Biocad a fost fondată de fostul bancher Dmitri Morozov în 2001. În urmă cu un an, fondul Millhouse al lui Roman Abramovici a achiziționat un pachet de control al acestuia, iar Pharmstandard a cumpărat încă 20% pentru 100 de milioane de dolari. Până atunci, compania era unul dintre cei mai mari trei producători de medicamente din Rusia. Veniturile sale s-au triplat anul trecut, la 8,6 miliarde de ruble. Acum ea dezvoltă medicamente pentru tratamentul cancerului și boală autoimună pe baza de anticorpi monoclonali. Procesul de dezvoltare a medicamentelor durează aproximativ cinci ani, majoritatea fiind cheltuiți pentru studii clinice. Durează 15 ani de la idee până la implementarea medicamentului.
În total, compania are două locații de producție, în regiunea Moscova și în zona economică specială Sankt Petersburg. Satul a vizitat fabrica din Sankt Petersburg și a aflat cum se fabrică acolo medicamentele viitorului.
Biocad
producția de droguri
Locație:
SEZ „Sankt Petersburg”
Numărul de angajați în Sankt Petersburg: peste 400
Zona de productie: 2000 m2
Câteva sute de oameni lucrează la crearea unui medicament: biologi, medici, geneticieni. Dezvoltarea biosimilarelor durează cinci ani. Un biosimilar este un produs biologic care este similar în ceea ce privește siguranța, calitatea și eficacitatea cu medicamentul biologic original într-o formă de dozare echivalentă.
Idee
Dezvoltarea medicamentelor începe cu o idee, care este discutată la consiliul științific și tehnic. Tot personalul științific al Biocad este implicat în formarea și discutarea ideii - acesta este mai mult de 300 de oameni de știință. Prin eforturi comune, ei aleg o țintă și o metodă de influențare a acesteia pentru a trata sau a preveni o boală, formează o imagine a unei molecule terapeutice țintă.
Când se formează prototipul (profilul țintă) al medicamentului, procesul de dezvoltare a unei molecule reale începe în conformitate cu obiectivele.
În laboratorul de genetică moleculară, se creează construcții genetice pentru a obține proteine țintă umane, care vor fi folosite în lucrările ulterioare. În programele special concepute, acestea colectează secvențe de nucleotide. Apoi, acestea sunt transmise tehnologilor celulari, care expun vectorii genetici rezultați la celulele de mamifere pentru a produce proteinele necesare. Proteinele rezultate sunt folosite pentru a crea biblioteci de anticorpi.
O bibliotecă de anticorpi este un tub mic care conține miliarde de gene pentru diferiți anticorpi, fiecare dintre acestea fiind individual și capabil să se lege la o țintă specifică.
Pentru ca biblioteca să fie țintită și proporția de anticorpi față de ținta selectată din aceasta să fie crescută, animalelor, la șobolanii de laborator principal, li se injectează preparatul proteinei țintă (imunizate) înainte de a crea biblioteca și se așteaptă pentru un răspuns de protecție – așa imun biblioteci.
Roboții de înaltă performanță sunt implicați în selecția bibliotecilor de anticorpi. Ei ajută dezvoltatorii să aleagă dintre miliarde de molecule mii, sute, zeci și, în cele din urmă, să găsească unele dintre cele mai bune care repetă complet profilul țintă al unei molecule terapeutice.
După selectarea fracției de bacteriofagi capabile să contacteze ținta selectată, bacteriile transformate în mini-biofabrici pentru producerea de anticorpi sunt utilizate pentru selecția ulterioară. Genele de anticorpi din bibliotecă sunt introduse în celulele culturii bacteriene și fiecare clonă bacteriană începe să producă un anticorp individual.
Cercetătorii studiază anticorpii dezvoltați în clone individuale și, după selectarea mai multor anticorpi lideri, începe îmbunătățirea moleculelor rezultate. Modelarea matematică ia parte la acest proces: bioinformaticienii creează modele 3D și fac „predicții” pentru îmbunătățirea lor ulterioară. Predicțiile bioinformatice sunt testate folosind o platformă de sinteză a genelor, unde sunt create altele noi. sintetic biblioteci de anticorpi, dintre care sunt selectați din nou cei mai buni candidați. În acest fel, oamenii de știință obțin molecule care au toate proprietățile specificate în profilul țintă.
Mai departe tehnologii celulareînvățați cum să produceți anticorpi selectați în celulele de mamifere, să creați scheme optime pentru cultivarea și hrănirea celulelor producătoare, crescând treptat producția de la godeuri mici în plăci la reactoare de 1000 de litri. acumulat în cantitati mari anticorpii principali sunt studiati pe animale - rozătoare mici, iepuri, porcușori de Guineea, maimuțe non-umane.
Productie
Înainte de a intra în producție, unde componentele viitorului medicament sunt cultivate în dispozitive mari - bioreactoare, fiecare angajat trebuie să treacă printr-un duș de aer, în care rămân particule de praf.
O suită de senzori și sisteme monitorizează și controlează temperatura, agitația, pH-ul și nivelurile de oxigen dizolvat pentru a se asigura conditiile necesare pentru creșterea celulelor. Numărul și viabilitatea celulelor sunt monitorizate folosind un microscop sau un contor automat.
