Darwin J. Prokop (Darwin J. Prockop)
Dedičné ochorenia spojivového tkaniva patria medzi najčastejšie genetické syndrómy. Najčastejšie ide o osteogenesis imperfecta, Ehlersov-Danlosov a Marfanov syndróm.
Klasifikácia týchto syndrómov je zvyčajne založená na práci McKusicka, ktorý analyzoval príznaky, symptómy a morfologické zmeny u veľkého počtu pacientov. Klasifikáciu však komplikuje heterogenita týchto syndrómov. Pacientom, členom niektorých rodín, chýba napríklad jeden alebo viac základných znakov. V iných rodinách sú identifikovaní pacienti s dvoma alebo tromi rôznymi syndrómami. Heterogenitu možno nájsť aj medzi členmi tej istej rodiny. Napríklad u niektorých pacientov v rodine sa zisťuje dislokácia kĺbov, ktorá je charakteristická pre Ehlersov-Danlosov syndróm, u iných zase krehkosť kostí, typická pre osteogenesis imperfecta a u ďalších s rovnakým génovým defektom. , neexistujú vôbec žiadne príznaky. Kvôli týmto ťažkostiam bude nakoniec musieť byť klasifikácia založená na klinických údajoch nahradená klasifikáciou založenou na výsledkoch analýzy molekulárnych defektov v jednotlivých génoch.
Organizácia a chemické zloženie spojivové tkanivo.Spojivové tkanivo(alebo tkanivá) má dosť nejasnú definíciu: extracelulárne zložky, ktoré slúžia ako podpora a spájajú bunky, orgány a tkanivá. Medzi spojivové tkanivá patria najmä kosti, koža, šľachy, väzy a chrupavky. Zahŕňajú také krvné cievy a synoviálne priestory a tekutiny. V skutočnosti je spojivové tkanivo súčasťou všetkých orgánov a tkanív vo forme membrán a priečok.
Spojivové tkanivá obsahujú veľké množstvá kvapalina vo forme krvného filtrátu, ktorý obsahuje takmer polovicu celkového albumínu v tele. Väčšina spojivových tkanív je vyplnená alebo obklopená fibrilami alebo kolagénovými vláknami (tabuľka 319-1) a obsahuje proteoglykány.
Rozdiely v spojivových tkanivách sú do určitej miery spôsobené miernou variabilitou veľkosti a orientácie kolagénových fibríl. V šľachách sa zhromažďujú v hrubých paralelných zväzkoch, v koži je menšie usporiadanie. V kostiach sú fibrily prísne organizované okolo Haversových kanálov a hydroxyapatit dodáva tejto architektúre tuhosť. Hlavný kolagén šliach, kože a kostí (kolagén typu I) pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, produktov rôznych štruktúrnych génov. Rozdiely medzi uvedenými tkanivami sú do značnej miery spojené s odlišnou expresiou štrukturálnych génov kolagénu typu I, t.j. s rôznym množstvom syntetizovaného kolagénu, hrúbkou a dĺžkou vytvorených fibríl a ich umiestnením.
Niektoré rozdiely medzi spojivovými tkanivami sú spôsobené prechodom tkanivovo alebo orgánovo špecifických génových produktov. Kosti obsahujú proteíny, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu pri mineralizácii kolagénu, aorta obsahuje elastín a súvisiaci mikrofibrilárny proteín, niekoľko typov kolagénu a ďalšie zložky. Bazálna membrána, ktorá je základom všetkých epitelových a endotelových buniek, obsahuje kolagén typu IV a ďalšie tkanivovo špecifické makromolekuly, zatiaľ čo koža a niektoré ďalšie spojivové tkanivá obsahujú malé množstvá špecifických typov kolagénu.
Tabuľka 319-1. Zloženie spojivového tkaniva v rôznych orgánoch
| Známe komponenty | Približné množstvo, % sušiny | Vlastnosti |
|
| Koža (dermis), väzy, šľachy | kolagén typu I | Zväzky vlákien s vysokou pevnosťou v ťahu |
|
| kolagén typu III | Tenké fibrily |
||
| Kolagén typu IV, laminín, entaktín, nidogén | V bazálnej membráne pod epitelom a v cievach |
||
| Typy kolagénu V-VII | Distribúcia a funkcie nejasné |
||
| fibronektínu | Súvisí s kolagénovými vláknami a povrchom buniek |
||
| Proteoglykány | Poskytnite elasticitu |
||
| Hyaluronát | Poskytuje elasticitu |
||
| Kosť (demineralizovaná) | Kolagén typu 1 | Komplexná organizácia fibríl |
|
| Kolagén typu V | Funkcia nejasná |
||
| Proteoglykány | |||
| Sialoproteíny | |||
| osteonektín | Úloha pri osifikácii |
||
| Osteokalcín | Možná úloha pri osifikácii |
||
| 2-glykoproteín | |||
| kolagén typu I | |||
| kolagén typu III | Tenké fibrily |
||
| Elastín, mikrofibrilárny proteín | Amorfná látka, elastické fibrily |
||
| Kolagén typu IV, lamy | v bazálnej membráne |
||
| nin, entaktín, nidogén | |||
| Typy kolagénu V a VI | Funkcia nejasná |
||
| Proteoglykány | Mukopolysacharidy, hlavne chondroitín sulfát a dermatan sulfát; heparan sulfát v bazálnej membráne |
||
| kolagén typu II | Tenké fibrily |
||
| Typy kolagénu IX a X | Možná úloha pri dozrievaní |
||
| Proteoglykány | Poskytnite elasticitu |
||
| Hyaluronát | Poskytuje elasticitu |
Proteoglykánové štruktúry nie sú dobre pochopené. Bolo vytvorených približne päť proteínových jadier a ku každému je pripojený jeden typ mukopolysacharidov alebo niekoľko. Hlavnými mukopolysacharidmi kože a šliach sú dermatansulfát a chondroitín-4-sulfát, aorta - chondroitín-4-sulfát a dermatansulfát, chrupavka - chondroitín-4-sulfát, chondroitín-6-sulfát a keratánsulfát. Bazálna membrána obsahuje heparan sulfát.
Biosyntéza spojivového tkaniva. Syntéza spojivových tkanív spočíva v samoskladaní z molekulárnych podjednotiek s presnými rozmermi, tvarom a povrchovými vlastnosťami. Kolagénová molekula je dlhá, tenká tyčinka troch α-polypeptidových reťazcov zvinutých do tuhej štruktúry podobnej povrazu (319-1). Každý a-reťazec pozostáva z jednoduchých opakujúcich sa aminokyselinových sekvencií, v ktorých každý tretí zvyšok predstavuje glycín (Gly). Pretože každý a-reťazec obsahuje približne 1000 aminokyselinových zvyškov, jeho aminokyselinová sekvencia môže byť označená ako (-Gly-X-Y-)szz, kde X a Y sú akékoľvek aminokyseliny okrem glycínu. Skutočnosť, že každý tretí zvyšok je glycín (najmenšia aminokyselina), je veľmi dôležitá, pretože musí vstúpiť do stéricky obmedzeného priestoru, v ktorom sa zbiehajú všetky tri vlákna trojitej špirály. Dva a-reťazce v kolagéne typu I sú rovnaké a nazývajú sa a1(1). Tretia má mierne odlišnú sekvenciu aminokyselín a nazýva sa a2(1). Niektoré typy kolagénu sú tvorené tromi rovnakými a-reťazcami. Tie úseky a-reťazcov, v ktorých je prolín umiestnený v mieste X alebo hydroxyprolín v mieste Y, spevňujú celú molekulu kolagénu a držia ju vo forme trojitej špirály. Hydrofóbne a nabité aminokyseliny v pozíciách X a Y sa javia ako zhluky na povrchu molekuly a určujú spôsob, akým sa jedna molekula kolagénu spontánne viaže na ostatné, pričom vytvárajú valcovité tvary charakteristické pre každú kolagénovú fibrilu (319-1).
