dezvăluie anomalii în alte tipuri de țesut conjunctiv. În unele cazuri, se remarcă modificări ale pielii și articulațiilor, care nu se pot distinge de cele din sindromul Ehlers-Danlos (în continuare). Un număr mic de pacienți prezintă disfuncție a sistemului cardio-vascular de exemplu regurgitarea valvei aortice, prolapsul valvei mitrale, insuficiență mitralăși fragilitatea pereților de mari vase de sânge. Pot apărea hipermetabolism cu niveluri crescute de tiroxină seric, hipertermie și transpirație excesivă. În formele ușoare ale bolii, simptomele însoțitoare pot apărea în prim-plan.

modul de moștenire. Boala de tip I este moștenită ca o trăsătură autosomal dominantă cu expresie variabilă, astfel încât să poată fi exprimată de-a lungul generațiilor. Într-o variantă letală de tip II, moștenirea poate fi autosomal recesivă, dar în câteva cazuri de tip II cu un defect genetic elucidat, au fost prezente noi mutații. Modul de moștenire este principalul criteriu pentru distingerea tipurilor III și IV (Tabelul 319-2), dar uneori este foarte dificil să distingem o formă moștenită recesiv de o nouă mutație autosomal dominantă.

defecte moleculare. Deoarece majoritatea țesuturilor din osteogeneza imperfectă sunt bogate în colagen de tip I, se crede că multe dintre formele sale sunt asociate cu mutații ale genelor structurale ale acestei proteine, gene care determină procesarea ei post-translațională sau gene care îi reglează expresia. Mutațiile genelor procolagenului de tip I au fost acum elucidate în patru variante de osteogeneză imperfectă de tip II. O variantă a fost caracterizată printr-o deleție într-una dintre alelele genei pro-al (I) (319-4). S-a extins pe trei exoni, dar nu a interferat cu transcripția genelor. Ca rezultat, lanțul pro-al (I) a fost cu 84 de aminoacizi mai scurt decât în mod normal. Această mutație a fost letală deoarece lanțul pro-al (I) trunchiat se leagă de lanțurile normale pro-al (I) și pro-a2(1) (319-4). Scurtarea lanțului pro-al (I) a împiedicat moleculele să se răsucească într-o triplă helix. Ca rezultat, cele mai multe dintre moleculele pro-colagen au rămas nerăsucite și s-au degradat rapid într-un proces numit sinucidere proteică sau complementaritate negativă (319-4). În a doua variantă letală a bolii de tip II, mutația a condus la sinteza unui astfel de lanț pro-a2(1), care era cu aproximativ 20 de aminoacizi mai scurt decât în mod normal. A doua alela nu a funcționat, așa că toate lanțurile pro-a2 au fost scurtate. În a treia variantă de tip II, o deleție mutațională în alela lanțului pro-a2(1) a scurtat lanțul pro-a2 sintetizat cu aproximativ 100 de aminoacizi. În cea de-a patra variantă de tip II, a fost înlocuită o bază, ceea ce a dus la apariția unui reziduu de cisteină în lanțul a1(1) în locul glicinei și, astfel, la o rupere a conformației cu trei helix a proteinei. .

Mutații în genele procolagenului de tip I au fost identificate și în două variante ale bolii de tip III. Într-una dintre ele, a fost determinată o deleție a patru perechi de baze, care a schimbat secvența ultimilor 33 de aminoacizi din lanțul pro-a2(1). Pacientul a fost homozigot pentru acest defect și niciunul dintre lanțurile pro-a2(1) nu a fost inclus în moleculele de procolagen. În schimb, procolagenul de tip I a constat dintr-un trimer de lanțuri pro-al(I). Acest trimer avea o configurație cu trei helix, dar era instabil. Părinții pacientului, care erau într-o relație de văr al treilea unul cu celălalt, erau heterozigoți pentru aceeași mutație și deja la vârsta de 30 de ani sufereau de osteoporoză. Într-o altă variantă de tip III, modificările structurale ale propeptidei C-terminale au condus la o creștere a cantității de manoză din aceasta. La un pacient cu unele dintre simptomele bolii de tip I și altele tipice bolii de tip II, lanțurile pro-a2(1) au fost scurtate cu aproximativ 100 de aminoacizi.

Pe baza acestor date, se pot face o serie de generalizări cu privire la mutațiile genei de colagen. Una dintre ele se rezumă la faptul că o mutație care duce la sinteza unei proteine anormale poate fi mai dăunătoare decât o alelă nefuncțională. Al doilea este că mutațiile care scurtează lanțurile polipeptidice pot fi mai frecvente decât altele. Cu toate acestea, la majoritatea pacienților, defecte moleculare nu sunt identificate. Multe dintre ele pot avea splicing ARN sau mutații cu o singură bază care sunt greu de detectat în gene la fel de mari ca procolagenul de tip I. O serie de variante de osteogeneză imperfectă ar putea fi cauzate de mutații ale altor gene, a căror exprimare este necesară pentru asamblarea și menținerea structurii oaselor și a altor tipuri de țesut conjunctiv.

Diagnosticare. LA absența semnelor cardinale ale bolii este dificil de diagnosticat și multe cazuri sunt susceptibile să rămână nediagnosticate. Ar trebui luată în considerare posibilitatea altora stări patologiceînsoţită de fragilitatea oaselor în copilărie şi copilărie (Tabelul 319-3). La 1/3 dintre pacienți, electroforeza procolagenului de tip I (sintetizat de fibroblastele pielii în cultură) în gel de poliacrilamidă poate detecta un pro-a-lanț anormal. În cele mai multe cazuri, schimbarea mobilității reflectă o modificare post-translațională și nu permite determinarea naturii exacte a mutației sau a tipului de boală.

Tratament. Date convingătoare de oportunitate tratament eficient dispărut. În cazurile ușoare, după o scădere a frecvenței fracturilor la vârsta de 15-20 de ani, pacienții pot să nu aibă nevoie de tratament, dar în timpul sarcinii sau după menopauză, când frecvența fracturilor crește din nou, necesită o atenție specială. În formele mai severe, copiii au nevoie de un program larg de kinetoterapie, interventie chirurgicala cu fracturi şi deformări ale scheletului, pregătire profesională și suport emoțional atât pentru pacient, cât și pentru părinții acestuia. La mulți pacienți, intelectul este suficient de dezvoltat, iar aceștia, în ciuda diformităților pronunțate, fac o carieră de succes. Este recomandabil să utilizați programul de menținere a posturii dezvoltat de Bleck. La multe fracturi, există doar o deplasare minimă a oaselor și o oarecare umflare a țesuturilor moi, așa că este necesară doar o tracțiune ușoară timp de 1-2 săptămâni, urmată de impunerea unei atele ușoare. Pentru fracturile minore, kinetoterapie trebuie începută devreme. Referitor la oportunitatea corectării deformărilor membrelor cu un cui de oțel plasat în oasele lungi, opiniile sunt contradictorii. Justificarea acestei proceduri poate fi faptul că corectarea deformărilor din copilărie permite pacienților adulți să meargă normal.

319-4. Reprezentare schematică a unui defect molecular în osteogeneza imperfectă de tip II. a: Reprezentarea schematică a deleției unei gene. După cum se menționează în text, gena umană pro-a1(1) are o lungime de 18.000 de perechi de baze și conține aproximativ 50 de exoni (linii întunecate verticale). Deleția a capturat trei exoni care conțineau 252 de perechi de baze de secvențe de codificare, b: model de sinucidere proteică sau complementaritate negativă. Lanțurile pro-al(1) trunchiate sintetizate au fost conectate și legate prin punți disulfură la lanțuri npo-a(I) intacte. Moleculele de procolagen care conțin unul sau două lanțuri pro-al(I) scurtate nu s-au răsucit într-o triplă helix la 37°C și au fost distruse. Ca rezultat, într-un defect homozigot sporadic, cantitatea de procolagen funcțional a fost redusă cu aproximativ 75% (modificat și reprodus cu permisiunea Prockopand Kivirikko).

Consilierea genetică în tipurile II, III și IV de boală este dificilă din cauza modului neclar de moștenire. Cu ajutorul radiografiei și ecografiei, osteogeneza imperfectă ar putea fi diagnosticată la făt încă din săptămâna a 20-a de sarcină. În acele câteva familii în care defectul genei a fost elucidat cu acuratețe, analiza ADN-ului ar putea fi efectuată în laboratoarele adecvate pentru diagnosticul prenatal. Polimorfismele de lungime a fragmentelor de restricție au fost identificate pentru genele procolagenului de tip I și această abordare ar putea fi utilizată pentru diagnosticul prenatal. Cultura celulară a lichidului amniotic sintetizează colagenul, dar pare nerealist să folosim aceste culturi pentru a detecta mutațiile.

Sindromul Ehlers-Danlo

Manifestări generale. Sub denumirea „sindromul Ehlers-Danlos” se unește un grup de anomalii ereditare cu mobilitate articulară crescută și manifestări ale pielii (319-5). Beighton a împărțit mai întâi acest sindrom în cinci tipuri (Tabelul 314-4). Tipul I este forma clasică severă a bolii, atât cu mobilitate excesivă a articulațiilor, cât și cu pielea tipică catifelată și supraîntinsă. Tipul II este similar cu tipul I, dar simptomele sunt mai blânde. În tipul III, mobilitatea excesivă a articulațiilor este mai pronunțată decât modificările pielii. Tipul IV se caracterizează prin subțierea severă a pielii și moartea subită frecventă din cauza rupturii vaselor de sânge mari sau a organelor interne. Tipul V este similar cu tipul II, dar este moștenit ca o trăsătură legată de X.

319-5 Reprezentarea schematică a modificărilor pielii și articulațiilor în sindromul Ehlers-Danlos (EDS).

O fată (dreapta sus) suferă de EDS de tip IVB cu luxație a ambelor șolduri care nu poate fi corectată chirurgical [reprodus cu permisiunea din ProckopandGuzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Tabel 319-4 Clasificarea pacienților cu sindrom Ehlers-Danlos, pe baza manifestărilor clinice și a modului de moștenire

Mobilitate excesivă a articulațiilor	Extensibilitatea pielii	fragilitate	Tendința la vânătăi	Alte manifestări	tipul de moștenire 2
Exprimat	Exprimat	Exprimat	Exprimat	Piele moale, catifelată; cicatrici precum hârtie absorbantă; hernie; varice ^ vene dilatate; naștere prematură din cauza rupturii membranelor
Moderat	Moderat	Dispărut	Moderat	Mai puțin pronunțat decât în tipul I
Exprimat	Minim crescut	Minim	Minim	Luxație articulară cu modificări minime ale pielii
Doar articulații mici		Exprimat	Exprimat	Ruptura arterelor mari și a organelor interne; piele subțire cu o rețea venoasă pronunțată; uneori trăsături faciale	BP sau AR
Moderat	Moderat	Dispărut	Moderat	Similar cu cele din tipul II
exprimat minim		Moderat		Similare celor din tipul II; unii pacienti au hemoragii intramusculare sau keratoconus
Exprimat				Luxații articulare multiple	AR sau AD
Moderat		Exprimat		parodontită severă; cicatrici pigmentate atrofice pe piele
Puțin pronunțat	Minor	Dispărut	Dispărut	Diverticuli Vezica urinara cu ruptură spontană; hernie; anomalii osoase; laxitatea pielii

Denumiri alternative: tip I - malign, tip II - ușoară, tip III - laxitate articulară familială benignă, tip IV - vânătăi sau aortice, tip V - X-linked, tip VI - ocular, tip VII - multiplex de artrohaloză congenitală, tip VIII - forma parodontala, tip IX - sindrom Ehlers-Danlos cu metabolism alterat al cuprului, sindrom Menkes (unele variante) si laxitate cutanata (unele variante).