După încheierea cultivării, lichidul este purificat pentru a obține produsul țintă - acest proces durează 28-29 de zile. După purificare, substanța anticorpilor monoclonali este trimisă pentru control și îmbuteliere în flacoane care vor merge la spitale și farmacii.
Fotografie: Dima Tsyrenshchikov
Procesul începe cu obținerea unui nou compoziție chimică. Substanțele cu structură complexă pot fi obținute din diverse surse cum ar fi plante (glicozide cardiace), țesuturi animale (heparină), culturi microbiene (penicilină), celule umane(urokinaza), înseamnă Inginerie genetică(insulina umană). O persoană pătrunde din ce în ce mai adânc în relațiile structurale și funcționale, căutarea de noi agenți devine mai concentrată.
Teste preclinice
Testele preclinice colectează informații despre efectele biologice ale noilor substanțe. Screeningul inițial se realizează în studii biochimic-farmacologice sau experimente pe culturi celulare, celule izolate și organe izolate. Deoarece aceste modele nu sunt capabile să reproducă pe deplin întregul complex procese biologiceîntr-un organism intact, orice medicament potențial trebuie testat pe animale. Numai experimentele pe animale pot răspunde la întrebare. dacă efectele dorite apar la doze netoxice sau scăzute.
Studiul de toxicitate este conceput pentru a evalua:
- toxicitate cu utilizare pe termen scurt și lung,
- posibilitatea de deteriorare genetică (genotoxicitate, mutagenitate),
- posibilitatea de a dezvolta tumori (onco- și carcinogenitate),
- posibilitatea nașterii unui făt bolnav (teratogenitate).
La animale, compușii de testat sunt, de asemenea, testați pentru absorbție, distribuție, metabolism și excreție (farmacocinetică). Chiar și la nivelul studiilor preclinice, marea majoritate a potențialilor compuși medicamentoși sunt eliminați și rămân doar câțiva dintre ei.
Testare clinică
Faza I
În această fază, noi medicamente sunt testate pe indivizi sănătoși pentru a determina dacă efectele constatate în testele pe animale sunt observate la om, pentru a identifica relația dintre doză și efect.
Faza II
Potenţial medicament nou este testat pe pacienți selectați pentru a determina eficacitatea terapeutică în boala pentru care este destinat. Efectul pozitiv trebuie să fie clar, iar efectele nedorite sunt acceptabil de mici.
Faza III
În această fază, grupuri mari de pacienți sunt recrutate în studiu, cu care medicamentul studiat este comparat cu tratamentul standard pentru rezultatele terapiei.
Ca formă de testare pe oameni, astfel de studii clinice sunt supuse revizuirii și aprobării de către comitetele etice în conformitate cu Declarațiile de la Helsinki, Tokyo și Veneția. În procesul de studii clinice, multe medicamente noi se dovedesc a fi nepotrivite pentru utilizare. Până la urmă, din aproximativ 10.000 de substanțe nou obținute, a rămas un singur medicament.
Decizia de a aproba un nou medicament este luată de organismul național de reglementare (în Rusia, Comitetul farmaceutic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse). Solicitanții (companii farmaceutice) depun autorității de reglementare un set complet de documentație a studiilor preclinice și clinice în care datele obținute privind eficacitatea și siguranța îndeplinesc cerințele stabilite și forma prevăzută a eliberării produsului (tablete, capsule etc.)
Odată aprobat, un nou medicament poate fi comercializat sub numele de marcă și astfel. devine disponibil pentru prescripție medicală de către medici și vânzare în farmacii.
În paralel, dezvoltarea proces tehnologic producția de medicamente, cerințele de calitate, metodele de analiză.
Dezvoltarea medicamentelor și procesul de prefabricare medicamente durează de obicei 5-8 ani.
Faza IV
Pe măsură ce drogul se răspândește, acesta continuă să fie monitorizat. Judecata finală cu privire la raportul beneficiu-risc al unui nou medicament poate fi făcută numai pe baza experienței pe termen lung cu utilizarea acestuia. Astfel, se determină valoarea terapeutică a unui nou medicament.
Parerea noastra
Drumul unui nou medicament de la laboratorul de cercetare la ghișeul farmaciei este lung și necesită investiții uriașe. De aceea este o prostie sa vorbim de substitutie totala a importurilor in industria farmaceutica. Cu excepția cazului în care, desigur, vorbim de copierea ilegală și semilegală a evoluțiilor altor persoane sau de producția nesfârșită de droguri învechite.
Este dificil să găsești o persoană care să nu ia medicamente la un moment dat în viața lui. Și, în același timp, este puțin probabil ca mulți oameni să se gândească la faptul că în medicină, ca și în focalizarea unui obiectiv, realizările științelor fundamentale sunt concentrate - chimie organică și anorganică, fiziologie, biochimie, biofizică, desigur, farmacologie și un complex de științe farmaceutice. Realizările acestor discipline fundamentale datorită științei de substanțe medicinale ah intra in practica si serveste in folosul omului. Prin urmare, introducerea în farmacologie, căreia îi este dedicat articolul, nu numai că are o valoare cognitivă, ci ajută și la studierea mai intenționată a disciplinelor biologice și chimice la școală.