319-1. Schematické znázornenie syntézy kolagénových vlákien typu I vo fibroblastoch.
Intracelulárne štádiá zostavovania molekuly prokolagénu (a): hydroxylácia a glykozylácia pro-a-reťazcov začína krátko po preniknutí ich N-koncov do cisterien hrubého endoplazmatického retikula a pokračuje po konvergencii C-propeptidov tri reťazce a vznik disulfidových väzieb medzi nimi. Štiepenie prokolagénu za vzniku kolagénu, samozostavenie molekúl kolagénu do voľných vlákien a ich zosieťovanie do fibríl (b): štiepenie propeptidov sa môže vyskytnúť v kryptách fibroblastov alebo v určitej vzdialenosti od bunky (reprodukované so súhlasom Prockopand Kivinko).
Zatiaľ čo štruktúra a funkcia molekuly kolagénu je pomerne jednoduchá, jej syntéza je pomerne zložitá (319-1). Proteín sa syntetizuje ako prekurzor nazývaný prokolagén, čo je približne 1,5-násobok hmotnosti molekuly kolagénu. Tento rozdiel je spôsobený prechodom ďalších aminokyselinových sekvencií v prokolagéne na N- aj C-konci. Tvorba kolagénových filamentov si vyžaduje pôsobenie špecifickej N-proteinázy, ktorá štiepi N-koncové propeptidy a špecifickej C-proteinázy, ktorá štiepi C-koncové propeptidy. Keďže kolagénové pro-a-reťazce sú zostavené na ribozómoch, tieto reťazce prenikajú do cisterien hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofóbne "signálne peptidy" na N-konci sa odštiepia a začne sa séria ďalších post-translačných reakcií. Prolínové zvyšky v polohe Y sú konvertované na hydroxyprolín špecifickou hydroxylázou, ktorá vyžaduje kyselinu askorbovú. Ďalšia hydroxyláza v dráhe kyseliny askorbovej rovnakým spôsobom hydroxyluje lyzínové zvyšky v polohe Y. Nevyhnutnosť kyseliny askorbovej pre pôsobenie oboch hydroxyláz zrejme vysvetľuje, prečo sa rany pri skorbuti nehoja (kap. 76). Mnohé hydroxylyzínové zvyšky podliehajú ďalšej modifikácii tým, že sú glykozylované galaktózou alebo galaktózou a glukózou. Veľký oligosacharid bohatý na manózu je pripojený k C-koncovým propeptidom každého reťazca. C-terminálne propeptidy sa k sebe približujú a vytvárajú sa medzi nimi disulfidové väzby. Keď každý pro-a-reťazec obsahuje približne 100 hydroprolínových zvyškov, proteín sa spontánne zloží do konformácie trojitej špirály. Stočený proteín sa pôsobením N- a C-proteináz mení na kolagén.
Fibrily tvorené samoskladaním molekuly kolagénu majú vysokú pevnosť v ťahu a túto pevnosť ešte zvyšujú krížové reakcie s tvorbou kovalentných väzieb medzi a-reťazcami susedných molekúl. Prvým stupňom zosieťovania je oxidácia aminoskupín v lyzínových a hydroxylyzínových zvyškoch enzýmom lyzínoxidázou za vzniku aldehydov; tieto potom vytvárajú medzi sebou silné kovalentné väzby.
Kolagénové fibrily a vlákna vo všetkých tkanivách, okrem kostí, sú stabilné takmer počas celého života a rozpadajú sa len pri hladovaní alebo vyčerpaní tkaniva. Avšak fibroblasty, synoviálne a iné bunky sú schopné produkovať kolagenázy, ktoré štiepia molekulu kolagénu v bode približne 3/4 dĺžky molekuly od N-konca, a tým spúšťajú ďalšiu deštrukciu kolagénových fibríl a vlákien inými proteinázami. . V kostiach neustále dochádza k deštrukcii a resyntéze kolagénových fibríl, čo slúži nevyhnutná podmienka prestavba kostí. Zostavenie a udržiavanie kolagénových fibríl v tkanivách teda vyžaduje koordinovanú expresiu množstva génov, ktorých produkty sú nevyhnutné na posttranslačnú tvorbu týchto fibríl alebo sa podieľajú na metabolizme kolagénu.
Zostava kolagénových fibríl typu I je podobná zostave kolagénových fibríl typu II v chrupavke a kolagénových fibríl typu III v aorte a koži. Pri tvorbe nefibrilárnych kolagénov, ako je typ IV v bazálnych membránach, nedochádza k štiepeniu globulárnych domén na koncoch molekúl. Zatiaľ čo zostávajú, tieto domény sa podieľajú na samozostavovaní monomérov do hustých sietí. Elastínové vlákna sú zostavené rovnakým spôsobom. Avšak elastínový monomér je jediný polypeptidový reťazec bez jasnej trojrozmernej štruktúry, samotvoriace sa amorfné elastické vlákna.
Syntéza proteoglykánov je podobná syntéze kolagénu v tom, že začína zostavením polypeptidového reťazca nazývaného proteínové jadro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula sa proteínové jadro modifikuje spojením cukrových a sulfátových zvyškov, ktoré tvoria veľké mukopolysacharidové bočné reťazce. Po sekrécii do extracelulárneho priestoru sa proteínové jadro so svojimi mukopolysacharidovými bočnými reťazcami naviaže na spojovací proteín a následne na kyselinu hyalurónovú s dlhým reťazcom, čím sa vytvorí zrelý proteoglykán s relatívnou molekulovou hmotnosťou niekoľko miliónov.
Stavba kosti sa riadi rovnakými princípmi ako zostava iných spojivových tkanív (tiež kap. 335). Prvým stupňom je ukladanie osteoidného tkaniva, ktoré pozostáva najmä z kolagénu I. typu (319-1). Ďalej „mineralizácia osteoidného tkaniva prebieha spôsobom, ktorý ešte nie je úplne objasnený; špecifické proteíny, ako je osteonektín, sa viažu na špecifické miesta v kolagénových vláknach a potom chelátujú vápnik, čím sa začína mineralizácia.
Význam pre dedičné choroby. Naše vedomosti o chémii a biochémii spojivových tkanív nie sú úplné, no napriek tomu nám umožňujú niektorým porozumieť klinické príznaky dedičné ochorenia týchto tkanív. Je napríklad pochopiteľné, prečo mnohé z týchto ochorení majú systémové prejavy. Pretože všetok kolagén typu I je syntetizovaný na rovnakých dvoch štruktúrnych génoch, akákoľvek mutácia týchto génov musí byť exprimovaná vo všetkých tkanivách obsahujúcich kolagén typu I. Tkanivovú alebo orgánovú špecifickosť ochorenia možno vysvetliť dvoma spôsobmi. Jedným z mechanizmov môže byť, že ochorenie je spôsobené mutáciou v géne, ktorý je exprimovaný len v jednom alebo dvoch spojivových tkanivách. Napríklad pacienti s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu IV majú mutácie v génoch prokolagénu typu III a jeho prejavy sú obmedzené na zmeny na koži, aorte a črevách, teda tkanivách bohatých na kolagén typu III. Druhý dôvod tkanivovej špecifickosti chorôb je jemnejší. Rôzne časti molekúl kolagénu vykonávajú rôzne biologické funkcie. Ak teda hovoríme o kolagéne typu I, potom je štiepenie N-terminálnych propeptidov nevyhnutné na zostavenie veľkých kolagénových fibríl a vlákien vo väzivách a šľachách. Pri neúplnom štiepení N-propeptidov vytvára proteín tenké vlákna. Preto by pacienti s takými mutáciami v génoch prokolagénu I. typu, ktoré bránia efektívnemu štiepeniu N-propeptidov, mali trpieť prevažne dislokáciou stehennej kosti a iných veľkých kĺbov. Zriedka sa lámu, pretože tvorba hrubých kolagénových fibríl typu I sa zdá byť menej dôležitá normálna funkcia kosti ako pre normálnu funkciu kĺbových väzov. Naopak, u pacientov s mutáciami ovplyvňujúcimi štruktúru iných oblastí molekuly prokolagénu typu I. kostná patológia.