2 AD - autosomal dominant, AR - autosomal recesiv, X - legat de cromozomul X.

Ulterior, au fost izolate tipuri suplimentare (VI, VII și IX) cu anomalii biochimice și fenotipuri care nu corespundeau tipurilor descrise de Beighton. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu aceste fenotipuri au avut defecte moleculare care au stat la baza clasificării. Tipul VII este identificat prin parodontită generalizată împreună cu modificări ușoare ale articulațiilor și ale pielii. Mulți pacienți și membri ai familiilor lor nu pot fi clasificați ca pacienți cu oricare dintre cele nouă tipuri de sindrom menționate.

Modificări ale ligamentelor și articulațiilor. Gradul de „slăbire” și hipermobilitate a articulațiilor poate varia de la ușor la atât de sever, încât este însoțit de luxații ascuțite ireductibile ale oaselor din șold și alte articulații. În formele mai puțin severe, pacienții pot corecta singuri luxațiile sau le pot evita prin limitarea activității fizice. Odată cu vârsta, la unii pacienți, simptomele cresc, dar, în general, „slăbirea” pronunțată a articulațiilor nu reduce speranța de viață.

Piele. Modificările pielii variază de la o oarecare subțiere, catifelare și catifelare la extensibilitate și fragilitate excesivă. Pacienții cu anumite tipuri de sindrom sunt caracterizați prin vânătăi. În tipul IV, vasele subcutanate strălucesc prin pielea subțire; în tipul I, pot apărea cicatrici translucide („hârtie de țesut”) cu cea mai mică leziune. Semne similare, dar mai puțin pronunțate, de vindecare afectată a leziunilor cutanate sunt prezente în alte forme, în special în tipul V. La pacienții cu sindrom de tip VIII, pielea este mai fragilă decât extensibilă, iar rănile de pe ea se vindecă, lăsând cicatrici pigmentate atrofice.

Modificări conexe. Pe lângă modificările articulațiilor și pielii, la pacienții, în special cu sindrom de tip I, valva mitrală a inimii poate prolapsa. Picioare plate și grad ușor sau scolioza usoara. „Slăbirea” severă a articulațiilor cu luxații repetate poate duce la osteoartrita precoce. În tipurile I și IX, se formează adesea hernii; în tipul IV, pot exista rupturi spontane ale aortei și intestinelor. În tipul VI, cea mai mică leziune a ochilor duce adesea la ruperea membranelor acestora, iar cifoscolioza provoacă insuficiență respiratorie. La acest tip, sclera pacientului are adesea o culoare albastră. În tipul IX, modificările articulațiilor și ale pielii sunt minime. Acest tip este identificat în principal prin metabolismul anormal al cuprului și include afecțiuni numite anterior sindrom cutislaxa, moștenit ca trăsătură legată de X, sindromul Ehlers-Danlos legat de X și sindromul Menkes. Pacienții dezvoltă adesea diverticuli vezicii urinare predispuse la rupere, hernii și anomalii ale scheletului, inclusiv coarne occipitale caracteristice și laxitate a pielii. În varianta denumită anterior cutis laxa, flascitatea pielii este cea care servește ca simptom principal, dând pacientului aspectul fețelor îmbătrânite prematur. Ei dezvoltă adesea emfizem și stenoză pulmonară.

defecte moleculare.În tipurile de sindrom I, II și III, defectele moleculare sunt necunoscute. Cu microscopia electronică a pielii unor pacienți, poate fi observată o structură neobișnuită a fibrelor de colagen, dar uneori sunt detectate fibrile similare în piele. persoana sanatoasa.

Pacienții cu boală de tip IV par să aibă un defect în sinteza sau structura colagenului de tip III. Acest lucru este în concordanță cu faptul că sunt predispuși la perforații spontane ale aortei și intestinelor, adică țesuturi bogate în colagen de tip III. Într-una dintre variantele de tip IV, defectul constă în sinteza lanțurilor pro-a (III) anormale structural. Ei intră în molecula de procolagen de tip III în rapoarte stoichiometrice egale cu lanțurile pro-a (III) normale, astfel încât majoritatea moleculelor de procolagen de tip III conțin unul sau mai multe lanțuri pro-a (III) anormale. Aceste molecule suferă „sinucidere” sau complementaritate negativă și, prin urmare, pielea conține puțin sau deloc colagen de tip III. În alte variante de tip IV, sinteza sau secreția de procolagen de tip III este afectată.

Sindromul Ehlers-Danlos de tip VI a fost identificat pentru prima dată la două surori pe baza faptului că colagenul lor conținea cantități mai puțin decât normale de hidroxilizină din cauza deficitului de lizil hidroxilază; deficiența aceleiași enzime a fost găsită și la alți pacienți. Cu toate acestea, la unii pacienți cu tablou clinic Sindromul deficitului de lisil hidroxilază de tip VI nu este detectat.

Sindromul de tip VII a fost identificat pentru prima dată ca un defect în conversia procolagenului în colagen la pacienții cu mobilitate excesivă a articulațiilor și luxații. Această afecțiune la nivel molecular se datorează a două tipuri de tulburări genetice. Într-una dintre ele (tip VIIA), există o deficiență de procolagen proteinază - enzimă, scindarea peptidei N-terminale din procolagenul de tip I. Această formă a bolii este moștenită ca o trăsătură autosomal recesivă. A doua formă (VIIB) este caracterizată printr-un număr de mutații care conferă rezistență la acțiunea N-proteinazei la procolagenul de tip I. Activitatea enzimei necesită conformația nativă a substratului proteic și nu are niciun efect asupra procolagenului de tip I cu o conformație alterată. O modificare a secvenței de aminoacizi în lanțurile pro-a ale procolagenului de tip I poate fi localizată într-un loc la o distanță de până la 90 de aminoacizi de locul de acțiune a enzimei. În ambele variante (VIIA și VIIB) de tip VII, reținerea N-propeptidei în moleculă duce la formarea de fibrile extrem de subțiri. După cum sa menționat deja, aceste fibrile subțiri pot participa la construcția oaselor, dar nu oferă puterea necesară ligamentelor și pungilor articulare.

La majoritatea pacienților examinați cu sindrom de tip IX, metabolismul cuprului este afectat (cap. 77). Nivelurile scăzute de cupru și ceruloplasmină în ser sunt însoțite de o creștere pronunțată a nivelului de cupru din celule. Defectele moleculare la unii pacienți sunt aparent asociate cu sinteza unui factor de difuzie implicat în reglarea fie a genei metalotioneinei, fie a altor aspecte ale metabolismului cuprului.

Diagnosticare. Diagnosticul se bazează în continuare pe semne clinice. Studiile biochimice pentru identificarea tulburărilor cunoscute sunt încă foarte laborioase și consumatoare de timp. În boala de tip IV, incubarea unei culturi de fibroblaste cutanate cu prolină sau glicină radioactivă, urmată de electroforeza pe gel a proteinelor nou sintetizate, ar fi trebuit să detecteze o încălcare a sintezei sau secreției de procolagen de tip III. Pentru diagnosticul prenatal, această abordare este în prezent inaplicabilă. Studierea secreției și ratei de procesare a procolagenului de tip I în fibroblastele cutanate cultivate oferă cercetătorilor o modalitate ușoară de a identifica deficitul de procolagen N-proteinază și mutațiile structurale care împiedică scindarea propeptidei N-terminale. Astfel, această metodă ar putea fi utilă în diagnosticul variantelor VIIA și VIIB ale sindromului de tip VII. Cu toate acestea, în timpul examinării se obțin rezultate pozitive ale analizei și unii pacienți cu osteogeneză imperfectă. Dacă se suspectează sindromul Ehlers-Danlos tip IX, diagnosticul poate fi confirmat prin determinarea nivelului de cupru și ceruloplasmină în cultura serică și fibroblastică. Ne putem aștepta în curând la utilizarea analizei ADN specifice în examinarea membrilor familiei cu bine stabilit mutații genetice caracteristic sindromului de tip I. Probabil, în familiile cu forme severe de sindrom pentru diagnosticul prenatal se va folosi și metoda de studiere a polimorfismului lungimii fragmentelor de restricție (tot cap. 58).

Tratament. tratament specific nedezvoltat. Corectarea chirurgicală și întărirea ligamentelor articulare necesită o abordare individuală atentă, deoarece ligamentele nu țin adesea suturi. La toți pacienții, mai ales dacă se suspectează tipul IV, este necesar să se verifice starea sistemului cardiovascular. Cu vânătăi, se determină starea sistemului de coagulare și anticoagulare, dar rezultatele acestor studii de obicei nu diferă de normă.

sindromul Marfan

Manifestări generale. Sindromul Marfan este definit prin modificări caracteristice în trei tipuri de țesut conjunctiv: scheletic, ocular și cardiovascular (319-6). Sindromul este moștenit ca o trăsătură autozomal dominantă, 15-30% din cazurile sale aparând în proaspete mutații. Relativ des, se determină un „salt prin generație”, din cauza exprimării inconsistente. În plus, în unele familii, trăsăturile individuale (aspectul tipic „marfanoid”, dislocarea cristalinului și tulburările circulatorii) pot fi moștenite separat. În acest sens, diagnosticul nu se pune de obicei până când cel puțin un membru al familiei nu dezvăluie modificări caracteristice, potrivit macarîn două din cele trei sisteme de țesut conjunctiv.

319-6. Un băiat de 16 ani cu sindrom Marfan. Manifestările sindromului includ dislocarea lentilelor ochilor, o față subțire alungită, degete lungi (arahnodactilie), membre lungi (dolicostenomelia) și deprimarea sternului (pectusexcavatum) (gratuzia lui J. G. Hall).

Anomalii ale scheletului. De obicei, creșterea pacienților este mai mare decât cea a rudelor, brațele și picioarele lor sunt vizibil alungite. Raportul dintre jumătatea superioară a corpului (coroană la pubis) și jumătatea inferioară (pubian la picior) este de obicei cu două abateri standard sub media pentru vârsta, sexul și rasa respectivă. Degetele de la mâini și de la picioare sunt de obicei lungi și subțiri (arahnodactilie sau dolicostenomelie), dar acest lucru este dificil de demonstrat în mod obiectiv. Datorită creșterii lungimii coastelor, pieptul este adesea deformat, formând o adâncitură („pieptul cizmarului”) sau proeminență („piept de pui”). Uneori, pieptul este clar simetric. Există de obicei scolioză, adesea cu cifoză.