Calea medicamentului de la laborator la pacient
Crearea unui medicament începe de obicei în laboratorul unui chimist organic sau în laboratorul unui fitochimist. Primul creează compuși încă neexplorați, al doilea izolează din plante fie compuși chimici individuali, fie un grup de substanțe care sunt similare ca structură. Substanțele create sau izolate sunt apoi transmise unui farmacolog care stabilește dacă aceste substanțe au efectul dorit. Să presupunem că un farmacolog caută substanțe care au un efect antihipertensiv, adică. scăderea tensiunii arteriale. El poate merge pe două căi. Prima cale este numită screening. În același timp, de multe ori, farmacologul nu știe, nici măcar se presupune, ce structură chimică ar trebui să aibă un agent antihipertensiv și testează o substanță după alta în experimente pe animale, cernându-le pe cele ineficiente (sită de screening). Aceasta este o metodă care consumă foarte mult timp și adesea ineficientă, dar uneori singura posibilă, mai ales când vine vorba de dezvoltarea unor grupuri noi, necunoscute de medicamente. Screening-ul este utilizat pentru a găsi agenți antitumorali. A fost folosit pentru prima dată la începutul secolului de către P. Ehrlich pentru a obține medicamente antisifilitice pe bază de compuși organici de arsenic.
Metoda cea mai des folosită sinteza dirijata. Cercetătorul acumulează treptat material care arată care radicali chimici sau alte structuri sunt responsabile pentru acest sau acel tip de acțiune. Una dintre principalele probleme ale farmacologiei este studiul modelelor structura-acțiune. Se acumulează din ce în ce mai multe date, pe baza cărora sunt compilate programe pentru computere. Deja cu un grad mai mare de probabilitate, este posibil să se prezică natura acțiunii compusului planificat pentru sinteza și studiul ulterior. Experimentul este întotdeauna decisiv, dar cunoașterea tiparelor generale de „structură-acțiune” scurtează calea către succes.
Deci să presupunem că am găsit remediu eficient, capabil să provoace un efect hipotensiv, dar munca farmacologului nu se termină aici. El trebuie să afle dacă compusul chimic are proprietăți toxice care se pot manifesta atunci când este utilizat ca medicament. Farmacologul definește de obicei toxicitatea acută, adică. doză capabilă să provoace moartea la 50% dintre animalele de experiment (DL 50 - doză letală); cu cât doza este mai mică, cu atât substanță mai toxică. Numai acea substanță poate deveni un medicament, a cărui doză terapeutică (terapeutică) este semnificativ (adesea de 20 sau mai multe ori) mai mică decât DL50. Gama de doze de la minim efectiv la minim toxic indică amploarea efectului terapeutic al medicamentelor.
Farmacologul determină posibilitatea efecte secundare cu administrarea prelungită a medicamentului în doze terapeutice. Se realizează definiția toxicității subcronice: medicamentul este administrat o perioadă lungă de timp - adesea până la 6 luni sau mai mult. În același timp, se determină funcțiile tuturor sistemelor corpului, parametrii biochimici ai sângelui, se efectuează o examinare patohistologică a organelor animalelor de experiment după încheierea administrării medicamentului. Acest studiu vă permite să judecați dacă medicamentul încalcă funcțiile organelor și țesuturilor corpului cu administrare prelungită, adică. dacă terapia pe termen lung cu acest compus este sigură. Farmacologul determină și alte posibile efecte toxice ale medicamentului: efectul acestuia asupra funcția de reproducere(capacitatea de a produce descendenți), efect embriotoxic (capacitatea de a influența embrionul), efect teratogen (capacitatea de a provoca deformări ale fătului), efect mutagen. Cu ajutorul unor mostre speciale, ei studiază efectul medicamentului asupra imunității, posibilitatea unui efect carcinogen al medicamentului, activitatea sa alergenă etc.
În același timp, farmaciștii specialiști lucrează pentru a determina cel mai rațional forma de dozare. Aceasta încheie studiul preclinic al medicamentului. Fiecare țară are o instituție oficială care permite testarea clinică a medicamentului și utilizarea ulterioară a acestuia ca medicament. În Rusia, permisiunea pentru un studiu clinic al medicamentului este dată de Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse.