Moderné údaje o chémii matrice umožňujú pochopiť dôvody heterogenity symptómov u pacientov s rovnakými génovými defektmi. Expresia génu pre kolagén alebo proteoglykán závisí od koordinovanej expresie génov enzýmov zapojených do posttranslačnej modifikácie týchto zlúčenín, ako aj od expresie génov iných zložiek tej istej matrice. V tomto ohľade konečný účinok tejto mutácie na funkčné vlastnosti takej zložitej štruktúry, ako je kosť alebo veľká krvná cieva, závisí od rozdielov v „genetickom pozadí“ rôzne osoby menovite rozdiely v expresii veľkej rodiny iných génov, ktorých produkty ovplyvňujú rovnakú štruktúru. Klinické prejavy ochorenia by mali závisieť aj od ďalších faktorov pôsobiacich na väzivo, ako napr cvičiť stres, trauma, výživa a hormonálne abnormality. Preto existuje široký základ pre variabilitu klinických prejavov u pacientov s rovnakým defektom.
Detekcia molekulárnych defektov. Na identifikáciu molekulárneho defektu u pacienta s dedičným ochorením spojivového tkaniva je potrebné veľké úsilie (319-2). Jedným z dôvodov je, že dvaja nepríbuzní pacienti, dokonca s identickými klinické príznaky, molekulárne defekty sú rôzne. Druhým dôvodom je, že proteíny spojivového tkaniva a proteoglykány sú veľké molekuly, ktoré sa ťažko rozpúšťajú a získavajú v čistej forme. Okrem toho u pacientov defekt určuje syntézu abnormálneho, rýchlo degradujúceho proteínu. V tomto ohľade je pri analýze tkanív ťažké určiť, ktorý konkrétny génový produkt je abnormálny. Tretím dôvodom je veľká veľkosť génov komponentov matrice. V prípade prokolagénu typu I je gén pre reťazec pro-al (1) dlhý 18 000 párov báz a gén pre reťazec pro-a2(1) má dĺžku 38 000 párov báz. Každý z týchto génov má približne 50 exónov, z ktorých väčšina má podobnú štruktúru. Pri použití v súčasnosti dostupnej technológie rekombinantnej DNA je určenie miesta mutácie jednej alebo viacerých báz obrovským problémom. Väčšinu týchto problémov však pravdepodobne prekonajú nové metódy.
Osteogenesis imperfecta
Všeobecné prejavy. Termín osteogenesis imperfecta sa vzťahuje na dedičné anomálie, ktoré spôsobujú krehkosť kostí (319-3). diagnostika v ústach
319-2.Približná lokalizácia mutácií v štruktúre prokolagénu I. typu.
Rímske číslice označujú špecifický typ Ehlersovho-Danlosovho syndrómu (EDS) alebo osteogenesis imperfecta (OI), o ktorých sa hovorí v texte. Exóny, v ktorých sa vyskytujú špecifické delécie, sú očíslované od 3- do 5-konca génu. Ďalšie delécie sú označené približným počtom stratených aminokyselín; "aa 988" znamená, že glycínový zvyšok v polohe 988 a 1-reťazec je substituovaný cysteínom. Ako sa uvádza v texte, mutácia pro-a21 znamená inzerciu 38 párov báz v ďalšej sekvencii a nachádza sa u pacientov s atypickým Marfanovým syndrómom (SM); pro-a2^ looaas znamená deléciu asi 100 aminokyselín v a-variante typu II osteogenesis imperfecta.
Pro-a^-mutácia vedúca ku skráteniu npo-al reťazca; pro-(^-mutácia vedúca ku skráteniu reťazca ^1po-a2; pro-a!^ 5 -mutácia vedúca k objaveniu sa cysteínového zvyšku; ppo-a:~ma" mutácia vedúca k nadbytku manózy v jednom alebo oboch pro-a-reťazcoch; pro-a2 "- neznáma štrukturálna mutácia, ktorá bráni štiepeniu reťazca N-proteinázou; pro-a2 1 - mutácia vedúca k predĺženiu pro-a2 reťazca; pro-c^ 0"- mutácia, ktorá sa mení štruktúra C-koncového propeptidu pro-a2-reťazcov (upravená a reprodukovaná so súhlasom ProckopandKivirikko).
319 – 3. 21-mesačný chlapec s osteogenesis imperfecta typ III. Dieťa trpí viacnásobnými zlomeninami rúk a nôh. Je homozygotná pre deléciu 4 párov báz v génoch pro-a2(1)-reťazca, čo viedlo k zmene sekvencie posledných 33 aminokyselín v týchto proteínoch. V tomto ohľade sa pro-a2(1)-reťazce neuzavreli s pro-al (I) -reťazcami a jedinou formou prokolagénu typu I boli triméry pro-al (I) -reťazcov, v r. ktoré C-terminálne oblasti zostali nepokrútené ( reprodukujú sa odstránením iných dedičných defektov alebo faktorov prostredia, ktoré spôsobujú osteopéniu alebo osteoporózu, a identifikáciou dôsledkov mutácie vo viacerých typoch spojivového tkaniva. Zvýšená krehkosť kostí je zvyčajne sprevádzaná príznakmi, ako je modrá farba skléry, hluchota a poruchy prerezávania zubov.Tieto znaky možno určiť samostatne alebo spoločne (tabuľka 319-2).Na stanovenie diagnózy v ranom detstve stačí identifikovať kombináciu modrej farby skléry a zlomenín .Rovnakým spôsobom stačí určiť kombináciu zlomenín s charakteristickými anomáliami chrupu (dentinogenesis imperfecta). Niektorí odborníci diagnostickú hodnotu pripisujú kombinácii krehkosti kostí so skorým nástupom hluchoty u pacienta alebo členov jeho rodiny. , potom zatiaľ čo iní robia diagnózu len na základe krehkosti kostí, ktorá nemôže byť spojená s vonkajšími faktormi (ako je fyzická nečinnosť alebo znížená výživa) alebo s inými dedičnými syndrómami, ako je dysplázia skeletu (tabuľka 319-3). Pretože niektorí členovia rodiny sa zlomia až po menopauze, mierne formy ochorenia môžu byť na nerozoznanie od postmenopauzálnej osteoporózy. Niektorí jedinci s osteoporózou môžu byť heterozygotnými nosičmi génových defektov, ktoré spôsobujú osteogenesis imperfecta u homozygotov. V tomto smere je vhodné zaradiť postmenopauzálnu osteoporózu do spektra rovnakých ochorení, medzi ktoré patrí aj osteogenesis imperfecta.
Na klasifikáciu osteogenesis imperfecta sa používa klasifikácia navrhnutá Sillencom (tabuľka 319-2). Typ I sa vyskytuje s incidenciou približne 1 : 30 000. Ide o mierne až stredne závažné ochorenie, ktoré sa dedí ako autozomálne dominantná vlastnosť v spojení s modrou sklérou. Ochorenie typu II je najzávažnejšie. Typy III a IV sú strednej závažnosti medzi typmi I a II.