În funcție de mobilitatea articulațiilor, pacienții pot fi împărțiți în trei grupuri. Majoritatea au o hipermobilitate moderată a multor articulații. La unii pacienți, este mai pronunțată (ca în sindromul Ehlers-Danlos), dar la un număr mic dintre aceștia articulațiile sunt rigide și există contracturi ale mâinilor și degetelor. Pacienții din acest grup (arahnodactilie contractuală) par să fie mai puțin predispuși la tulburări cardiovasculare.

Modificări ale sistemului cardiovascular. De obicei valva mitrala prolaps, aorta este dilatată. Expansiunea sa începe de la rădăcină și progresează până la un anevrism de disecție și ruptură. Ecocardiografia este deosebit de utilă în diagnosticarea acestor anomalii.

simptome oculare.trăsătură caracteristică servește ca o subluxație (ectopie) a lentilelor, de obicei în direcția ascendentă. Cu toate acestea, poate fi detectat numai cu o examinare cu lampă cu fantă. Deplasarea lentilelor în camera anterioară a ochiului poate provoca glaucom, dar este mai probabil să se dezvolte după îndepărtarea cristalinului. Lungimea axei globului ocular este mai mare decât în mod normal, ceea ce predispune la miopie și dezlipirea retinei.

Modificări conexe. Vergeturile pot fi vizibile pe pielea umărului și a feselor. În caz contrar, rămâne neschimbat. Unii pacienți dezvoltă pneumotorax spontan. Adesea există bolți înalte ale cerului și ale picioarelor.

Diagnosticare. Cel mai simplu mod de a stabili diagnosticul este atunci când pacientul sau membrii familiei acestuia prezintă semne obiective de subluxație a cristalinului, expansiune aortică și cifoscolioză severă sau deformări toracice. Cu lentile ectopice și anevrism de aortă, diagnosticul este adesea pus, chiar dacă nu există semne externe „marfanoide” sau antecedente familiale. Toți pacienții cu suspectare a acestui sindrom trebuie examinați cu o lampă cu fantă și ecocardiografie. De asemenea, homocistinuria trebuie exclusă (Tabelul 319-3) prin rezultatele negative ale testului cu nitroprusiat cu cianuri pentru trecerea disulfurilor în urină. Ectopia cristalinului poate apărea și la pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos I, II și III, dar aceștia nu au aspect marfanoid și se determină modificări ale pielii caracteristice care sunt absente în sindromul Marfan.

Tratament. Ca și în cazul altora boli ereditarețesut conjunctiv, nu există tratamente specifice pentru sindromul Marfan. Unii experți recomandă utilizarea propranololului (Inderal) pentru a preveni complicațiile aortice severe, dar eficacitatea acestuia nu a fost dovedită. În unele cazuri, a fost efectuată chirurgie plastică chirurgicală a aortei, valvelor aortice și mitrale.

Scolioza poate progresa, deci este necesară întărirea mecanică a scheletului și kinetoterapie dacă depășește 20°, sau chirurgicală dacă continuă să progreseze și depășește 45°.Estrogenii au fost folosiți pentru a induce menarha la fetele cu scolioză progresivă, dar nu există rezultate certe. au fost obținute.

Subluxația cristalinului necesită rareori îndepărtarea cristalinului, dar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape din cauza posibilității detașării retinei.

Consilierea presupune o șansă de 50% de a moșteni gena anormală. Datorită eterogenității bolii, severitatea ei la descendenți poate fi fie mai mare, fie mai mică decât cea a părinților. Femeile trebuie informate cu privire la rata mare a evenimentelor cardiovasculare în timpul sarcinii.

13. AUTOIMUN BOLI ȚESUTULUI CONECTIV - un grup de boli dobândite cu o leziune predominantă a structurilor fibrilare ale țesutului conjunctiv. În trecut, acest grup de boli a fost numit boli de colagen, sau colagenoze. Din punct de vedere clasificativ, aparțin aceluiași grup, deoarece dezvăluie criterii patogenetice și clinice și anatomice similare asociate cu modificări imunologice și inflamatorii ale țesutului conjunctiv. Toate aceste boli au în comun parametri clinici și fiziopatologici, iar diagnosticul diferențial între ele este adesea dificil. În unele cazuri, se determină un proces patologic, care include simptomele mai multor unități nosologice, în legătură cu care a fost identificată și documentată o nouă formă taxonomică - boala mixtă autoimună a țesutului conjunctiv. Manifestările clinice și anatomice obișnuite ale acestui grup de boli sunt poliserozita, pancardita (sau una dintre componentele acesteia), vasculita, miozita, nefrita și modificările pielii (Tabelul 8.1). Constatările de laborator sunt reprezentate de anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie, exces sau deficiență de imunoglobuline, diverși autoanticorpi (a căror valoare diagnostică este prezentată mai jos), modificări ale complementului, reacție sifilitică fals pozitivă etc.

14. UNIUNEA IMUNĂ BOLI ȚESUTULUI CONECTIV.

Artrita reumatoida(M06.9). Simptomele necesare pentru diagnostic sunt sindromul constituțional, debut gradual cu afectarea predominantă a articulațiilor mici, progresie centripetă și simetrică și deformări severe (care sunt frecvente). Factorul reumatoid pozitiv în majoritatea cazurilor.

Manifestările extraarticulare includ noduli subcutanați, poliserozită, limfadenopatie, splenomegalie și vasculită. Radiografia a determinat osteoporoza juxta-articulară, eroziunea suprafețelor articulare și îngustarea spațiilor articulare.

Patogenia poliartritei reumatoide este asociată cu inflamația sistemică cronică, care afectează în principal membranele sinoviale. Apare la 1-2% din populație, de 3 ori mai des la femei. În cele mai multe cazuri, boala se manifestă la vârsta de 20-40 de ani. Susceptibilitatea la artrita reumatoidă are o predispoziție genetică, deoarece majoritatea pacienților au antigenul leucocitar uman clasa 2.

Principala manifestare macroscopică a poliartritei reumatoide este sinovita cronică cu dezvoltarea pannusului și apoi, pe măsură ce progresează, formarea anchilozei fibroase.

Manifestările sistemice ale artritei reumatoide sunt diverse și includ afectarea inimii, plămânilor, pielii și vaselor de sânge. Modificările macroscopice în afectarea organelor secundare sunt nespecifice iar diagnosticul se stabilește pe baza metodelor clinice de laborator și histologice. În inimă se determină inflamația granulomatoasă și pericardita fibrinoasă, la plămâni - difuză nespecifică fibroza interstitiala, pneumonită interstițială, pleurezie cronică și granulomatoză difuză. Procesul poate decurge cu intensitate diferită și poate duce la dezvoltarea corului pulmonar decompensat. Manifestările cutanate sunt reprezentate de ganglioni reumatoizi - focare subcutanate dense de formă rotunjită.

Forme separate de poliartrită reumatoidă: sindromul Felga (RF+ în combinație cu leucopenie și splenomegalie) și boala Schulp - poliartrită reumatoidă cu febră cu manifestări articulare minore.

Lupus eritematos sistemic(M32). Simptomele necesare pentru stabilirea unui diagnostic sunt apariția unei erupții cutanate în zonele de expunere solară, implicarea articulațiilor și manifestările multisistem, inhibarea hematopoiezei măduvei osoase cu scăderea nivelului tuturor componentelor celulare ale sângelui (leucopenie, eritropenie). , trombocitopenie), detectarea anticorpilor antinucleari, titru ridicat de anticorpi la ADN-ul dublu natural.

Majoritatea femeilor tinere sunt bolnave (85% din toate cazurile). In 90% din cazuri, lupusul eritematos sistemic se dezvolta intre menarha si menopauza. Cursul clinic se caracterizează prin remisiuni spontane și recăderi. Intensitatea bolii variază foarte mult.

În patogeneza bolii, hormonale, rasiale și factori genetici. Încălcarea toleranței imunologice se exprimă în formarea a trei tipuri de autoanticorpi - antinucleari, anticitoplasmatici și antimembranari. Mecanismele de formare a complexelor imune și acțiunea distructivă directă a anticorpilor sunt descrise în detaliu în ghidurile relevante privind imunologie. În SUA, populația albă este de 4 ori mai probabilă decât afro-americanii. Boala dezvăluie 70% concordanță la gemeni, iar transmiterea verticală este mai tipică pentru femeie: în prezența lupusului eritematos sistemic la mamă, probabilitatea de a dezvolta boala la fii este de 1:250, la fiice -1:40.

Mecanismele genetice sunt asociate cu o concentrație mare la pacienți a anumitor tipuri de antigene leucocitare umane - DR2 și DR3. Lupusul eritematos sistemic și lupusul indus de medicamente trebuie diferențiate. Probabilitatea de apariție a acestuia din urmă variază foarte mult în funcție de medicament. Astfel, este cel mai mare în tratamentul izoniazidei, hidralazinei, clorpromazinei, metildopei, procainamidei, chinidinei. Există patru semne de diagnostic diferențial care permit diferențierea lupusului medicamentos:

1) frecvența la bărbați și la femei este aceeași;

2) nefrita și patologia centrală sistem nervos dispărut;

3) hipocomplementemia și anticorpii la ADN-ul natural nu sunt detectați;

4) simptomele dispar atunci când medicamentul este întrerupt.

Înfrângere tract gastrointestinal, în special esofagul, se observă în marea majoritate a cazurilor de scleroză sistemică (sinonim cu sclerodermia) și este reprezentată de atrofie difuză a mucoasei și colagenoză de substituție a submucoasei. În cazurile avansate, esofagul inferior este reprezentat de un tub rigid, ceea ce duce în mod natural la multiple complicații asociate cu reflux (metaplazie, dezvoltarea esofagului Barrett, probabilitate mare de adenocarcinom și pneumonie de aspirație). Modificări similare la intestinul subtire duce la dezvoltarea sindromului de malabsorbție.

Modificările din sistemul muscular se reduc la miozită inflamatorie, care nu atinge aceeași intensitate ca în dermatomiozită/polimiozită și apare în doar 10% din cazuri.

La nivelul articulațiilor se determină sinovita cronică nespecifică nepurulentă, urmată de dezvoltarea fibrozei și anchilozei. Desigur, intensitatea leziunilor articulare este mai mică decât în poliartrita reumatoidă, dar pot fi semnificative, mai ales când este atașată osteoartrita secundară.

Modificările macroscopice ale rinichilor sunt nespecifice (paloare și variație focală, creșterea masei organului) și se reduc la dezvoltarea vasculitei și, ulterior, a nefrosclerozei. Modificări ale plămânilor sub formă de fibroză interstițială și fenomene de hipertensiune pulmonară sunt determinate în 50% din cazuri și pot atinge intensitate moderată, dar sunt și nespecifice.