Un clinician care a primit un medicament pentru testare are aceleași sarcini ca un farmacolog, adică. nota efect terapeutic medicament și elucidarea posibilității de apariție a efectelor secundare la utilizarea acestuia. Cu toate acestea, clinicianul se confruntă cu dificultăți cu care farmacologul experimental nu se confruntă: conștiința persoanei care ia medicamentul poate schimba evaluarea efectului medicamentului. În unele boli, este posibil să se îmbunătățească starea pacientului sub influența sugestiei și autorității medicului, precum și a regimului spitalicesc, a dietei, care au un efect pozitiv. Prin urmare, este necesar să se distingă adevăratul efect al medicamentului de influența factorilor concomitenți. Pentru aceasta, se folosește un test placebo (manchin). Să presupunem că un grup de pacienți, desigur, nu necesită urgență tratament eficient, li se prescriu pastile care conțin medicamentul, iar celuilalt grup i se administrează pastile similare ca aspect, dar care nu conțin medicamentul, - un placebo. Dacă, în același timp, ca urmare a tratamentului, starea de sănătate se îmbunătățește la aproximativ 60% dintre pacienții din primul grup, iar în al doilea grup - la 30% dintre pacienți, atunci există un exces semnificativ al efectului. a medicamentului față de placebo. Prin urmare, medicamentul este eficient. Dacă efectul medicamentului este egal cu placebo, atunci ineficacitatea medicamentului trebuie recunoscută. Dezvoltarea medicamentului este angajată într-o disciplină relativ tânără - farmacologie clinică. Dacă, în urma studiilor clinice, se demonstrează că medicamentul este eficient, atunci medicul trebuie să evalueze în continuare posibilitatea reacțiilor adverse - efectele nedorite ale medicamentelor. Dacă, de exemplu, un medic folosește un medicament pentru a reduce tensiune arterialași, în același timp, observă o tulburare intestinală la un pacient în timpul tratamentului cu un agent antihipertensiv, atunci acesta este un exemplu de efect secundar. Gradul și severitatea efectelor secundare sunt de așa natură încât ne obligă să refuzăm testarea medicamentului, iar apoi dezvoltarea ulterioară a medicamentului se oprește. Cu toate acestea, un efect secundar ușor pronunțat care nu reprezintă o amenințare imediată pentru sănătatea pacientului nu servește drept motiv pentru refuzul medicamentului. Se știe că diureticele, precum furosemidul, diclotiazida, reduc concentrația de potasiu din sânge, adică. provoacă hipokaliemie. Cu toate acestea, o astfel de încălcare este corectată prin prescrierea unei diete bogate în acești ioni sau prin prescrierea de suplimente de potasiu sau alte așa-numite diuretice care economisesc potasiu. Corecția vă permite să tratați cu succes pacienții cu boli cardiovasculare cu diuretice, fără a vă face griji cu privire la dezvoltarea hipokaliemiei.
Dacă studiile clinice au succes, medicamentul primește permisiunea de producție și utilizare industrială și intră în rețeaua de farmacii. Recenziile despre acesta sunt publicate în presă, mecanismul acțiunii sale continuă să fie studiat și, în cele din urmă, medicamentul își ia locul cuvenit în arsenalul de medicamente. Calea unui nou medicament de la prima etapă a cercetării până la pacient este complicată și lungă. Cel mai adesea, durează câțiva ani înainte ca medicamentul să fie permis să fie utilizat în practică. Din cele multe mii de compuși studiați, doar câțiva sunt introduși în practică și primesc denumirea medicament deși desigur există și alte exemple.
Probleme de farmacocinetică
Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază comportamentul medicamentelor în organism: absorbția, distribuția, excreția și biotransformarea acestora. Pentru ca un medicament să funcționeze, acesta trebuie introdus în organism. Toate căile de administrare sunt împărțite în două grupe: enterală și parenterală (din greacă. enteron – tract gastrointestinal). Căile enterale de administrare includ introducerea pe gură (inclusiv sub limbă), în duoden și rect. Căile de administrare parenterală care ocolesc tractul gastrointestinal includ subcutanat, intramuscular, administrare intravenoasă medicamente. Calea de administrare determină în mare măsură rata de intrare și severitatea efectului medicamentului.
După ce a fost introdusă în organism, substanța medicinală este transportată de sânge către organe, țesuturi și medii lichide, dar asta nu înseamnă că concentrația medicamentului administrat în fiecare organ sau țesut este aceeași. Distribuția uniformă a medicamentului este împiedicată de barierele tisulare prin care substanțele medicamentoase pătrund departe de a fi egal. Una dintre aceste bariere este bariera hemato-encefalică: pătrunderea substanțelor în sistemul nervos central din sânge este limitată, deoarece substanțele ionizate sau insolubile în lipide nu pătrund în creier prin această barieră. De exemplu, substanțele care conțin un atom de azot cuaternar nu pătrund bine prin această barieră; astfel de substanțe pot include compusul biologic activ acetilcolină. Semnificația biologică a unei astfel de bariere este evidentă: pătrunderea anumitor substanțe în creier din sânge i-ar afecta semnificativ funcția. Prin urmare, nu numai active biologic, ci și multe substanțe medicinale (relaxante musculare, blocante ganglionare) nu pătrund în bariera hemato-encefalică.
O barieră mult mai permeabilă este peretele capilar, prin care majoritatea substanțelor medicinale pătrund în țesuturi, dar substanțele cu greutate moleculară mare nu trec, de exemplu, proteina albumină, care are o greutate moleculară de aproximativ 70 000. Această caracteristică este utilizată. în practică: de exemplu, un grup de substanțe cu greutate moleculară mare (poliglucine) este folosit ca înlocuitori de sânge, deoarece circulă în fluxul sanguin fără a pătrunde în țesuturi. Bariera placentară care separă corpul mamei de făt este, de asemenea, ușor permeabilă la medicamente. Prin urmare, medicamentele administrate în organismul mamei pot avea un efect și asupra fătului, de care trebuie luate în considerare atunci când se tratează gravide.
Substanțele medicinale, în special cele solubile în apă, sunt excretate din organism prin rinichi. Substanțele volatile sunt excretate de plămâni, în parte, compușii pot fi excretați cu fecale, precum și cu glandele sudoripare. Eliberarea medicamentelor este unul dintre motivele pentru care concentrația medicamentului în sânge scade și eficacitatea acțiunii sale scade.