Kostrové anomálie. Pri ochorení I. typu sa môže prejaviť krehkosť kostí, ktorá obmedzuje pacientovu fyzickú aktivitu, alebo je taká nevýznamná, že pacient nepociťuje vôbec žiadne nepríjemnosti. Pri type II sú kosti a iné typy spojivového tkaniva také krehké, že smrť nastáva v maternici, počas pôrodu alebo v prvých týždňoch po pôrode. Pri ochoreniach typu III a IV môžu viacnásobné zlomeniny, ktoré sa vyskytujú aj pri minimálnom fyzickom dopade, viesť k zastaveniu rastu a deformáciám kostí. U mnohých pacientov sa zlomeniny obzvlášť často vyskytujú v detstve; po období puberty sa ich frekvencia znižuje a v tehotenstve a po nástupe menopauzy sa opäť zvyšuje. Ťažká kyfoskolióza môže spôsobiť dýchacie problémy a predisponovať k infekciám pľúc. Hustota kostí je znížená, ale názory na špecifické morfologické abnormality sa líšia. Celkový dojem je, že zlomeniny sa hoja normálne. U niektorých pacientov s relatívne miernymi príznakmi má lebka veľa vrúbkov, zrejme v dôsledku malých ložísk osifikácie.
Tabuľka 319-2 klinické prejavy a spôsob dedenia (podľa Silence)
| Krehké kosti | modrá skléra | Zubné anomálie | Dedičnosť |
||
| Svetelný stupeň | Sú určené | Neprítomné v IA, stanovené v 1B | V niektorých prípadoch | ||
| Vyslovené | V niektorých prípadoch | neznámy | L. G NLp ^- |
||
| Vyjadrený | Modrastá farba pri narodení | ||||
| Variabilné | nie je definované | Neprítomný v IVA, nájdený v HUBe |
Poznámka. AD - autozomálne dominantné; AR - autozomálne recesívne; C - sporadické.
Tabuľka 319-3 Čiastočné odlišná diagnóza nedokonalá osteogenéza
| Vek pri narodení | Diagnóza hypofosfatázia | Vlastnosti Nedostatok mineralizácie kostí lebky |
| Achondrogenéza | Žiadna mineralizácia stavcov |
|
| Tanatoformný trpaslík Asfyxická dystrofia hrudníka | Stavce v tvare H Valcový hrudník |
|
| Achondroplázia | Veľká hlava, krátke rúrkovité kosti |
|
| Detstvo | Syndróm detskej modriny | Častejšie zlomeniny kostí lebky a rebier |
| Skorbut Vrodený syfilis | ||
| Idiopatická juvenilná osteogenéza | Predpubertálne, spontánne reverzibilné |
|
| Homocystinúria | Marfanoid vzhľad a mentálna retardácia |
|
| Hnačka v detstve Nádor kôry nadobličiek Liečba kortikosteroidmi | Steatorea, anémia |
Zdroj: upravené podľa Smithet al., s. 126.
očné príznaky. Farba skléry sa mení od normálnej po mierne modrastú alebo od modrošedej po jasne modrú. Modrosť je spôsobená stenčovaním alebo priehľadnosťou kolagénových vlákien skléry, cez ktoré presvitá cievnatka oka. Niektorí pacienti majú aj iné očné príznaky. V niektorých rodinách môže byť modrá skléra zdedená bez akéhokoľvek zvýšenia krehkosti kostí.
Nedokonalá dentinogenéza. Tvrdá laminová sklovina je relatívne normálna, ale zuby majú jantárovú, žltohnedú alebo priesvitnú modrosivú farbu v dôsledku abnormálneho ukladania dentínu. Mliečne zuby sú zvyčajne menšie ako normálne zuby, zatiaľ čo trvalé zuby sú špicaté a zdá sa, že majú základňu. Úplne rovnaké zubné anomálie môžu byť zdedené bez ohľadu na osteogenesis imperfecta.
Hluchota. AT hluchota sa vyvíja po dosiahnutí veku 10 rokov alebo neskôr. Je to spôsobené porušením prechodu vibrácií cez stredné ucho na úrovni základne strmeňa. Histologické vyšetrenie odhaľuje nedostatočnú osifikáciu, pretrvávanie chrupkových oblastí, ktoré normálne osifikujú, a pruhy hromadenia vápnika.
Pridružené prejavy. Mnoho pacientov a členov mnohých rodín odhalí abnormality v iných typoch spojivového tkaniva. V niektorých prípadoch sú zaznamenané zmeny na koži a kĺboch, na nerozoznanie od tých pri Ehlers-Danlosovom syndróme (ďalej). Malý počet pacientov má dysfunkciu kardiovaskulárneho systému regurgitácia aortálnej chlopne, prolaps mitrálnej chlopne, mitrálnej nedostatočnosti a krehkosť stien veľkých cievy. Môže sa vyskytnúť hypermetabolizmus so zvýšenými hladinami tyroxínu v sére, hypertermia a nadmerné potenie. Pri ľahkých formách ochorenia môžu vystúpiť do popredia sprievodné príznaky.
spôsob dedenia. Ochorenie typu I sa dedí ako autozomálne dominantný znak s variabilnou expresiou, takže sa môže prejavovať generáciami. V letálnom variante typu II môže byť dedičnosť autozomálne recesívna, ale v niekoľkých prípadoch typu II s objasneným genetickým defektom boli prítomné nové mutácie. Spôsob dedičnosti je hlavným kritériom na rozlíšenie typov III a IV (tabuľka 319-2), ale niekedy je veľmi ťažké rozlíšiť recesívne zdedenú formu od novej autozomálne dominantnej mutácie.
molekulárne defekty. Keďže väčšina tkanív v osteogenesis imperfecta je bohatá na kolagén typu I, predpokladá sa, že mnohé z jeho foriem sú spojené s mutáciami v štrukturálnych génoch tohto proteínu, génoch, ktoré určujú jeho posttranslačné spracovanie, alebo génoch, ktoré regulujú jeho expresiu. Mutácie v génoch prokolagénu typu I boli teraz objasnené v štyroch variantoch osteogenesis imperfecta typu II. Jeden variant bol charakterizovaný deléciou v jednej z alel génu pro-al (I) (319-4). Presahoval cez tri exóny, ale nezasahoval do génovej transkripcie. Výsledkom bolo, že pro-al (I) reťazec bol o 84 aminokyselín kratší ako normálne. Táto mutácia bola letálna, pretože skrátený pro-al (I) reťazec sa viaže na normálne pro-al (I) a pro-a2(1) reťazce (319-4). Skrátenie pro-al (I) reťazca zabránilo molekulám skrútiť sa do trojitej špirály. Výsledkom bolo, že väčšina pro-kolagénových molekúl zostala neskrútená a rýchlo degradovaná v procese nazývanom proteínová samovražda alebo negatívna komplementarita (319-4). V druhom letálnom variante ochorenia typu II viedla mutácia k syntéze takéhoto pro-a2(1)-reťazca, ktorý bol asi o 20 aminokyselín kratší ako normálne. Druhá alela nefungovala, takže všetky reťazce pro-a2 boli skrátené. V treťom variante typu II skrátila mutačná delécia v alele pro-a2(1) reťazca syntetizovaný reťazec pro-a2 o približne 100 aminokyselín. Vo štvrtom variante typu II bola nahradená jedna báza, čo viedlo k objaveniu sa cysteínového zvyšku v reťazci a1(1) namiesto glycínu, a tým k prerušeniu konformácie proteínu s tromi špirálami. .
Mutácie v génoch prokolagénu typu I boli tiež identifikované v dvoch variantoch ochorenia typu III. V jednej z nich bola určená delécia štyroch párov báz, ktorá zmenila sekvenciu posledných 33 aminokyselín v reťazci pro-a2(1). Pacient bol pre tento defekt homozygotný a žiadny z pro-a2(1)-reťazcov nebol zahrnutý v molekulách prokolagénu. Namiesto toho prokolagén typu I pozostával z triméru pro-al(I) reťazcov. Tento trimér mal konfiguráciu troch špirál, ale bol nestabilný. Rodičia pacienta, ktorí boli navzájom bratranci a sesternice z tretieho veku, boli heterozygoti pre rovnakú mutáciu a už vo veku 30 rokov trpeli osteoporózou. V inom variante typu III viedli štrukturálne zmeny v C-terminálnom propeptide k zvýšeniu množstva manózy v ňom. U pacienta s niektorými symptómami ochorenia typu I a inými typickými pre ochorenie typu II boli pro-a2(1) reťazce skrátené o približne 100 aminokyselín.