Simptomele imunologice sunt reprezentate de anticorpi antinucleari, anti-Sd-70 si anticentromeri. Modificările hematologice se caracterizează prin anemie hemolitică ușoară.

Tanargerintul nodular(M30) Vasculită sistemică caracterizată prin inflamația necrotică transmurală a arterelor musculare de dimensiuni mici până la mijlocii care implică rinichii și vasele viscerale. În acest caz, vasele pulmonare rămân neimplicate.

În mod tradițional, panarterita nodulară este o boală autoimună. Criteriile necesare pentru diagnostic sunt poliangeita vaselor mici și mijlocii sau numai vaselor medii în varianta clasică a panarteritei nodulare. Simptomele sunt nespecifice și includ sindromul constituțional, mononevrita, anemie și VSH ridicat. Este posibilă o relație patogenetică cu hepatita B sau C. În ciuda absenței deteriorării vaselor pulmonare, hemoragiile pulmonare și glomerulonefrita sunt simptome morfologice frecvente. Un semn sensibil dar nespecific este prezența anticorpilor anticitoplasmatici cu distribuție perinucleară.

Modificările macroscopice sunt multi-organice, dar extrem de nespecifice și, prin urmare, diagnosticul se stabilește doar pe baza criteriilor clinice, de laborator și histologice. Anticorpii citoplasmatici tineutrofili AnP sunt pozitivi la 75-85% dintre pacienti, alte teste imunologice sunt negative. În clinică se determină anemie hemolitică ușoară.

Dermagomiozita/polimiozita (miopatii inflamatorii idiopatice) (IDM). Simptomele necesare pentru un diagnostic sunt slăbiciune musculară proximală, manifestări caracteristice ale pielii, niveluri ridicate de creatinkinază și alte enzime musculare, un model histologic specific și anomalii imunologice. Dermatomiozita/polimiozita sunt boli sistemice cu etiologie necunoscută.

Ghidurile clinice stabilesc clar criteriile de diagnostic pentru lupusul eritematos sistemic, iar diagnosticul este considerat de încredere dacă sunt definite 4 dintre cele 11 criterii existente.

În plus, în lupusul indus de medicamente, se determină anticorpi antinucleari anP tihistone, care sunt destul de caracteristici acestei patologii. Un grup special de markeri imunologici în lupusul eritematos sistemic este asociat cu formarea de anticoagulante lupice și anticorpi antifosfolipidici. Semnificația lor clinică și fiziopatologică se reduce în principal la o încălcare a sistemului de coagulare (vezi secțiunea „Sindroame de hipercoagulare”). În acest caz, primul grup de anticorpi predispune la tromboză arterială (mai rar venoasă), ducând la dezvoltarea atacurilor de cord în zonele corespunzătoare de alimentare cu sânge. Anticorpii antifosfolipidici sunt asociați cu un test fals pozitiv pentru sifilis, sunt destul de caracteristici trombozei venoase și arteriale recurente, avortului spontan recurent, sindromului trombocitopenic cu sângerare și endocarditei neinfecțioase.

Manifestările macroscopice ale lupusului eritematos sistemic sunt polimorfe și nespecifice. Cel mai adesea (în 85-100% din cazuri) sunt afectate pielea (erupții cutanate și eritem) și articulațiile (sinovita neerozivă cu deformare ușoară), ceva mai rar rinichii (60-70%) (vezi capitolul 6 „Clinică patologia rinichilor și a tractului urinar ”), inimă (vezi capitolul 2 „Patologia clinică a sistemului cardiovascular”), plămâni (pleurezie, fibroză interstițială moderată, edem pulmonar, sindrom pulmonar hemoragic).

În ciuda polimorfismului modificărilor morfologice, diagnosticul se stabilește numai pe baza criteriilor clinice, de laborator și histologice.

sclerodermie(scleroză sistemică) (M34). Criteriile necesare pentru diagnostic sunt: modificări ale pielii (îngroșare, telangiectazie, o combinație de pigmentare și vitiligo); fenomenul lui Raynaud; manifestări multisistemice (tractul gastrointestinal, plămâni, inimă, rinichi); test pozitiv pentru anticorpi antinucleari.

Scleroza sistemică este o boală cronică cu afectarea caracteristică a pielii și a organelor interne. Etiologia procesului este necunoscută; în patogeneză, procesele autoimune și expunerea externă la silicați sunt de importanță primordială. Manifestările clinice se manifestă la vârsta de 30-50 de ani, femeile se îmbolnăvesc de 3 ori mai des decât bărbații. Clinicoanatomic, scleroza sistemică se manifestă sub două forme: limitată (80%) și difuză (20%).

Modificările macroscopice pot fi determinate în aproape orice organ și sistem, dar cea mai caracteristică este implicarea pielii, a tractului gastrointestinal, a sistemului musculo-scheletic și a rinichilor.

Majoritatea pacienților prezintă atrofie sclerotică difuză a pielii care începe în extremitățile distale și se extinde central. LA etapele inițiale pielea este edematoasă și are o consistență asemănătoare testului. Ulterior, pielea propriu-zisă se atrofiază și devine inseparabilă de țesutul subcutanat. Pielea zonelor afectate pierde colagen, capătă o culoare ceroasă, devine tensionată, strălucitoare și nu se pliază. La nivelul pielii și țesutului subcutanat este posibilă dezvoltarea calcifirilor focale, manifestate mai ales intens în sclerodermia limitată sau sindromul CREST, inclusiv calcificarea țesutului subcutanat, fenomenul Raynaud, disfuncția esofagiană, sindactilie și telangiectazii.

O serie de autori consideră dermatomiozita ca polimiozită în combinație cu simptome cutanate, alții sunt de părere că este diverse boli. Dermatomiozita/polimiozita apare la indivizi oricare grupă de vârstă, femeile sunt bolnave de 2 ori mai des decât bărbații. În ambele boli (forme ale bolii), și mai ales în dermatomiozită, există Risc ridicat apariția tumori maligne(probabilitate aproximativ 25%). Nivelul creatin fosfokinazei și aldolazei este diagnostic și vă permite să evaluați eficacitatea terapiei. Anticorpii antinucleari se gasesc la 80-95% dintre pacienti, sunt foarte sensibili, dar nespecifici. Miopatia inflamatorie in dermatomiozita/polimiozita este dificil de diagnosticat diferential, intrucat apare si in alte afectiuni autoimune: lupus eritematos sistemic, scleroza sistemica, sindromul Sjögren.

Darwin J. Prokop ( Darwin J. Prockop)

Bolile ereditare ale țesutului conjunctiv sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ cel mai adesea osteogeneza imperfectă, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Clasificarea acestor sindroame se bazează de obicei pe rezultatele muncii McKusick , care a analizat semnele, simptomele și modificările morfologice la un număr mare de pacienți. Cu toate acestea, clasificarea este complicată de eterogenitatea acestor sindroame. Pacienților, membri ai unor familii, le lipsesc, de exemplu, unul sau mai multe semne cardinale. În alte familii sunt identificați pacienți cu două sau trei sindroame diferite. Eterogenitatea poate fi găsită și în rândul membrilor aceleiași familii. De exemplu, la unii pacienți din familie se determină luxația articulațiilor, care este caracteristică sindromului Ehlers-Danlos, la alții, fragilitatea oaselor, tipică osteogenezei imperfecte, iar la alții cu același defect genic. , nu există deloc simptome. Din cauza acestor dificultăți, clasificarea bazată pe date clinice va trebui în cele din urmă să fie înlocuită cu o clasificare bazată pe rezultatele analizei defectelor moleculare ale genelor individuale.

Organizarea și compoziția chimică a țesutului conjunctiv. Țesutul conjunctiv (sau țesuturile) are o definiție destul de vagă: componente extracelulare care susțin și leagă celulele, organele și țesuturile împreună. Țesuturile conjunctive includ în principal oase, piele, tendoane, ligamente și cartilaj. Acestea includ astfel de vase de sânge și spații sinoviale și fluide. De fapt, țesutul conjunctiv face parte din toate organele și țesuturile sub formă de membrane și partiții.

Țesuturile conjunctive conțin cantități mari de lichid sub formă de filtrat de sânge, care conține aproape jumătate din albumina totală a corpului. Majoritatea țesuturilor conjunctive pline sau înconjurate de fibrile sau fibre de colagen conțin proteoglicani.

Diferențele în țesuturile conjunctive se datorează, într-o oarecare măsură, unei ușoare variații în dimensiunea și orientarea fibrilelor de colagen. În tendoane sunt colectate în mănunchiuri paralele groase, în piele există mai puțină ordonare. În oase, fibrilele sunt strict organizate în jurul canalelor Havers, iar hidroxiapatita conferă rigiditate acestei arhitecturi. Principalul colagen al tendoanelor, pielii și oaselor (colagen eu tip) constă din două lanțuri polipeptidice, produse ale unor gene structurale diferite. Diferențele dintre țesuturile enumerate sunt în mare măsură asociate cu expresia diferită a genelor structurale de colagen. eu tip, adică cu cantități diferite de colagen sintetizat, grosimea și lungimea fibrilelor formate și localizarea acestora.

Unele diferențe între țesuturile conjunctive se datorează prezenței produselor genetice specifice țesutului sau organului. Oasele conțin proteine care joacă un rol critic în mineralizarea colagenului, aorta conține elastina și proteina microfibrilar asociată, mai multe tipuri de colagen și alte componente. Membrana bazală care stă la baza tuturor celulelor epiteliale și endoteliale conține colagen de tip IV și alte macromolecule specifice țesutului, în timp ce pielea și alte țesuturi conjunctive conțin cantități mici de tipuri specifice de colagen.

Structurile proteoglicanilor nu sunt bine înțelese. Au fost identificați aproximativ cinci nuclei proteici și la fiecare sunt atașați un tip de mucopolizaharide sau mai multe. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor includ dermatan sulfat și condroitin-4-sulfat, aorta - condroitin-4-sulfat și dermatan sulfat, cartilaj - condroitin-4-sulfat, condroitin-6-sulfat și cheratan sulfat. Membrana bazală conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv.Sinteza țesuturilor conjunctive constă în auto-asamblarea din subunități moleculare cu dimensiuni precise, formă și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă și subțire de trei lanțuri α-polipeptidice răsucite într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei. Fiecare A-lanțul este format din secvențe simple de aminoacizi care se repetă, în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Din moment ce fiecareA- lanțul conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența sa de aminoacizi poate fi notată ca (-Gly-X-Y-)szz, unde X și Y - orice aminoacizi, cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este o glicină (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul limitat steric în care converg toate cele trei fire ale triplei helix. Două ALanțurile din colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc A1(1). Al treilea are o secvență de aminoacizi ușor diferită și se numește A2(1). Unele tipuri de colagen sunt formate din trei identice A-lanţuri. Acele comploturi A-lanţuri în care prolina este în loc X sau în loc Y - hidroxiprolina, rigidizeaza intreaga molecula de colagen si tine-o sub forma unui triplu helix. Aminoacizi hidrofobi și încărcați în pozițiile X și Y au aspectul unor ciorchini pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan de altele, formând forme cilindrice caracteristice fiecărei fibrile de colagen.