În plus, medicamentele sunt supuse unor procese de biotransformare. Majoritatea medicamentelor sunt liposolubile și sunt acizi organici slabi sau baze care sunt relativ slab excretate din organism. De exemplu, după filtrare glomeruli renali sunt reabsorbite prin difuzie prin membranele și joncțiunile intercelulare ale celulelor tubilor rinichi. Pentru eliminarea rapidă, medicamentele trebuie transformate în forme mai polare. Prin urmare, dacă în procesul de biotransformare în organism se formează mai mulți metaboliți polari, ionizați la o valoare a pH-ului fiziologic, mai puțin legați de proteinele plasmatice, proteinele tisulare, aceștia sunt mai puțin capabili să pătrundă prin membranele tubului renal. Prin urmare, ele nu sunt reabsorbite în tubii renali și sunt excretate prin urină. La asta servesc procesele de biotransformare din organism, care contribuie la excreția medicamentului și îl fac mai puțin activ.
Reacțiile chimice implicate în biotransformare sunt împărțite în reacții de sinteză (conjugare) și reacții nesintetice. Primele includ reacții de adăugare a produselor metabolice la substanțele medicamentoase. Sunt cunoscute reacțiile de acetilare, adică adăugarea de reziduuri de acid acetic, acid glucuronic și sulfuric. Reacțiile de sinteză implică, de asemenea, grupări sulfhidril, care leagă mulți compuși organici și anorganici, în special metale grele. Reacțiile nespecifice includ reacțiile de oxidare, reducere și hidroliză.
Sistemele enzimatice implicate în biotransformare sunt localizate în ficat și reticulul endoplasmatic al celulelor hepatice. Identificate în experiment, sunt numite enzime microzomale, deoarece sunt asociate cu fracția de microzomi eliberată în timpul centrifugării diferențiale a fragmentelor de celule hepatice. Enzimele microzomale catalizează reacțiile de conjugare și oxidare, în timp ce reacțiile de reducere și hidroliză sunt adesea catalizate de enzime non-microzomale.
Activitatea enzimelor microzomale este diferită în oameni diferitiși determinate genetic, adică depinde de caracteristicile genetice ale organismului. Se crede că amploarea biotransformării la indivizi poate varia de 6 ori sau mai mult, ceea ce determină sensibilitatea individuală la medicament. Deci, la unii pacienți, efectul dorit poate fi obținut cu doze de câteva ori mai mari decât la alții și invers. Unele medicamente cresc activitatea enzimelor microzomale, se numesc inductori, alte - inhibitori - suprima-le.
Un exemplu de semnificație a activității enzimelor microzomale în terapie este medicamentul antituberculos izoniazida. Unii pacienți au activitate ridicată a enzimelor microzomale, se numesc inactivatori rapidi ai izoniazidei, la alți pacienți această activitate este scăzută, se numesc inactivatori lente. După o administrare de șase zile a medicamentului la pacienții cu activitate scăzută, concentrația de izoniazidă în sânge este de 2,5 ori mai mare decât la prima. În cazul inactivatorilor lenți, doza trebuie redusă pentru a nu obține efecte secundare nedorite ale medicamentului.
Desigur, medicamentele „biotransformează” nu numai ficatul, ci și alte țesuturi. Ca urmare a biotransformării, substanțele medicamentoase sunt transformate în metaboliți, care, de regulă, sunt mai puțin activi decât substanța principală, sunt mai bine solubili și sunt relativ ușor excretați din organism de către rinichi. Astfel, organismul este eliberat de medicamentul administrat.
Farmacocinetica implică determinarea ratei de inactivare și eliberare, ambele procese sunt definite prin termenul cota de eliminare. Determină procentul unei substanțe dintr-o doză administrată care este metabolizată și excretată în timpul zilei. Dacă acest procent este mic, atunci medicamentul se poate acumula în organism în timpul dozelor ulterioare și își poate crește efectul. Medicul poate exploata cu pricepere acest fenomen alegând o doză de medicament care saturează organismul, apoi trecând la o doză mai mică care compensează pierderea medicamentului și se numește doza de intretinere. Unele substanțe, cum ar fi glicozidele digitale, sunt utilizate în acest fel.
Va urma
Cum sunt create medicamentele?
secolul al XIX-lea - începutul secolului al XX-lea
Modalități de a crea droguri |
|
Izolarea extractelor din plante medicinale | Căutare proprietăți medicinaleîn substanţe anorganice |
Examinare |
|
Pe animale - pentru toxicitate | La om - pentru prezența proprietăților medicinale |
Există multe medicamente toxice și ineficiente în farmacii, multe medicamente funcționează datorită efectului placebo. Descoperirile de succes sunt rare. |
|
Faptul că scoarța de salcie poate ameliora căldura și durerea era cunoscut și de vindecători. Dar oficial medicii europeni nu l-au folosit. Ei importau chinină din străinătate, care era folosită pentru a trata febra.
Asta până când politica a intervenit în istoria calmantelor și antipireticelor.
Napoleon a stabilit o blocada economică pentru Anglia și a închis continentul navelor comerciale engleze. Din această cauză, chinina a încetat să curgă și și-au amintit de salcie. Și acid salicilic a fost obținut destul de repede din el.
Dar vai... Acest acid in formă pură avea un gust neplăcut, provoca greață, vărsături și era cauza dureri severeîn stomac.