Na základe týchto údajov je možné urobiť množstvo zovšeobecnení týkajúcich sa mutácií kolagénových génov. Jedna z nich sa scvrkáva na skutočnosť, že mutácia vedúca k syntéze abnormálneho proteínu môže byť škodlivejšia ako nefunkčná alela. Druhým je, že mutácie, ktoré skracujú polypeptidové reťazce, môžu byť častejšie ako iné. U väčšiny pacientov však molekulárne defekty nie sú identifikované. Mnohé z nich mohli mať zostrih RNA alebo mutácie jednej bázy, ktoré sa ťažko detegujú v génoch veľkých ako prokolagén typu I. Množstvo variantov osteogenesis imperfecta by mohlo byť spôsobené mutáciami v iných génoch, ktorých expresia je nevyhnutná pre zostavenie a udržiavanie štruktúry kostí a iných typov spojivového tkaniva.
Diagnostika. AT neprítomnosť základných príznakov choroby je ťažké diagnostikovať a mnohé prípady pravdepodobne ostanú nediagnostikované. Mala by sa zvážiť možnosť iného patologické stavy sprevádzané lámavosťou kostí v dojčenskom a detskom veku (tabuľka 319-3). U 1/3 pacientov môže elektroforéza prokolagénu I. typu (syntetizovaného kožnými fibroblastmi v kultúre) v polyakrylamidovom géli odhaliť abnormálny pro-a-reťazec. Vo väčšine prípadov zmena mobility odráža posttranslačnú modifikáciu a neumožňuje určiť presnú povahu mutácie alebo typ ochorenia.
Liečba.Údaje o presvedčivej príležitosti účinnú liečbu chýba. V miernych prípadoch, po znížení frekvencie zlomenín vo veku 15-20 rokov, pacienti nemusia potrebovať liečbu, ale počas tehotenstva alebo po menopauze, keď sa frekvencia zlomenín opäť zvyšuje, vyžadujú osobitnú pozornosť. V ťažších formách potrebujú deti široký program fyzikálnej terapie, chirurgický zákrok so zlomeninami a deformácie kostry, odbornú prípravu a emocionálnu podporu pre pacienta aj jeho rodičov. U mnohých pacientov je intelekt dostatočne vyvinutý a napriek výrazným deformáciám robia úspešnú kariéru. Odporúča sa použiť program na udržiavanie polohy vyvinutý spoločnosťou Bleck. Pri mnohých zlomeninách dochádza len k minimálnemu posunu kostí a určitému opuchu mäkkých tkanív, preto je potrebná len mierna trakcia počas 1-2 týždňov, po ktorej nasleduje priloženie ľahkej dlahy. Pri menších zlomeninách by sa fyzioterapia mala začať včas. Pokiaľ ide o vhodnosť korekcie deformácií končatín oceľovým klincom umiestneným v dlhých kostiach, názory sú rozporuplné. Opodstatnením tohto zákroku môže byť fakt, že korekcia deformít v detskom veku umožňuje dospelým pacientom normálnu chôdzu.
319-4. Schematické znázornenie molekulárneho defektu pri osteogenesis imperfecta typu II. a: Schematické znázornenie delécie génu. Ako je uvedené v texte, ľudský gén pro-a1(1) je dlhý 18 000 párov báz a obsahuje približne 50 exónov (vertikálne tmavé čiary). Delécia zachytila tri exóny obsahujúce 252 párov báz kódujúcich sekvencií, b: proteínový samovražedný vzor alebo negatívna komplementarita. Syntetizované skrátené pro-al(1)-reťazce boli spojené a spojené disulfidovými mostíkmi s intaktnými npo-a(I)-reťazcami. Molekuly prokolagénu obsahujúce jeden alebo dva skrátené pro-al(I)-reťazce sa pri 37 °C neskrútili do trojitej špirály a boli zničené. Výsledkom bolo, že pri sporadickom homozygotnom defekte sa množstvo funkčného prokolagénu znížilo približne o 75 % (upravené a reprodukované s povolením ProckopandKivirikko).
Genetické poradenstvo pri II, III a IV typoch ochorenia je náročné z dôvodu nejasného spôsobu dedičnosti. Pomocou röntgenu a echografie bolo možné diagnostikovať osteogenesis imperfecta u plodu už v 20. týždni tehotenstva. V tých niekoľkých rodinách, kde bol génový defekt presne objasnený, by sa analýza DNA mohla vykonať v príslušných laboratóriách na prenatálnu diagnostiku. Pre gény prokolagénu typu I boli identifikované polymorfizmy dĺžky reštrikčných fragmentov a tento prístup by sa mohol použiť na prenatálnu diagnostiku. Bunková kultúra plodovej vody syntetizuje kolagén, ale zdá sa nereálne použiť tieto kultúry na detekciu mutácií.
Ehlersov-Danlov syndrómVšeobecné prejavy. Pod názvom „Ehlersov-Danlosov syndróm“ sa spája skupina dedičných anomálií so zvýšenou pohyblivosťou kĺbov a kožnými prejavmi (319-5). Beighton najprv rozdelil tento syndróm na päť typov (tabuľka 314-4). Typ I je klasická ťažká forma ochorenia s nadmernou pohyblivosťou kĺbov a typickou zamatovou a natiahnutou pokožkou. Typ II je podobný typu I, ale príznaky sú miernejšie. Pri type III je nadmerná pohyblivosť kĺbov výraznejšia ako kožné zmeny. Typ IV sa vyznačuje silným stenčovaním kože a častou náhlou smrťou v dôsledku prasknutia veľkých ciev alebo vnútorných orgánov. Typ V je podobný typu II, ale je zdedený ako znak viazaný na X.
319-5 Schematické znázornenie kožných a kĺbových zmien pri Ehlers-Danlosovom syndróme (EDS).
Dievča (vpravo hore) trpí EDS typu IVB s vykĺbením oboch bedier, ktoré nemožno chirurgicky napraviť [reprodukované so súhlasom od ProckopandGuzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):bl].
Tabuľka 319-4. Klasifikácia pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom na základe klinických prejavov a spôsobu dedičnosti
| Nadmerná pohyblivosť kĺbov | Rozšíriteľnosť pokožky | krehkosť | Sklon k tvorbe modrín | Iné prejavy | typ dedičstva 2 |
|
| Vyjadrený | Vyjadrený | Vyjadrený | Vyjadrený | Mäkká, zamatová pokožka; jazvy ako hodvábny papier; pruh; kŕčové ^ rozšírené žily; predčasný pôrod v dôsledku prasknutia membrán | ||
| Mierne | Mierne | Chýba | Mierne | Menej výrazné ako u I. typu | ||
| Vyjadrený | Minimálne zvýšené | Minimum | Minimum | Dislokácia kĺbov s minimálnymi zmenami kože | ||
| Iba malé kĺby | Vyjadrený | Vyjadrený | Roztrhnutie veľkých tepien a vnútorných orgánov; tenká koža s výraznou žilovou sieťou; niekedy črty tváre | BP alebo AR |
||
| Mierne | Mierne | Chýba | Mierne | Podobné ako v type II | ||
| minimálne vyjadrené | Mierne | Podobné ako v type II; niektorí pacienti majú intramuskulárne krvácanie alebo keratokonus | ||||
| Vyjadrený | Viacnásobné dislokácie kĺbov | AR alebo AD |
||||
| Mierne | Vyjadrený | Závažná paradentóza; atrofické pigmentové jazvy na koži | ||||
| Mierne výrazné | Menší | Chýba | Chýba | Divertikuly močového mechúra so spontánnym prasknutím; pruh; kostné anomálie; laxnosť kože |
Alternatívne názvy: typ I - malígny, typ II - mierny, typ III - benígna familiárna laxita kĺbu, typ IV - pomliaždený alebo aortálny, typ V - viazaný na X, typ VI - očný, typ VII - vrodená artrochalóza multiplex, typ VIII - parodontálna forma, typ IX - Ehlersov-Danlosov syndróm s poruchou metabolizmu medi, Menkesov syndróm (niektoré varianty) a laxita kože (niektoré varianty).