Dacă structura și funcția moleculei de colagen sunt destul de simple, atunci sinteza acesteia este foarte complicată. Proteina este sintetizată ca un precursor numit procolagen, care este de aproximativ 1,5 ori masa unei molecule de colagen. Această diferență se datorează prezenței unor secvențe suplimentare de aminoacizi în procolagen, ca în N -, iar la capătul C-terminal. Pentru formarea filamentelor de colagen, acțiunea unui specific N - proteinază, scindare N -propeptidele terminale și o proteinază C specifică care scindează propeptidele C-terminale. Pe măsură ce adunarea continuă-A-lanţuri de colagen pe ribozomi, aceste lanţuri pătrund în rezervoarele reticulului endoplasmatic rugos. „Peptide semnal” hidrofobe activate N -capetele sunt desprinse și începe o serie de reacții post-traduce suplimentare. Rămâne de prolină în poziție Y sub acțiunea unei hidroxilaze specifice care necesită acid ascorbic, acestea sunt transformate în hidroxiprolină. O altă hidroxilază în prezența acidului ascorbic hidroxilează în mod similar reziduurile de lizină în poziție Y . Nevoia de acid ascorbic pentru acțiunea ambelor hidroxilaze explică probabil de ce rănile nu se vindecă în scorbut. Multe resturi de hidroxilizină suferă modificări ulterioare prin glicozilare cu galactoză sau galactoză și glucoză. O oligozaharidă mare, bogată în manoză, este atașată la propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie una de cealaltă, iar între ele se formează legături disulfurice. Când în fiecare-A-catena va contine aproximativ 100 de resturi de hidroprolina, proteina se pliaza spontan, dobandind o conformatie cu triplu helix. Încovoiat, proteine sub acțiune N - iar C-proteinaza este transformată în colagen.

Fibrilele formate prin autoasamblarea moleculei de colagen au o rezistență ridicată la tracțiune, iar această rezistență este crescută în continuare prin reacții încrucișate cu formarea de legături covalente între Alanțuri de molecule învecinate. Prima etapă de reticulare este oxidarea grupărilor amino din resturile de lizină și hidroxilizină de către enzima lizin oxidaza pentru a forma aldehide; acestea din urmă formează apoi legături covalente puternice între ele.

Fibrele și fibrele de colagen din toate țesuturile, cu excepția oaselor, sunt stabile aproape toată viața și se dezintegrează numai în timpul înfometării sau epuizării țesuturilor. Cu toate acestea, fibroblastele, celulele sinoviale și alte celule sunt capabile să producă colagenaze care scindează molecula de colagen la un punct departe de N -termină cu aproximativ 3/4 din lungimea moleculei și, prin urmare, declanșează distrugerea ulterioară a fibrilelor și fibrelor de colagen de către alte proteinaze. În oase au loc continuu distrugerea și resinteza fibrilelor de colagen, care este o condiție necesară pentru restructurarea osoasă. Astfel, asamblarea și menținerea fibrilelor de colagen în țesuturi necesită exprimarea coordonată a unui număr de gene ai căror produse sunt necesare pentru formarea post-translațională a acestor fibrile sau sunt implicate în metabolismul colagenului.

Asamblarea fibrilelor de colagen eu similar cu asamblarea fibrilelor de colagen II tip în cartilaj și colagen III tip în aortă și piele. În formarea colagenilor nefibrilari, cum ar fi tipul IV în membranele bazale, nu există nicio scindare a domeniilor globulare la capetele moleculelor. În timp ce rămân, aceste domenii participă la auto-asamblarea monomerilor în rețele dense. Fibrele de elastina sunt asamblate in acelasi mod. Cu toate acestea, monomerul de elastină este un singur lanț polipeptidic fără o structură tridimensională clară, fibre elastice amorfe autoformatoare.

Sinteza proteoglicanilor este similară cu sinteza colagenului prin aceea că începe cu asamblarea unui lanț polipeptidic numit miez proteic. În cisternele reticulului endoplasmatic rugos, miezul proteic este modificat prin adăugarea de reziduuri de zahăr și sulfat, care formează lanțuri laterale mari de mucopolizaharide. După secreția în spațiul extracelular, miezul proteic cu lanțurile sale laterale mucopolizaharide se leagă de proteina de legătură și apoi de acidul hialuronic cu lanț lung, formând un proteoglican matur cu o greutate moleculară relativă de câteva milioane.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive. Prima etapă este depunerea țesutului osteoid, care constă în principal din colagen de tip I. Mai mult, „mineralizarea țesutului osteoid are loc într-un mod care nu a fost încă pe deplin elucidat; proteine specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de locuri specifice din fibrilele de colagen și apoi chelează calciul, începând mineralizarea.

Semnificație pentru bolile ereditare.Cunoștințele noastre despre chimia și biochimia țesuturilor conjunctive nu sunt complete, dar ne permit totuși să înțelegem unele dintre caracteristicile clinice ale bolilor ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este de înțeles de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie să fie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen. eu tip. Specificitatea de țesut sau de organ a bolii poate fi explicată în două moduri. Un mecanism poate fi acela că boala este cauzată de o mutație a unei gene care este exprimată doar în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV au mutații în genele procolagenului de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturilor bogate în colagen de tip III. Al doilea motiv pentru specificitatea tisulară a bolilor este mai subtil. Diferite părți ale moleculelor de colagen îndeplinesc diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim de colagen de tip I, atunci decolteul N -propeptidele terminale sunt necesare pentru asamblarea fibrilelor mari de colagen si a fibrelor din ligamente si tendoane. Cu divizare incompletă N -proteina propeptidica formeaza fibrile subtiri. Prin urmare, pacienții cu astfel de mutații ale genelor procolagen de tip I care împiedică clivajul eficient N -propeptidele, ar trebui să sufere în principal de dislocarea femurală și a altor articulații mari. Rareori se fracturează, deoarece formarea de fibrile groase de colagen de tip I pare a fi mai puțin importantă pentru funcția normală a osului decât pentru funcția normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor părți ale moleculei de procolagen eu tip, poate predomina patologia osoasă.

Datele moderne despre chimia matricei fac posibilă înțelegerea motivelor eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genice. Expresia genei de colagen sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimelor implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de expresia genelor altor componente ale aceleiași matrice. În această privință, efectul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei structuri atât de complexe precum un os sau un vas de sânge mare depinde de diferențele în „fondul genetic” al diferiților indivizi, și anume de diferențele în expresia unei mari dimensiuni. familie de alte gene ale căror produse afectează aceeași structură. Manifestările clinice ale bolii ar trebui să depindă și de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi activitatea fizică, trauma, nutriția și anomaliile hormonale. Prin urmare, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare.Pentru a identifica un defect molecular la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv sunt necesare eforturi mari. Un motiv pentru aceasta este că doi pacienți neînrudiți, chiar și cu simptome clinice identice, au defecte moleculare diferite. Al doilea motiv este că proteinele din țesutul conjunctiv și proteoglicanii sunt molecule mari care sunt greu de dizolvat și de obținut în formă pură. În plus, la pacienți, defectul determină sinteza unei proteine anormale, cu degradare rapidă. În această privință, atunci când se analizează țesuturile, este dificil să se stabilească ce produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componente ale matricei. În cazul procolagenului de tip I, gena pro- al Lanțul (1) constă din 18.000 de perechi de baze, iar gena lanțului pro-a2(1) constă din 38.000 de perechi de baze. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, dintre care majoritatea sunt similare ca structură. Folosind tehnologia ADN-ului recombinant disponibilă în prezent, determinarea locului unei mutații a uneia sau mai multor baze este o sarcină de o dificultate enormă. Cu toate acestea, este posibil ca noile metode să depășească majoritatea acestor probleme.

T.P. Harrison.principiile medicinei interne.Traducere d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Darwin J. Prokop

Bolile ereditare ale țesutului conjunctiv sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ cel mai adesea osteogeneza imperfectă, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Țesuturile conjunctive conțin cantități mari de lichid sub formă de filtrat de sânge, care conține aproape jumătate din albumina totală a corpului. Majoritatea țesuturilor conjunctive sunt umplute sau înconjurate de fibrile sau fibre de colagen (Tabelul 319-1) și conțin proteoglicani.

Tabelul 319-1. Compoziția țesutului conjunctiv în diferite organe

„Structurile proteoglicanilor nu au fost suficient studiate. S-au stabilit aproximativ cinci nuclei proteici și la fiecare se atașează câte un tip de mucopolizaharide sau mai multe. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor includ dermatan sulfat și condroitin-4-sulfat, aorta - condroitina -4-sulfat și dermatan sulfat, cartilaj - condroitin-4-sulfat, condroitin-6-sulfat și cheratan sulfat Membrana de bază conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv. Sinteza țesuturilor conjunctive constă în auto-asamblarea din subunități moleculare cu dimensiuni precise, formă și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă și subțire, constând din trei lanțuri a-polipeptidice, răsucite într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei (Fig. 319-1). Fiecare lanț p constă din secvențe simple de aminoacizi care se repetă, în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Deoarece fiecare lanț p conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența sa de aminoacizi poate fi desemnată ca (-Gly-X-Y-)szz, unde X și Y sunt orice aminoacizi cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este o glicină (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul limitat steric în care converg toate cele trei fire ale triplei helix. Două lanțuri p din colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc ?1(1). Al treilea are o secvență de aminoacizi ușor diferită și se numește ?2(1). Unele tipuri de colagen constau din trei lanțuri? identice. Acele secțiuni ale lanțurilor p în care prolina este situată la locul X sau hidroxiprolina la locul Y, rigidizează întreaga moleculă de colagen și o mențin sub forma unei triple helix. Aminoacizii hidrofobi și încărcați din pozițiile X și Y apar ca niște grupuri pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan de altele, formând forme cilindrice care sunt caracteristice fiecărei fibrile de colagen (vezi Fig. 319). -1).

Orez. 319-1. Reprezentare schematică a sintezei fibrilelor de colagen de tip I într-un fibroblast.