Mulți medici au încercat să îmbunătățească toleranța acidului salicilic, păstrând în același timp proprietățile sale excelente. Dar numai chimistul german Felix Hoffmann a reușit.
Tatăl său a suferit dureri chinuitoare din cauza reumatismului cronic și cu greu se putea mișca. Dorind să aline suferința tatălui său, Hoffman Jr. a început să lucreze la îmbunătățirea acidului salicilic.
A procesat substanță naturală diverse metode cunoscute la acea vreme. Acid acetilsalicilic s-a dovedit a fi cea mai reușită modificare. Lansat atunci sub numele de „aspirina”, a devenit unul dintre cele mai cunoscute medicamente din lume. Este curios că mecanismul de acțiune al aspirinei a fost descoperit abia după 100 de ani de utilizare.
Mijlocul secolului XX
Modalități de a crea droguri |
||
Căutați proprietăți medicinale în substanțe anorganice și organice | ||
Examinare |
||
Pe animale - Pentru toxicitate și prezența proprietăților medicinale, modelarea bolilor umane la reprezentanți ai faunei | Despre oameni - Pentru proprietăți medicinale | Despre coloniile de microorganisme - Pentru a detecta proprietățile antimicrobiene |
Apariția antibioticelor și a insulinei. În farmacii există medicamente din ce în ce mai eficiente, dar efecte secundare multe fonduri sunt încă foarte mari. Modificarea chimică a sute și mii de compuși duce la descoperirea sulfonamidelor, diureticelor, hipoglicemiante și a primei medicamente antihipertensive. Vitaminele sunt incluse în practică. |
||
Cele mai cunoscute medicamente care au ajuns la noi
A fost descoperit de chirurgul canadian Fred Banting. El a studiat proprietățile extractelor din pancreas pe animale. Care a fost surpriza lui când, după introducerea unui astfel de extract, un câine a supraviețuit, murind din cauza asta Diabet. Omul de știință a sugerat că o anumită substanță din pancreas scade nivelul zahărului din sânge. Și după un timp și-a testat descoperirea pe un prieten medical care suferea de diabet.
Noul medicament a provocat un val de energie și vigoare la un prieten bolnav.
Și testele au arătat o scădere a zahărului din sânge. De atunci, insulina a fost instrumentul principal în lupta împotriva diabetului zaharat sever.
Penicilină
Antibioticul penicilina a fost descoperit în 1929 de microbiologul englez Alexander Fleming. Odată, în timp ce studia proprietățile stafilococilor, a uitat o cană cu o cultură de bacterii pe masa de laborator.
Revenind, omul de știință a găsit mucegai în ceașcă. Spre surprinderea lui, a suprimat creșterea microbilor. Cercetătorul a avut o bănuială: mucegaiul eliberează o substanță care ucide bacteriile.
El a numit această substanță „în cinstea” ciupercii penicillium cu care a lucrat. Testele pe animale au arătat că penicilina este într-adevăr eficientă în uciderea germenilor. Și atunci când este introdus în sânge nu dăunează organismului.
Prima utilizare cu succes a penicilinei a avut loc în America. Medicamentul a salvat viața unei tinere, mamă a trei copii. Ea a avut o temperatură peste 40 ° C timp de 11 zile și a murit încet. Dar medicamentul miraculos a readus-o la conștiință în a doua zi de utilizare. Femeia a supraviețuit și a trăit până la o vârstă înaintată.
De atunci, penicilina a salvat milioane de oameni din întreaga lume. Și continuă să fie folosit până în zilele noastre.
Sfârșitul secolului XX - secolul XXI
Modalități de a crea droguri |
|||
Izolarea, modificarea chimică a extractelor din plante medicinale și a extractelor din corpul animalelor | Aplicație largă de simulare pe computer | Căutare direcționată de compuși cu proprietăți medicinale pe baza cunoștințelor de biochimie, fiziologie și genetică | Sinteza pe scară largă a compușilor organici și căutarea proprietăților lor medicinale |
Modalități de verificare |
|||
Pe animale - pentru proprietăți medicinale, toxicitate, capacitatea de a provoca mutații, deformări fetale și cancer | La om - pentru prezența proprietăților medicinale. Studiul absorbției, transformărilor și căilor de excreție a medicamentelor | Pe colonii de microorganisme - pentru a detecta proprietăți antimicrobiene | Pe computer - Pentru a se potrivi cu molecula de medicament țintă din organism |
Apariția a mii de medicamente eficiente și relativ sigure. |
|||
Pentru a crea droguri, ca în multe alte domenii, tehnologia informatică este din ce în ce mai folosită. Polina Shichkova, studentă în anul cinci la Laboratorul de Bioinformatică MIPT, Departamentul de Medicină Moleculară și Translațională și studentă Skoltech în Tehnologii Biomedicale, vorbește despre modul în care diferite medicamente sunt deja create pe un computer și care este esența medicinei personalizate .
Medicamente. Varietate de semnificații
Când auziți despre o nouă dezvoltare a unei companii farmaceutice moderne, cu greu vă puteți imagina că vă adunați pe gazon ierburi vindecătoare biologi sau alchimişti închişi într-un mic laborator. Cum se inventează noi medicamente și ce sunt ele acum, când sunt multe ierburi vindecătoare deja adunat și studiat?