2 AD - autozomálne dominantné, AR - autozomálne recesívne, X - viazané na X chromozóm.
Následne boli izolované ďalšie typy (VI, VII a IX) s biochemickými abnormalitami a fenotypmi, ktoré nezodpovedali typom opísaným Beightonom. Nie všetci pacienti s týmito fenotypmi však mali molekulárne defekty, ktoré tvorili základ klasifikácie. Typ VII je identifikovaný generalizovanou parodontitídou spolu s miernymi zmenami kĺbov a kože. Mnoho pacientov a členov ich rodín nemožno zaradiť medzi pacientov s niektorým z deviatich typov spomínaných syndrómov.
Zmeny väzov a kĺbov. Stupeň „uvoľnenia“ a hypermobility kĺbov sa môže meniť od miernej až po takú závažnú, že je sprevádzaná ostrými neredukovateľnými dislokáciami kostí bedrových a iných kĺbov. Pri menej závažných formách si pacienti môžu vykĺbenia upraviť sami alebo sa im vyhnúť obmedzením fyzickej aktivity. S vekom sa u niektorých pacientov symptómy zvyšujú, ale vo všeobecnosti výrazná „uvoľnenosť“ kĺbov neznižuje očakávanú dĺžku života.
Kožené. Zmeny na koži sa líšia od určitého stenčenia, mäkkosti a zamatu až po nadmernú rozťažnosť a krehkosť. Pacienti s niektorými typmi syndrómu sa vyznačujú tvorbou modrín. Pri IV type presvitajú cez tenkú kožu podkožné cievy, pri I. type sa môžu pri najmenšom poranení objaviť priesvitné jazvy (“tissue paper”). Podobné, ale menej výrazné známky zhoršeného hojenia kožných poranení sú prítomné aj pri iných formách, najmä pri V. type. U pacientov so syndrómom VIII. typu je koža viac krehká ako roztiahnuteľná a rany na nej sa hoja a zanechávajú atrofické pigmentové jazvy.
Súvisiace zmeny. Okrem zmien na kĺboch a koži môže u pacientov, najmä so syndrómom I. typu, dôjsť k prolapsu mitrálnej chlopne srdca. Ploché nohy a mierny stupeň alebo mierna skolióza. Silné „uvoľnenie“ kĺbov s opakovanými vykĺbeniami môže viesť k skorej artróze. Pri I. a IX. type sa často tvoria hernie, pri IV type môže dochádzať k spontánnym ruptúram aorty a čriev. Pri type VI najmenšie poranenie očí často vedie k prasknutiu ich membrán a kyfoskolióza spôsobuje zlyhanie dýchania. Pri tomto type má skléra pacienta často modrú farbu. Pri type IX sú zmeny na kĺboch a koži minimálne. Tento typ je identifikovaný predovšetkým abnormálnym metabolizmom medi a zahŕňa stavy, ktoré sa predtým nazývali cutislaxa syndróm, zdedený ako X-viazaný znak, X-viazaný Ehlers-Danlosov syndróm a Menkesov syndróm. U pacientov sa často vyvinú divertikuly močového mechúra, prietrže a skeletálne abnormality, vrátane charakteristických okcipitálnych rohov a laxnosti kože. Vo variante, ktorý sa predtým označoval ako cutis laxa, je hlavným príznakom ochabnutosť kože, ktorá dáva pacientovi vzhľad predčasne zostarnutých tvárí. Často sa u nich vyvinie emfyzém a pľúcna stenóza.
molekulárne defekty. Pri syndrómoch typu I, II a III nie sú molekulárne defekty známe. Pomocou elektrónovej mikroskopie kože niektorých pacientov možno vidieť nezvyčajnú štruktúru kolagénových vlákien, ale niekedy sa v koži detegujú podobné fibrily. zdravý človek.
Zdá sa, že pacienti s ochorením typu IV majú defekt v syntéze alebo štruktúre kolagénu typu III. To je v súlade so skutočnosťou, že sú náchylné na spontánne perforácie aorty a čriev, teda tkanív bohatých na kolagén typu III. V jednom z variantov typu IV defekt spočíva v syntéze štruktúrne abnormálnych pro-a (III) reťazcov. Vstupujú do molekuly prokolagénu typu III v rovnakých stechiometrických pomeroch s normálnymi pro-a (III) reťazcami, takže väčšina molekúl prokolagénu typu III obsahuje jeden alebo viac abnormálnych pro-a (III) reťazcov. Tieto molekuly podstupujú „samovraždu“ alebo negatívnu komplementaritu, a preto pokožka obsahuje málo alebo žiadny kolagén typu III. V iných variantoch typu IV je narušená syntéza alebo sekrécia prokolagénu typu III.
Ehlersov-Danlosov syndróm typu VI bol prvýkrát identifikovaný u dvoch sestier na základe toho, že ich kolagén obsahoval menej ako normálne množstvo hydroxylyzínu v dôsledku nedostatku lyzylhydroxylázy; nedostatok rovnakého enzýmu sa zistil aj u iných pacientov. Avšak u niektorých pacientov s klinický obraz Syndróm nedostatku lyzylhydroxylázy typu VI sa nezistil.
Syndróm typu VII bol prvýkrát identifikovaný ako defekt v premene prokolagénu na kolagén u pacientov s nadmernou pohyblivosťou kĺbov a dislokáciami. Tento stav na molekulárnej úrovni je spôsobený dvoma typmi genetických porúch. V jednej z nich (typ VIIA) je nedostatok prokolagénovej proteinázy - enzým, odštiepenie N-koncového peptidu z prokolagénu typu I. Táto forma ochorenia sa dedí ako autozomálne recesívny znak. Druhá forma (VIIB) je charakterizovaná množstvom mutácií, ktoré udeľujú rezistenciu voči pôsobeniu N-proteinázy na prokolagén typu I. Aktivita enzýmu vyžaduje prirodzenú konformáciu proteínového substrátu a nemá žiadny vplyv na prokolagén typu I so zmenenou konformáciou. Zmena v sekvencii aminokyselín v pro-a-reťazcoch prokolagénu typu I môže byť lokalizovaná v mieste vzdialenom až 90 aminokyselín od miesta pôsobenia enzýmu. V oboch variantoch (VIIA a VIIB) typu VII vedie retencia N-propeptidu v molekule k tvorbe extrémne tenkých fibríl. Ako už bolo spomenuté, tieto tenké fibrily sa môžu podieľať na stavbe kostí, ale nedodávajú potrebnú pevnosť väzom a kĺbovým vakom.
U väčšiny vyšetrených pacientov so syndrómom IX. typu je metabolizmus medi narušený (Kap. 77). Nízke hladiny medi a ceruloplazmínu v sére sú sprevádzané výrazným zvýšením hladiny medi v bunkách. Molekulové defekty u niektorých pacientov sú zjavne spojené so syntézou difúzneho faktora zapojeného do regulácie buď génu metalotioneínu alebo niektorých iných aspektov metabolizmu medi.