Dacă structura și funcția moleculei de colagen sunt destul de simple, atunci sinteza acesteia este foarte complexă (vezi Fig. 319-1). Proteina este sintetizată ca un precursor numit procolagen, care este de aproximativ 1,5 ori masa unei molecule de colagen. Această diferență se datorează prezenței unor secvențe suplimentare de aminoacizi în procolagen atât la capătul N- cât și la capătul C-terminal. Formarea filamentelor de colagen necesită acțiunea unei N-proteinaze specifice, care scindează propeptidele N-terminale și a unei proteinaze C specifice, care scindează propeptidele C-terminale. Pe măsură ce lanțurile pro-β de colagen sunt asamblate pe ribozomi, aceste lanțuri pătrund în cisternele reticulului endoplasmatic aspru. „Peptidele semnal” hidrofobe de la capătul N-terminal sunt scindate și încep o serie de reacții post-translaționale suplimentare. Reziduurile de prolină în poziția Y sunt transformate în hidroxiprolină de către o hidroxilază specifică care necesită acid ascorbic. O altă hidroxilază, în prezenţa acidului ascorbic, hidroxilează în acelaşi mod resturile de lizină în poziţia Y. Necesitatea acidului ascorbic pentru acţiunea ambelor hidroxilaze explică probabil de ce rănile nu se vindecă în scorbut (vezi capitolul 76). Multe resturi de hidroxilizină suferă modificări ulterioare prin glicozilare cu galactoză sau galactoză și glucoză. O oligozaharidă mare, bogată în manoză, este atașată la propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie una de cealaltă, iar între ele se formează legături disulfurice. Când aproximativ 100 de resturi de hidroprolină apar în fiecare pro-a-lanț, proteina se pliază spontan, dobândind o conformație cu triplu helix. Ondulată, proteina sub acțiunea N- și C-proteinazelor se transformă în colagen.

Fibrilele formate prin auto-asamblarea unei molecule de colagen au o rezistență mare la tracțiune, iar această rezistență este crescută în continuare datorită reacțiilor încrucișate cu formarea de legături covalente între lanțurile β ale moleculelor învecinate. Prima etapă de reticulare este oxidarea grupărilor amino din resturile de lizină și hidroxilizină de către enzima lizin oxidaza pentru a forma aldehide; acestea din urmă formează apoi legături covalente puternice între ele.

Fibrele și fibrele de colagen din toate țesuturile, cu excepția oaselor, sunt stabile aproape toată viața și se dezintegrează numai în timpul înfometării sau epuizării țesuturilor. Cu toate acestea, fibroblastele, celulele sinoviale și alte celule sunt capabile să producă colagenaze care scindează molecula de colagen într-un punct de aproximativ 3/4 din lungimea moleculei de la capătul N-terminal și, prin urmare, declanșează distrugerea în continuare a fibrilelor și fibrelor de colagen de către alte proteinaze. . În oase au loc continuu distrugerea și resinteza fibrilelor de colagen, care este o condiție necesară pentru restructurarea osoasă. Astfel, asamblarea și menținerea fibrilelor de colagen în țesuturi necesită exprimarea coordonată a unui număr de gene ai căror produse sunt necesare pentru formarea post-translațională a acestor fibrile sau sunt implicate în metabolismul colagenului.

Sinteza proteoglicanilor este similară cu sinteza colagenului prin aceea că începe cu asamblarea unui lanț polipeptidic numit miez proteic. În cisternele reticulului endoplasmatic rugos, miezul proteic este modificat prin adăugarea de reziduuri de zahăr și sulfat, care formează lanțuri laterale mari de mucopolizaharide. După secreția în spațiul extracelular, miezul proteic cu lanțurile sale laterale mucopolizaharide se leagă de proteina de legătură și apoi de acidul hialuronic cu lanț lung, formând un proteoglican matur cu o greutate moleculară relativă de câteva milioane.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive (vezi și cap. 335). Prima etapă este depunerea țesutului osteoid, care constă în principal din colagen de tip I (vezi Fig. 319-1). Mai mult, „mineralizarea țesutului osteoid are loc într-un mod care nu a fost încă pe deplin elucidat; proteine specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de locuri specifice din fibrilele de colagen și apoi chelează calciul, începând mineralizarea.

Semnificație pentru bolile ereditare. Cunoștințele noastre despre chimia și biochimia țesuturilor conjunctive nu sunt complete, dar ne permit totuși să înțelegem unele dintre caracteristicile clinice ale bolilor ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este de înțeles de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie să fie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen de tip I. Specificitatea de țesut sau de organ a bolii poate fi explicată în două moduri. Un mecanism poate fi acela că boala este cauzată de o mutație a unei gene care este exprimată doar în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV au mutații în genele procolagenului de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturilor bogate în colagen de tip III. Al doilea motiv pentru specificitatea tisulară a bolilor este mai subtil. Diferite părți ale moleculelor de colagen îndeplinesc diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim de colagen de tip I, atunci scindarea propeptidelor N-terminale este necesară pentru asamblarea fibrilelor și fibrelor mari de colagen în ligamente și tendoane. Cu scindarea incompletă a N-propeptidelor, proteina formează fibrile subțiri. Prin urmare, pacienții cu astfel de mutații în genele procolagenului de tip I, care împiedică scindarea eficientă a N-propeptidelor, ar trebui să sufere predominant de dislocarea femurului și a altor articulații mari. Rareori se fracturează, deoarece formarea de fibrile groase de colagen de tip I pare a fi mai puțin importantă pentru funcția normală a osului decât pentru funcția normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor regiuni ale moleculei de procolagen de tip I, poate predomina patologia osoasă.

Datele moderne despre chimia matricei fac posibilă înțelegerea motivelor eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genice. Expresia genei de colagen sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimelor implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de expresia genelor altor componente ale aceleiași matrice. În acest sens, efectul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei structuri atât de complexe precum un os sau un vas de sânge mare depinde de diferențele în „fondul genetic” al diferiților indivizi, și anume de diferențele în expresia unei familii mari. a altor gene ale căror produse afectează aceeași structură. Manifestările clinice ale bolii ar trebui să depindă și de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi activitatea fizică, trauma, nutriția și anomaliile hormonale. Prin urmare, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare. Pentru a identifica un defect molecular la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv sunt necesare eforturi mari (Fig. 319-2). Un motiv pentru aceasta este că doi pacienți neînrudiți, chiar și cu simptome clinice identice, au defecte moleculare diferite. Al doilea motiv este că proteinele din țesutul conjunctiv și proteoglicanii sunt molecule mari care sunt greu de dizolvat și de obținut în formă pură. În plus, la pacienți, defectul determină sinteza unei proteine anormale, cu degradare rapidă. În această privință, atunci când se analizează țesuturile, este dificil să se stabilească ce produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componente ale matricei. În cazul procolagenului de tip I, gena lanțului pro-al(1) constă din 18.000 de perechi de baze, iar gena lanțului pro-a2(1) din 38.000 perechi de baze. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, dintre care majoritatea sunt similare ca structură. Folosind tehnologia ADN-ului recombinant disponibilă în prezent, determinarea locului unei mutații a uneia sau mai multor baze este o sarcină de o dificultate enormă. Cu toate acestea, este posibil ca noile metode să depășească majoritatea acestor probleme.

Osteogeneza imperfectă

Manifestări generale. Termenul „osteogeneză imperfectă” se referă la anomalii ereditare care cauzează fragilitate osoasă (Fig. 319-3). diagnosticul bucal

Orez. 319-2. Localizarea aproximativă a mutațiilor în structura procolagenului de tip I.

„Numerele romane indică tipul specific de sindrom Ehlers-Danlos (EDS) sau osteogeneză imperfectă (OI) discutat în text. Exonii în care apar deleții specifice sunt numerotați în direcția de la capătul de la 3” la 5” al genei. Alte deleții sunt indicate prin numărul aproximativ de aminoacizi pierduți, „aa 988” înseamnă că restul de glicină de la poziția 988 a lanțului a1 este înlocuit cu cisteină. După cum este raportat în text, mutația pro-a21 înseamnă o inserție de 38 de perechi de baze într-o secvență suplimentară și a fost găsit la pacienții cu sindrom Marfan atipic (SM); pro-?2^looaas înseamnă o deleție a aproximativ 100 de aminoacizi în varianta a a osteogenezei imperfecte de tip II.

Pro-?^-mutația care duce la scurtarea lanțului npo-al; pro-(^-mutația care duce la scurtarea lanțului ^1po-a2; pro-a!^5-mutația care duce la apariția unui reziduu de cisteină; pro-a ":~ma"-mutația care duce la un exces conținutul de manoză în unul sau ambele lanțuri pro-a; pro-a2 „- o mutație structurală necunoscută care împiedică scindarea lanțului de către N-proteinază; pro-a21”- o mutație care duce la o alungire a pro-a2 -lanț; pro-c ^ 0 "- o mutație care modifică structura propeptidei C-terminale a lanțului pro-a2 (modificat și reprodus cu permisiunea lui Prockop și Kivirikko).

Orez. 319-3. Băiat în vârstă de 21 luni cu osteogeneză imperfectă tip III. Copilul suferă de multiple fracturi ale brațelor și picioarelor. Este homozigot pentru deleția a 4 perechi de baze din genele lanțului pro-a2(1), ceea ce a condus la o schimbare a secvenței ultimilor 33 de aminoacizi din aceste proteine. În acest sens, lanțurile pro-a2(1) nu s-au închis cu lanțurile pro-a1 (I), iar singura formă de procolagen de tip I au fost trimerii lanțurilor pro-al (I), în în care regiunile C-terminale au rămas nerăsucite (se reproduc prin eliminarea altor defecte ereditare sau factori de mediu care provoacă osteopenie sau osteoporoză și identificarea consecințelor unei mutații în mai multe tipuri de țesut conjunctiv. Fragilitatea crescută a oaselor este de obicei însoțită de semne precum culoarea albastră a sclerei, surditatea, deteriorarea dentiției. Aceste semne pot fi determinate separat sau împreună (Tabelul 319-2). Pentru a stabili un diagnostic în copilăria timpurie, este suficient să se identifice o combinație de culoare albastră a sclerei și fracturi.În același mod, este suficient să se determine combinația de fracturi cu anomalii caracteristice ale dinților (dentinogeneza imperfectă). Unii experți valoarea diagnostică este atașată combinației de fragilitate osoasă cu surditate cu debut precoce la un pacient sau membri ai acestuia. familie, atunci și modul în care alții pun diagnosticul doar pe baza fragilității osoase, care nu poate fi atribuită unor factori externi (cum ar fi inactivitatea fizică sau alimentația redusă) sau altor sindroame ereditare, cum ar fi displazia scheletică (Tabelul 2). 319-3). Deoarece unii membri ai familiei nu se fracturează decât după menopauză, formele ușoare ale bolii pot fi imposibil de distins de osteoporoza postmenopauză. Unii indivizi cu osteoporoză pot fi purtători heterozigoți de defecte genetice care cauzează osteogeneză imperfectă la homozigoți. În acest sens, este recomandabil să se includă osteoporoza postmenopauză în spectrul acelorași boli, care includ osteogeneza imperfectă.

Pentru clasificarea osteogenezei imperfecte se utilizează clasificarea propusă de Silence (vezi Tabelul 319-2). Tipul I apare cu o incidență de aproximativ 1:30 000. Este o boală ușoară până la moderată moștenită ca trăsătură autosomal dominantă în asociere cu sclera albastră. Boala de tip II este cea mai severă. Tipurile III și IV au severitate intermediară între tipurile I și II.