Esența medicamentului - adică ceea ce ajută o persoană să se recupereze - constă în substanța activă. Împreună cu o varietate de aditivi chimici, poate deveni, de exemplu, o tabletă colorată ușor de înghițit. Apropo de droguri mai departe, le vom avea în vedere substanțe active. Există mai multe tipuri de substanțe medicinale care diferă prin natura lor chimică, dar în general pot fi împărțite în două grupe: molecule mici (cu o greutate moleculară<500 дальтон, иногда используется менее жесткий предел - 900 дальтон) и биологические препараты (с большей молекулярной массой, обычно это белки или пептиды). На сегодняшний день малые молекулы доминируют на рынке, поэтому мы будем говорить именно о них. Смысл работы любого вещества, обладающего лекарственной активностью, заключается в том, что оно связывается с мишенью бактерии или вируса в организме человека, взаимодействует с другими молекулами, благодаря чему происходит улучшение состояния организма.
Un exemplu de cascadă complexă de reacții în corpul nostru: calea de semnalizare Wnt
Bazele moleculare ale medicamentelor
În corpul uman au loc multe procese chimice. Ele pot fi descrise ca cascade de reacție, care pot fi foarte mari și complexe, ca în figura de mai sus. Dezvoltarea bolii este însoțită de tulburări ale unor procese chimice din organism. În cascadele de reacție, există participanți cheie (unele molecule, în majoritatea cazurilor proteine) care sunt mai responsabili pentru ceea ce se întâmplă. Pentru ei, de fapt, se dezvoltă medicamente, adică devin ținte pentru ei.
Găsirea țintelor în procesul de dezvoltare a medicamentelor
Cu toate acestea, proteinele sunt molecule mari. Prin urmare, nu este suficient doar să se calculeze o proteină ca țintă între cascade și rețele; este, de asemenea, necesar să se determine un loc specific pe această țintă. Se numește site-ul activ. Interacțiunea medicamentului potrivit cu acest loc ar trebui să ducă la rezultatul dorit - o îmbunătățire a bunăstării sau a recuperării.
Imaginați-vă un lacăt și o cheie. Interacțiunea medicamentului cu proteina țintă este închiderea sau deschiderea lacătului cu o cheie. Pentru ca o moleculă de medicament să interacționeze cu locul necesar al unei proteine, aceasta trebuie să îndeplinească o varietate de cerințe fizice, chimice și chiar geometrice simple. Încuietoarea trebuie să se potrivească cu cheia. Acești parametri pot fi calculați destul de precis doar cu ajutorul metodelor computerizate. Deci, o moleculă care are activitate medicamentoasă împotriva unei anumite boli se leagă de locul activ al proteinei țintă, care îi modulează activitatea. Foarte des această modulare constă în inhibarea (suprimarea) interacțiunii sale cu alte molecule. Astfel, erorile sunt corectate, adică boala este vindecată. Cu toate acestea, este important de menționat că mecanismele moleculare de acțiune a medicamentului asupra țintelor și modificările ulterioare în cascadele de reacție sunt diverse și complexe.
Industria farmaceutică și dezvoltarea medicamentelor
În medie, dezvoltarea unui medicament durează de la 1 la 2,5 miliarde de dolari și aproximativ 10-15 ani. Dacă cunoaștem deja proteina țintă și, în plus, locul său activ, atunci pentru selecția primară a moleculelor candidate la medicament, este posibil să se efectueze screening virtual pe computer sau screening experimental de mare randament. Acesta din urmă este mult mai scump.
Screeningul cu randament ridicat utilizează sisteme robotizate. Acestea vă permit să adăugați sute de mii de substanțe de testare diferite în godeurile panourilor cu un sistem de testare special pregătit. O varietate de detectoare înregistrează semnale despre interacțiunea substanței de testat din fiecare godeu cu proteina țintă a sistemului de testare.
Acum să ne imaginăm că putem simula ceea ce se întâmplă în fiecare godeu al unui panou de screening de mare capacitate. Mai exact, modul în care moleculele studiate (printre care vrem să le găsim pe cele cu activitate medicamentoasă) vor interacționa cu proteina țintă. În acest caz, un sistem robotic scump poate fi înlocuit cu programe de calculator, iar substanțele și proteinele pot fi înlocuite cu o descriere a structurilor lor într-un anumit format. Apoi, folosind metode computerizate, vom elimina substanțele care nu interacționează bine cu proteina țintă, reducând numărul de substanțe pentru verificarea experimentală, ceea ce va reduce costurile și va crește șansele de succes.