Diagnostika. Diagnóza je stále založená na klinických príznakoch. Biochemické štúdie na identifikáciu známych porúch sú stále veľmi prácne a časovo náročné. Pri ochorení typu IV by inkubácia kultúry kožných fibroblastov s rádioaktívnym prolínom alebo glycínom, po ktorej nasledovala gélová elektroforéza novosyntetizovaných proteínov, mala odhaliť narušenie syntézy alebo sekrécie prokolagénu typu III. Pre prenatálnu diagnostiku je tento prístup v súčasnosti nepoužiteľný. Štúdium sekrécie a rýchlosti spracovania prokolagénu typu I v kultivovaných kožných fibroblastoch poskytuje výskumníkom jednoduchý spôsob identifikácie nedostatku prokolagénovej N-proteinázy a štrukturálnych mutácií, ktoré bránia štiepeniu N-terminálneho propeptidu. Táto metóda by teda mohla byť užitočná pri diagnostike VIIA a VIIB variantov syndrómu typu VII. Pozitívne výsledky analýzy sú však získané počas vyšetrenia a niektorých pacientov s nedokonalou osteogenézou. Pri podozrení na Ehlersov-Danlosov syndróm typu IX možno diagnózu potvrdiť stanovením hladiny medi a ceruloplazmínu v sére a kultúre fibroblastov. Čoskoro môžeme očakávať využitie špecifickej analýzy DNA pri vyšetrovaní rodinných príslušníkov s dobre zavedenými génové mutácie charakteristické pre syndróm I. typu. Pravdepodobne sa v rodinách s ťažkými formami syndrómu pre prenatálnu diagnostiku uplatní aj metóda štúdia polymorfizmu dĺžky reštrikčných fragmentov (aj kap. 58).
Liečba. špecifická liečba nevyvinuté. Chirurgická korekcia a spevnenie kĺbových väzov si vyžaduje starostlivý individuálny prístup, nakoľko väzy často nedržia stehy. U všetkých pacientov, najmä pri podozrení na IV. typ, je potrebné skontrolovať stav kardiovaskulárneho systému. Pri modrinách sa určuje stav koagulačného a antikoagulačného systému, ale výsledky týchto štúdií sa zvyčajne nelíšia od normy.
Marfanov syndrómVšeobecné prejavy. Marfanov syndróm je definovaný charakteristickými zmenami v troch typoch spojivového tkaniva: kostrovom, očnom a kardiovaskulárnom (319-6). Syndróm sa dedí ako autozomálne dominantná črta, pričom 15 – 30 % prípadov sa vyskytuje v čerstvých mutáciách. Pomerne často je určený „skok cez generáciu“, kvôli nejednotnému vyjadrovaniu. Navyše v niektorých rodinách môžu byť jednotlivé znaky (typický „marfanoidný“ vzhľad, dislokácia šošoviek a poruchy prekrvenia) dedené oddelene. V tomto ohľade sa diagnóza zvyčajne nerobí, kým aspoň jeden člen rodiny neodhalí charakteristické zmeny, podľa najmenej v dvoch z troch systémov spojivového tkaniva.
319-6. 16-ročný chlapec s Marfanovým syndrómom. Medzi prejavy syndrómu patrí dislokácia očných šošoviek, predĺžená tenká tvár, dlhé prsty (arachnodaktýlia), dlhé končatiny (dolichostenomelia) a depresia hrudnej kosti (pectusexcavatum) (s láskavým dovolením J. G. Halla).
Kostrové anomálie. Rast pacientov je zvyčajne vyšší ako u príbuzných, ich ruky a nohy sú výrazne predĺžené. Pomer hornej polovice tela (koruna k ohanbí) k dolnej polovici (stydká časť k chodidlu) je zvyčajne dve štandardné odchýlky pod priemerom pre príslušný vek, pohlavie a rasu. Prsty na rukách a nohách sú zvyčajne dlhé a tenké (arachnodaktýlia alebo dolichostenomelia), ale je to ťažké objektívne dokázať. V dôsledku zväčšenia dĺžky rebier je hrudník často deformovaný, pričom sa vytvára priehlbina ("hrudník švec") alebo výčnelok ("kuracie prsia"). Niekedy je hrudník jasne symetrický. Zvyčajne sa vyskytuje skolióza, často s kyfózou.
Podľa pohyblivosti kĺbov možno pacientov rozdeliť do troch skupín. Väčšina z nich má strednú hypermobilitu mnohých kĺbov. U niektorých pacientov je výraznejšia (ako pri Ehlers-Danlosovom syndróme), ale u malého počtu z nich sú kĺby stuhnuté a vyskytujú sa kontraktúry rúk a prstov. Zdá sa, že pacienti v tejto skupine (kontrakturná arachnodaktýlia) sú menej náchylní na kardiovaskulárne poruchy.
Zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Zvyčajne mitrálnej chlopne prolapsy, aorta je rozšírená. Jeho expanzia začína pri koreni a postupuje do disekujúcej aneuryzmy a prasknutia. Echokardiografia je obzvlášť užitočná pri diagnostike týchto abnormalít.
očné príznaky.charakteristický znak slúži ako subluxácia (ektopia) šošoviek, zvyčajne smerom nahor. Dá sa však zistiť len vyšetrením štrbinovou lampou. Premiestnenie šošoviek do prednej komory oka môže spôsobiť glaukóm, ale je pravdepodobnejšie, že sa rozvinie po odstránení šošovky. Dĺžka osi očnej gule je väčšia ako normálne, čo predisponuje k krátkozrakosti a odlúčeniu sietnice.
Súvisiace zmeny. Na koži ramena a zadku môžu byť viditeľné strie. V opačnom prípade zostáva nezmenený. U niektorých pacientov sa vyvinie spontánny pneumotorax. Často sú tam vysoké klenby oblohy a chodidiel.
Diagnostika. Najjednoduchší spôsob stanovenia diagnózy je, keď má pacient alebo jeho rodinní príslušníci objektívne známky subluxácie šošoviek, expanzie aorty a závažnej kyfoskoliózy alebo deformít hrudníka. Pri mimomaternicových šošovkách a aneuryzme aorty sa diagnóza často robí, aj keď neexistujú žiadne vonkajšie „marfanoidné“ príznaky alebo rodinná anamnéza. Všetci pacienti s podozrením na tento syndróm by mali byť vyšetrení štrbinovou lampou a echokardiografiou. Homocystinúriu treba vylúčiť (tab. 319-3) aj negatívnymi výsledkami kyanid nitroprusidového testu na prechod disulfidov v moči. Ektopia šošovky sa môže vyskytnúť aj u pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom I, II a III, ale nemajú marfanoidný vzhľad a sú určené charakteristické kožné zmeny, ktoré pri Marfanovom syndróme chýbajú.
Liečba. Rovnako ako u iných dedičné choroby spojivového tkaniva, neexistujú žiadne špecifické liečby Marfanovho syndrómu. Niektorí odborníci odporúčajú užívať propranolol (Inderal) na prevenciu závažných komplikácií aorty, ale jeho účinnosť nebola preukázaná. V niektorých prípadoch bola vykonaná chirurgická plastická operácia aorty, aortálnej a mitrálnej chlopne.
Skolióza môže progredovať, preto je nevyhnutné mechanické spevnenie kostry a fyzioterapia, ak prekročí 20°, alebo chirurgická, ak postupuje ďalej a prekročí 45°. Estrogény sa používali na vyvolanie menarché u dievčat s progresívnou skoliózou, ale bez jednoznačných výsledkov boli získané.
Subluxácia šošovky si zriedka vyžaduje odstránenie šošovky, ale pacienti by mali byť starostlivo sledovaní kvôli možnosti odlúčenia sietnice.
Poradenstvo predpokladá 50% pravdepodobnosť zdedenia abnormálneho génu. Vzhľadom na heterogenitu ochorenia môže byť jeho závažnosť u potomkov väčšia alebo menšia ako u rodičov. Ženy by mali byť informované o vysokej miere kardiovaskulárnych príhod počas tehotenstva.