Tabelul 319-2. Clasificarea osteogenezei imperfecte pe baza manifestărilor clinice și a modului de moștenire (după Silence)

Notă. AD - autosomal dominant; AR - autosomal recesiv; C - sporadic.

Tabelul 319-3. Diagnosticul diferențial parțial al osteogenezei imperfecte

Sursa: modificat din Smith et al., p. 126.

simptome oculare. Culoarea sclerei variază de la normal la ușor albăstrui sau de la gri albăstrui la albastru strălucitor. Albastrul se datorează subțierii sau transparenței fibrelor de colagen ale sclerei, prin care strălucește coroida ochiului. Unii pacienți au și alte simptome oculare. În unele familii, sclera albastră poate fi moștenită fără nicio creștere a fragilității osoase.

Surditate. Surditatea se dezvoltă după vârsta de 10 ani sau mai târziu. Este cauzată de o încălcare a trecerii vibrațiilor prin urechea medie la nivelul bazei etrierului. Examenul histologic evidențiază osificare insuficientă, persistența zonelor cartilaginoase care se osifică în mod normal și dungi de acumulare de calciu.

Manifestări asociate. Mulți pacienți și membri ai multor familii dezvăluie anomalii în alte tipuri de țesut conjunctiv. În unele cazuri, se observă modificări ale pielii și articulațiilor, care nu se pot distinge de cele din sindromul Ehlers-Danlos (vezi mai jos). La un număr mic de pacienți, este detectată disfuncția sistemului cardiovascular, de exemplu, insuficiența valvei aortice, prolapsul valvei mitrale, insuficiența mitrală și fragilitatea pereților vaselor de sânge mari. Pot apărea hipermetabolism cu niveluri crescute de tiroxină seric, hipertermie și transpirație excesivă. În formele ușoare ale bolii, simptomele însoțitoare pot apărea în prim-plan.

modul de moștenire. Boala de tip I este moștenită ca o trăsătură autosomal dominantă cu expresie variabilă, astfel încât să poată fi exprimată de-a lungul generațiilor. Într-o variantă letală de tip II, moștenirea poate fi autosomal recesivă, dar în câteva cazuri de tip II cu un defect genetic elucidat, au fost prezente noi mutații. Modul de moștenire este principalul criteriu pentru distingerea tipurilor III și IV (vezi Tabelul 319-2), dar uneori este foarte dificil să distingem o formă moștenită recesiv de o nouă mutație autosomal dominantă.

defecte moleculare. Deoarece majoritatea țesuturilor din osteogeneza imperfectă sunt bogate în colagen de tip I, se crede că multe dintre formele sale sunt asociate cu mutații ale genelor structurale ale acestei proteine, gene care determină procesarea ei post-translațională sau gene care îi reglează expresia. Mutațiile genelor procolagenului de tip I au fost acum elucidate în patru variante de osteogeneză imperfectă de tip II. O variantă a fost caracterizată printr-o deleție într-una dintre alelele genei pro-al (I) (Fig. 319-4). S-a extins pe trei exoni, dar nu a interferat cu transcripția genelor. Ca rezultat, lanțul pro-al (I) a fost cu 84 de aminoacizi mai scurt decât în mod normal. Această mutație a fost letală deoarece lanțul pro-al (I) trunchiat se leagă de lanțurile normale pro-al (I) și pro-a2(1) (vezi Fig. 319-4). Scurtarea lanțului pro-al (I) a împiedicat moleculele să se răsucească într-o triplă helix. Ca rezultat, cele mai multe dintre moleculele pro-colagen au rămas nerăsucite și s-au degradat rapid într-un proces numit sinucidere proteică sau complementaritate negativă (vezi Fig. 319-4). În a doua variantă letală a bolii de tip II, mutația a condus la sinteza unui astfel de lanț pro-a2(1), care era cu aproximativ 20 de aminoacizi mai scurt decât în mod normal. A doua alela nu a funcționat, așa că toate lanțurile pro-a2 au fost scurtate. În a treia variantă de tip II, o deleție mutațională în alela lanțului pro-a2(1) a scurtat lanțul pro-a2 sintetizat cu aproximativ 100 de aminoacizi. În a patra variantă de tip II, a fost înlocuită o bază, ceea ce a dus la apariția unui reziduu de cisteină în lanțul a 1(1) în loc de glicină și, prin urmare, la o ruptură a conformației cu trei helix a proteină.

Diagnosticare. În absența semnelor cardinale de boală, diagnosticul este dificil de stabilit și multe cazuri sunt susceptibile să rămână nediagnosticate. Trebuie luată în considerare posibilitatea altor stări patologice asociate cu fragilitatea osoasă în copilărie și copilărie (vezi Tabelul 319-3). La 1/3 dintre pacienți, electroforeza procolagenului de tip I (sintetizat de fibroblaste cutanate în cultură) în gel de poliacrilamidă poate detecta un lanț pro-β anormal. În cele mai multe cazuri, schimbarea mobilității reflectă modificarea post-translațională și nu permite determinarea naturii exacte a mutației sau a tipului de boală.

Tratament. Nu sunt disponibile date convingătoare cu privire la posibilitatea unui tratament eficient. În cazurile ușoare, după o scădere a frecvenței fracturilor la vârsta de 15-20 de ani, pacienții pot să nu aibă nevoie de tratament, dar în timpul sarcinii sau după menopauză, când frecvența fracturilor crește din nou, necesită o atenție specială. În formele mai severe, copiii au nevoie de un program extins de kinetoterapie, tratament chirurgical pentru fracturi etc. deformări ale scheletului, pregătire profesională și suport emoțional atât pentru pacient, cât și pentru părinții acestuia. La mulți pacienți, intelectul este suficient de dezvoltat, iar aceștia, în ciuda diformităților pronunțate, fac o carieră de succes. Este recomandabil să utilizați programul de menținere a posturii dezvoltat de Bleck. La multe fracturi, există doar o deplasare minimă a oaselor și o oarecare umflare a țesuturilor moi, așa că este necesară doar o tracțiune ușoară timp de 1-2 săptămâni, urmată de o atela ușoară. Pentru fracturile minore, kinetoterapie trebuie începută devreme. Referitor la oportunitatea corectării deformărilor membrelor cu un cui de oțel plasat în oasele lungi, opiniile sunt contradictorii. Justificarea acestei proceduri poate fi faptul că corectarea deformărilor din copilărie permite pacienților adulți să meargă normal.

Orez. 319-4. Reprezentare schematică a unui defect molecular în osteogeneza imperfectă de tip II. a: Reprezentarea schematică a deleției unei gene. După cum se menționează în text, gena umană pro-a1(1) are o lungime de 18.000 de perechi de baze și conține aproximativ 50 de exoni (linii întunecate verticale). Deleția a capturat trei exoni care conțineau 252 de perechi de baze de secvențe de codificare, b: model de sinucidere proteică sau complementaritate negativă. Lanțurile pro-al(1) trunchiate sintetizate au fost conectate și legate prin punți disulfură la lanțuri npo-a(I) intacte. Moleculele de procolagen care conțin unul sau două lanțuri pro-al(I) scurtate nu s-au răsucit într-o triplă helix la 37°C și au fost distruse. Ca rezultat, într-un defect homozigot sporadic, cantitatea de procolagen funcțional a fost redusă cu aproximativ 75% (modificat și reprodus cu permisiunea lui Prockop și Kivirikko).

Sindromul Ehlers-Danlos

Manifestări generale. Sub denumirea de „sindrom Ehlers-Danlos” ei combină un grup de anomalii ereditare cu mobilitate articulară crescută și manifestări ale pielii (Fig. 319-5). Beighton a împărțit mai întâi acest sindrom în cinci tipuri (Tabelul 314-4). Tipul I este forma clasică severă a bolii, atât cu mobilitate excesivă a articulațiilor, cât și cu pielea tipică catifelată și supraîntinsă. Tipul II este similar cu tipul I, dar simptomele sunt mai blânde. În tipul III, mobilitatea excesivă a articulațiilor este mai pronunțată decât modificările pielii. Tipul IV se caracterizează prin subțierea severă a pielii și moartea subită frecventă din cauza rupturii vaselor de sânge mari sau a organelor interne. Tipul V este similar cu tipul II, dar este moștenit ca o trăsătură legată de X.

Orez. 319-5. Reprezentare schematică a modificărilor pielii și articulațiilor în sindromul Ehlers-Danlos (EDS).

O fată (dreapta sus) are EDMS de tip IVB cu luxație nechirurgicală a ambelor șolduri [reprodus cu permisiunea de la Prockop și Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Tabelul 319-4. Clasificarea pacienților cu sindrom Ehlers-Danlos pe baza manifestărilor clinice și a modului de moștenire

„Denumiri alternative: tip I – malign, tip II – uşoară, tip III – laxitate articulară familială benignă, tip IV – vânătăi sau aortice, tip V – X-linked, tip VI – ocular, tip VII – artrohaloză congenitală multiplă, tip VIII - forma parodontala, tip IX - Sindromul Ehlers-Danlos cu metabolism alterat al cuprului, sindromul Menkes (unele variante) si laxitatea pielii (unele variante).

2 AD - autosomal dominant, AR - autosomal recesiv, X - legat de cromozomul X.

Modificări ale ligamentelor și articulațiilor. Gradul de „slăbire” și hipermobilitate a articulațiilor poate varia de la ușor la atât de sever, încât este însoțit de luxații ascuțite ireductibile ale oaselor din șold și alte articulații. În formele mai puțin severe, pacienții pot corecta singuri luxațiile sau le pot evita prin limitarea activității fizice. Odată cu vârsta, la unii pacienți, simptomele cresc, dar, în general, „slăbirea” pronunțată a articulațiilor nu reduce speranța de viață.

Modificări conexe. Pe lângă modificările articulațiilor și pielii, la pacienții, în special cu sindrom de tip I, valva mitrală a inimii poate prolapsa. Picioare plate și scolioză ușoară sau moderată sunt adesea observate. „Slăbirea” severă a articulațiilor cu luxații repetate poate duce la osteoartrita precoce. În tipurile I și IX, se formează adesea hernii; în tipul IV, pot exista rupturi spontane ale aortei și intestinelor. În tipul VI, cea mai mică leziune a ochilor duce adesea la ruperea membranelor acestora, iar cifoscolioza provoacă insuficiență respiratorie. La acest tip, sclera pacientului are adesea o culoare albastră. În tipul IX, modificările articulațiilor și ale pielii sunt minime. Acest tip este identificat în primul rând prin metabolismul anormal al cuprului și include afecțiuni numite anterior sindromul cutis laxa, moștenit ca trăsătură legată de X, sindromul Ehlers-Danlos legat de X și sindromul Menkes. Pacienții dezvoltă adesea diverticuli vezicii urinare predispuse la rupere, hernii și anomalii ale scheletului, inclusiv coarne occipitale caracteristice și laxitate a pielii. În varianta denumită anterior cutis laxa, flascitatea pielii este cea care servește ca simptom principal, dând pacientului aspectul fețelor îmbătrânite prematur. Ei dezvoltă adesea emfizem și stenoză pulmonară.

defecte moleculare. În tipurile de sindrom I, II și III, defectele moleculare sunt necunoscute. Cu microscopia electronică a pielii unor pacienți, poate fi observată o structură neobișnuită a fibrelor de colagen, dar fibrile similare sunt uneori detectate în pielea unei persoane sănătoase.