Pentru a rezolva problema screening-ului virtual, este utilizat în mod activ andocarea moleculară („docking”). Esența sa constă în modelarea poziției relative a unei molecule mici aflate în studiu și a proteinei țintă. Cu ajutorul unei funcții speciale de scoring, care descrie aproximativ energia de interacțiune a unei molecule mici cu o proteină țintă, programul de andocare ierarhizează substanțele studiate. Folosind rezultatele sale, este posibil să se excludă din considerație ulterioară substanțele cu valori slabe ale funcției de notare în raport cu o anumită valoare de prag. Pentru screening-ul virtual, putem lua kituri mai mari (biblioteci) de compuși chimici decât pentru screening-ul de mare capacitate. Deoarece vom testa compuși în etapa de screening virtuală, un set deja „îmbogățit” de compuși, adică cei care sunt mai susceptibili de a avea activitate medicamentoasă, vor intra în testul experimental. Astfel, proiectarea rațională a medicamentelor începe cu computerul. Mai mult, pentru ca un medicament să intre pe piață, trebuie să treacă multe studii preclinice și clinice. Dar chiar și atunci când medicamentul este deja utilizat în practică, cercetările nu se opresc, pentru că trebuie să verificați dacă are efecte secundare care pot apărea ani mai târziu. Probabil unul dintre cele mai cunoscute exemple ale acestui tip de efect secundar este efectul unui singur sedativ și somnifer. În anii 1960, mii de copii s-au născut în Europa cu malformații congenitale: mamele lor au luat un somnifer incomplet studiat (talidomidă) în timpul sarcinii. Astfel, din 10.000–1.000.000 de molecule candidate, doar una devine de obicei un medicament adevărat. Șansele de succes, după cum vedem, sunt extrem de mici.
Metode de proiectare pe computer pentru medicamente
Ce alte metode computerizate (pe lângă screeningul virtual al compușilor chimici) sunt folosite în dezvoltarea medicamentelor? Aceasta poate fi tot felul de modelare, căutarea de molecule similare, schimbarea scheletului unei molecule și multe altele. Cei implicați în proiectarea de medicamente asistată de computer au un arsenal de tehnici specializate. În general, acestea sunt de obicei împărțite în cele care sunt ghidate de cunoașterea structurii țintei și cele care sunt ghidate de un compus chimic.
Acum imaginați-vă că am înțeles deja aproape totul despre structura chimică a medicamentului dezvoltat. Și să spunem că această substanță are proprietăți secundare care nu ne permit să o lansăm pe piață. Folosind metode speciale - căutarea prin similitudine moleculară și farmacofore (seturi de caracteristici spațiale și electronice ale unei molecule), schimbarea scheletului unei molecule - putem găsi una care va continua să se vindece, dar să nu mai paralizeze, sau efectele secundare vor scădea pur și simplu. . Asemănarea moleculară este asemănarea structurilor compușilor chimici. Se crede că compușii cu structuri chimice similare sunt cel mai probabil să aibă proprietăți biologice similare. Farmacoforele fac posibilă reprezentarea unei molecule ca un set de componente importante din punct de vedere funcțional, fiecare dintre acestea fiind responsabil pentru o anumită proprietate a moleculei. Imaginați-vă un constructor, fiecare dintre ale cărui blocuri reprezintă o proprietate. Unele dintre aceste blocuri ne interesează, în timp ce altele, dimpotrivă, sunt nedorite într-un potențial medicament, deoarece pot duce la efecte secundare, pot afecta negativ livrarea medicamentului la locul potrivit în organism sau metabolism. Vrem să găsim o moleculă care să conțină doar blocuri farmacofor utile. Esența schimbării scheletului unei molecule este de a folosi fragmente utile găsite și de a înlocui restul cu altele mai potrivite, adică de a optimiza proprietățile unei potențiale molecule de medicament.
Medicină personalizată și design de medicamente
Cu toții suntem diferiți unul de celălalt. Același medicament poate ajuta o persoană, poate fi inutil pentru altul și poate provoca consecințe nedorite pentru al treilea. După cum am spus deja, interacțiunea unui medicament cu o proteină țintă este determinată de o varietate de parametri fizico-chimici și spațiali ai ambilor. Acum imaginați-vă că în porțiunea de ADN care codifică proteina țintă a pacientului N, există o diferență între una sau două nucleotide (componente ale ADN-ului) în comparație cu majoritatea oamenilor. Adică, proteina pacientului N diferă de proteina majorității oamenilor, iar această caracteristică a acesteia duce la inutilitatea medicamentului A pentru pacientul N. Desigur, nu orice modificare a ADN-ului duce la modificări ale proteinei și nu toate modificările. sunt critice, dar medicamentul A nu numai că nu va vindeca pacientul N, dar utilizarea sa poate duce la reacții adverse grave. Cu toate acestea, cunoscând detaliile substituției în genă a proteinei țintă la pacientul N (acest lucru poate fi determinat prin genotipizare), este posibil să se modeleze o nouă structură a proteinei. Și cunoscând noua structură, este posibil să se efectueze același screening și să se găsească un medicament individual care să ajute exact pacientul N.
Există un exemplu mai puțin dramatic: unele incidente ADN necesită pur și simplu o schimbare a dozei medicamentului. Dar pacienții trebuie să cunoască mai întâi caracteristicile și diferențele lor. Aici ajută genotiparea. Între timp, informații despre relația dintre variantele genetice specifice cu dozajul medicamentelor (și nu numai) astăzi pot fi găsite într-o bază de date globală specială, ceea ce fac clinicile avansate și ceea ce, sperăm, se va face peste tot, ținând cont de caracteristicile individuale ale ADN-ului pacienților la prescrierea tratamentului.
Crearea medicamentelor este dificilă și importantă, iar metodele computerizate ajută la reducerea timpului și a costurilor materiale pentru dezvoltarea lor. În spatele acestor tehnologii se află viitorul, la care lucrează în prezent știința modernă.
Se încarcă...