Pacienții cu boală de tip IV par să aibă un defect în sinteza sau structura colagenului de tip III. Acest lucru este în concordanță cu faptul că sunt predispuși la perforații spontane ale aortei și intestinelor, adică țesuturi bogate în colagen de tip III. Într-una dintre variantele de tip IV, defectul constă în sinteza catenelor pro-α(III) anormale structural. Ei intră în molecula de procolagen de tip III în raporturi stoichiometrice egale cu lanțurile pro-a(III) normale, astfel încât majoritatea moleculelor de procolagen de tip III conțin unul sau mai multe lanțuri pro-a(III) anormale. Aceste molecule suferă „sinucidere” sau complementaritate negativă și, prin urmare, pielea conține puțin sau deloc colagen de tip III. În alte variante de tip IV, sinteza sau secreția de procolagen de tip III este afectată.

Sindromul Ehlers-Danlos de tip VI a fost identificat pentru prima dată la două surori pe baza faptului că colagenul lor conținea cantități mai puțin decât normale de hidroxilizină din cauza deficitului de lizil hidroxilază; deficiența aceleiași enzime a fost găsită și la alți pacienți. Cu toate acestea, la unii pacienți cu un tablou clinic de sindrom de tip VI, deficitul de lisil hidroxilază nu este detectat.

Sindromul de tip VII a fost identificat pentru prima dată ca un defect în conversia procolagenului în colagen la pacienții cu mobilitate excesivă a articulațiilor și luxații. Această afecțiune la nivel molecular se datorează a două tipuri de tulburări genetice. Într-una dintre ele (tip VIIA), există o deficiență de procolagen proteinază, o enzimă care scindează peptida N-terminală din procolagenul de tip I. Această formă a bolii este moștenită ca o trăsătură autosomal recesivă. A doua formă (VIIB) este caracterizată printr-un număr de mutații care conferă rezistență la acțiunea N-proteinazei la procolagenul de tip I. Activitatea enzimei necesită conformația nativă a substratului proteic și nu are niciun efect asupra procolagenului de tip I cu o conformație alterată. O modificare a secvenței de aminoacizi în lanțurile pro-β ale procolagenului de tip I poate fi localizată într-un loc care este la o distanță de până la 90 de aminoacizi de locul de acțiune a enzimei. În ambele variante (VIIA și VIIB) de tip VII, reținerea N-propeptidei în moleculă duce la formarea de fibrile extrem de subțiri. După cum sa menționat deja, aceste fibrile subțiri pot participa la construcția oaselor, dar nu oferă puterea necesară ligamentelor și pungilor articulare.

La majoritatea pacienților examinați cu sindrom de tip IX, metabolismul cuprului este afectat (vezi capitolul 77). Nivelurile scăzute de cupru și ceruloplasmină în ser sunt însoțite de o creștere pronunțată a nivelului de cupru din celule. Defectele moleculare la unii pacienți sunt aparent asociate cu sinteza unui factor de difuzie implicat în reglarea fie a genei metalotioneinei, fie a altor aspecte ale metabolismului cuprului.

Diagnosticare. Diagnosticul se bazează în continuare pe semne clinice. Studiile biochimice pentru identificarea tulburărilor cunoscute sunt încă foarte laborioase și consumatoare de timp. În boala de tip IV, incubarea unei culturi de fibroblaste cutanate cu prolină sau glicină radioactivă, urmată de electroforeza pe gel a proteinelor nou sintetizate, ar fi trebuit să detecteze o încălcare a sintezei sau secreției de procolagen de tip III. Pentru diagnosticul prenatal, această abordare este în prezent inaplicabilă. Studierea secreției și ratei de procesare a procolagenului de tip I în fibroblastele cutanate cultivate oferă cercetătorilor o modalitate ușoară de a identifica deficitul de procolagen N-proteinază și mutațiile structurale care împiedică scindarea propeptidei N-terminale. Astfel, această metodă ar putea fi utilă în diagnosticul variantelor VIIA și VIIB ale sindromului de tip VII. Cu toate acestea, în timpul examinării se obțin rezultate pozitive ale analizei și unii pacienți cu osteogeneză imperfectă. Dacă se suspectează sindromul Ehlers-Danlos tip IX, diagnosticul poate fi confirmat prin determinarea nivelului de cupru și ceruloplasmină în cultura serică și fibroblastică. Ne putem aștepta în curând la utilizarea analizei ADN specifice atunci când examinăm membrii familiei care au identificat cu exactitate mutațiile genice caracteristice sindromului de tip I. Probabil, în familiile cu forme severe de sindrom, metoda de studiere a polimorfismului de lungime a fragmentelor de restricție va fi folosită și pentru diagnosticul prenatal (vezi și Capitolul 58).

Tratament. Nu a fost dezvoltat niciun tratament specific. Corecția chirurgicală și întărirea ligamentelor articulare necesită atenție abordare individuală, deoarece ligamentele adesea nu țin cusături. La toți pacienții, mai ales dacă se suspectează tipul IV, este necesar să se verifice starea sistemului cardiovascular. Cu vânătăi, se determină starea sistemului de coagulare și anticoagulare, dar rezultatele acestor studii de obicei nu diferă de normă.

sindromul Marfan

Manifestări generale. Sindromul Marfan este determinat de modificări caracteristice în trei tipuri de țesut conjunctiv: schelet, ochi și cardiovascular (Fig. 319-6). Sindromul este moștenit ca o trăsătură autozomal dominantă, 15-30% din cazurile sale aparând în proaspete mutații. Relativ des, se determină un „salt prin generație”, din cauza exprimării inconsistente. În plus, în unele familii, semnele individuale (aspect tipic „marfanoid”, dislocarea cristalinelor și tulburări circulatorii) pot fi moștenite separat. În acest sens, diagnosticul nu se pune de obicei până când cel puțin un membru al familiei prezintă modificări caracteristice în cel puțin două dintre cele trei sisteme de țesut conjunctiv.

Orez. 319-6. Un băiat de 16 ani cu sindrom Marfan. Manifestările sindromului includ dislocarea lentilelor ochilor, o față subțire alungită, degete lungi (arahnodactilie), membre lungi (dolicostenomelia) și deprimarea sternului (pectus excavatum) (gratuzia lui J. G. Hall).

Anomalii ale scheletului. De obicei, creșterea pacienților este mai mare decât cea a rudelor, brațele și picioarele lor sunt vizibil alungite. Raportul dintre jumătatea superioară a corpului (coroană la pubis) și jumătatea inferioară (pubian la picior) este de obicei cu două abateri standard sub media pentru vârsta, sexul și rasa respectivă. Degetele de la mâini și de la picioare sunt de obicei lungi și subțiri (arahnodactilie sau dolicostenomelie), dar acest lucru este dificil de demonstrat în mod obiectiv. Datorită creșterii lungimii coastelor, cutia toracică este adesea deformată, formând o depresiune („pieptul cizmarului”) sau o proeminență („piept de pui”). Uneori, pieptul este clar simetric. Există de obicei scolioză, adesea cu cifoză.

În funcție de mobilitatea articulațiilor, pacienții pot fi împărțiți în trei grupuri. Majoritatea au o hipermobilitate moderată a multor articulații. La unii pacienți, este mai pronunțată (ca și în sindromul Ehlers-Danlos), dar la un număr mic dintre aceștia articulațiile sunt rigide și există contracturi ale mâinilor și degetelor. Pacienții din acest grup (arahnodactilie contractuală) par să fie mai puțin predispuși la tulburări cardiovasculare.

Modificări ale sistemului cardiovascular. De obicei, valva mitrală prolapsează, aorta este dilatată. Expansiunea sa începe de la rădăcină și progresează până la un anevrism de disecție și ruptură. Ecocardiografia este deosebit de utilă în diagnosticarea acestor anomalii.

simptome oculare. O trăsătură caracteristică este subluxația (ectopia) a lentilelor, de obicei în direcție ascendentă. Cu toate acestea, poate fi detectat numai cu o examinare cu lampă cu fantă. Deplasarea lentilelor în camera anterioară a ochiului poate provoca glaucom, dar este mai probabil să se dezvolte după îndepărtarea cristalinului. Lungimea axei globului ocular este mai mare decât în mod normal, ceea ce predispune la miopie și dezlipirea retinei.

Modificări conexe. Vergeturile pot fi vizibile pe pielea umărului și a feselor. În caz contrar, rămâne neschimbat. Unii pacienți dezvoltă pneumotorax spontan. Adesea există bolți înalte ale cerului și ale picioarelor.

Diagnosticare. Cel mai simplu mod de a stabili diagnosticul este atunci când pacientul sau membrii familiei acestuia prezintă semne obiective de subluxație a cristalinului, expansiune aortică și cifoscolioză severă sau deformări toracice. Cu lentile ectopice și anevrism de aortă, diagnosticul este adesea pus, chiar dacă nu există semne externe „marfanoide” sau antecedente familiale. Toți pacienții cu suspectare a acestui sindrom trebuie examinați cu o lampă cu fantă și ecocardiografie. De asemenea, homocistinuria trebuie exclusă (vezi Tabelul 319-3) printr-un test negativ al nitroprusiatului cu cianuri pentru prezența disulfurilor în urină. Ectopia cristalinului poate apărea și la pacienții cu sindrom Ehlers-Danlos tipurile I, II și III, dar aceștia nu au aspect marfanoid și se determină modificări ale pielii caracteristice care sunt absente în sindromul Marfan.

Tratament. Ca și în cazul altor boli ereditare ale țesutului conjunctiv, nu există un tratament specific pentru sindromul Marfan. Unii experți recomandă utilizarea propranololului (Inderal) pentru a preveni complicațiile aortice severe, dar eficacitatea acestuia nu a fost dovedită. În unele cazuri, a fost efectuată chirurgie plastică chirurgicală a aortei, valvelor aortice și mitrale.

Scolioza poate progresa, astfel încât sunt necesare întărirea mecanică a scheletului și kinetoterapie dacă depășește 20°, sau intervenția chirurgicală dacă continuă să progreseze și depășește 45°. Estrogenii au fost folosiți pentru a induce menarha la fetele cu scolioză progresivă, dar nu s-au obținut rezultate certe.

Subluxația cristalinului necesită rareori îndepărtarea cristalinului, dar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape din cauza posibilității detașării retinei.

Consilierea presupune o șansă de 50% de a moșteni gena anormală. Datorită eterogenității bolii, severitatea ei la descendenți poate fi fie mai mare, fie mai mică decât cea a părinților. Femeile trebuie informate cu privire la riscul ridicat de tulburări cardiovasculare în timpul sarcinii. Boli difuze ale țesutului conjunctiv