13. AUTOIMUNITNÝ CHOROBY SPOJIVÉHO TKANÍVA - skupina získaných ochorení s prevládajúcou léziou fibrilárnych štruktúr spojivového tkaniva. V minulosti sa táto skupina chorôb nazývala kolagénové choroby, alebo kolagenózy. Klasifikačne patria do rovnakej skupiny, pretože odhaľujú podobné patogenetické a klinické a anatomické kritériá spojené s imunologickými a zápalovými zmenami v spojivovom tkanive. Všetky tieto ochorenia majú spoločné klinické a patofyziologické parametre a diferenciálna diagnostika medzi nimi je často zložitá. V niektorých prípadoch je určený patologický proces, ktorý zahŕňa symptómy niekoľkých nozologických jednotiek, v súvislosti s ktorými bola identifikovaná a zdokumentovaná nová taxonomická forma - zmiešané autoimunitné ochorenie spojivového tkaniva. Bežné klinické a anatomické prejavy tejto skupiny ochorení sú polyserozitída, pankarditída (alebo niektorá z jej zložiek), vaskulitída, myozitída, nefritída a kožné zmeny (tabuľka 8.1). Laboratórne nálezy reprezentujú autoimunitná hemolytická anémia, trombocytopénia, nadbytok alebo nedostatok imunoglobulínov, rôzne autoprotilátky (ktorých diagnostická hodnota je uvedená nižšie), zmeny komplementu, falošne pozitívna syfilitická reakcia atď.
14. NIEKTORÉ IMUNITNÉ CHOROBY SPOJIVÉHO TKANÍVA.
Reumatoidná artritída(M06.9). Symptómy potrebné na diagnostiku sú konštitučný syndróm, postupný nástup s prevažujúcim postihnutím malých kĺbov, dostredivá a symetrická progresia a ťažké deformity (ktoré sú bežné). Reumatoidný faktor vo väčšine prípadov pozitívne.
Medzi mimokĺbové prejavy patria podkožné uzliny, polyserozitída, lymfadenopatia, splenomegália a vaskulitída. RTG určil juxtaartikulárnu osteoporózu, eróziu kĺbových plôch a zúženie kĺbových štrbín.
Patogenéza reumatoidnej artritídy je spojená s chronickým systémovým zápalom, postihujúcim najmä synoviálne membrány. Vyskytuje sa u 1-2% populácie, 3x častejšie u žien. Vo väčšine prípadov sa choroba prejavuje vo veku 20-40 rokov. Citlivosť na reumatoidnú artritídu má genetickú predispozíciu, pretože väčšina pacientov má ľudský leukocytový antigén triedy 2.
Hlavným makroskopickým prejavom reumatoidnej artritídy je chronická synovitída s rozvojom pannusu a potom, ako postupuje, tvorba fibróznej ankylózy.
Systémové prejavy reumatoidnej artritídy sú rôznorodé a zahŕňajú poškodenie srdca, pľúc, kože a krvných ciev. Makroskopické zmeny sekundárneho orgánového postihnutia sú nešpecifické a diagnóza je stanovená na základe klinických laboratórnych a histologických metód. V srdci sa určuje granulomatózny zápal a fibrinózna perikarditída, v pľúcach - nešpecifická difúzna intersticiálna fibróza, intersticiálna pneumonitída, chronická pleuristika a difúzna granulomatóza. Proces môže prebiehať s rôznou intenzitou a viesť k rozvoju dekompenzovaného cor pulmonale. Kožné prejavy sú reprezentované reumatoidnými uzlinami - hustými subkutánnymi ložiskami zaobleného tvaru.
Samostatné formy reumatoidnej artritídy: Felgov syndróm (RF+ v kombinácii s leukopéniou a splenomegáliou) a Schulpova choroba - reumatoidná artritída s horúčkou s menšími kĺbovými prejavmi.
Systémový lupus erythematosus(M32). Symptómy potrebné na stanovenie diagnózy sú výskyt kožnej vyrážky v oblastiach slnečného žiarenia, postihnutie kĺbov a multisystémové prejavy, inhibícia krvotvorby kostnej drene so znížením hladiny všetkých bunkových zložiek krvi (leukopénia, erytropénia , trombocytopénia), detekcia antinukleárnych protilátok, vysoký titer protilátok proti prirodzenej dvojitej DNA.
Väčšinou sú choré mladé ženy (85 % všetkých prípadov). V 90% prípadov sa medzi menarché a menopauzou vyvinie systémový lupus erythematosus. Klinický priebeh je charakterizovaný spontánnymi remisiami a relapsmi. Intenzita ochorenia sa značne líši.
V patogenéze ochorenia sú hormonálne, rasové a genetické faktory. Porušenie imunologickej tolerancie sa prejavuje tvorbou troch typov autoprotilátok - antinukleárnych, anticytoplazmatických a antimembránových. Mechanizmy tvorby imunitných komplexov a priame deštruktívne pôsobenie protilátok sú podrobne opísané v príslušných usmerneniach pre imunológiu. V USA je biela populácia 4-krát vyššia ako u Afroameričanov. Ochorenie odhaľuje 70% zhodu u dvojčiat a vertikálny prenos je typickejší pre ženu: v prítomnosti systémového lupus erythematosus u matky je pravdepodobnosť vzniku ochorenia u synov 1:250, u dcér -1:40.
Genetické mechanizmy sú u pacientov spojené s vysokou koncentráciou určitých typov ľudských leukocytových antigénov - DR2 a DR3. Systémový lupus erythematosus a lupus vyvolaný liekmi treba odlíšiť. Pravdepodobnosť výskytu posledného sa značne líši v závislosti od lieku. Najvyššia je teda pri liečbe izoniazidom, hydralazínom, chlórpromazínom, metyldopou, prokaínamidom, chinidínom. Existujú štyri diferenciálne diagnostické znaky, ktoré umožňujú rozlíšiť liekový lupus:
1) frekvencia u mužov a žien je rovnaká;
2) zápal obličiek a patológia centrálnej nervový systém chýba;
3) hypokomplementémia a protilátky proti prirodzenej DNA sa nezistia;
4) príznaky vymiznú po vysadení lieku.
Porážka gastrointestinálny trakt, najmä pažeráka, sa pozoruje v prevažnej väčšine prípadov systémovej sklerózy (synonymum sklerodermie) a je reprezentovaná difúznou slizničnou atrofiou a submukóznou náhradnou kolagenózou. V pokročilých prípadoch predstavuje dolný pažerák tuhá trubica, čo prirodzene vedie k viacnásobným komplikáciám spojeným s refluxom (metaplázia, rozvoj Barrettovho pažeráka, vysoká pravdepodobnosť adenokarcinómu a Aspiračná pneumónia). Podobné zmeny ako tenké črevo viesť k rozvoju malabsorpčného syndrómu.
Zmeny na svalovom systéme sa redukujú na zápalovú myozitídu, ktorá nedosahuje takú intenzitu ako pri dermatomyozitíde/polymyozitíde a vyskytuje sa len v 10 % prípadov.
V kĺboch sa určuje nešpecifická nehnisavá chronická synovitída, po ktorej nasleduje rozvoj fibrózy a ankylózy. Prirodzene, intenzita kĺbových lézií je nižšia ako pri reumatoidnej artritíde, ale môžu byť významné, najmä ak je pripojená sekundárna osteoartritída.
Makroskopické zmeny v obličkách sú nešpecifické (bledosť a fokálna pestrosť, zväčšenie hmoty orgánu) a redukujú sa na rozvoj vaskulitídy a následne nefrosklerózy. Zmeny v pľúcach vo forme intersticiálnej fibrózy a javov pľúcnej hypertenzie sú stanovené v 50% prípadov a môžu dosiahnuť miernu intenzitu, ale sú tiež nešpecifické.
Imunologické symptómy predstavujú antinukleárne, anti-Sd-70 a anticentromerické protilátky. Hematologické zmeny sú charakterizované miernou hemolytickou anémiou.
Nodulárny tanargerint(M30) Systémová vaskulitída charakterizovaná transmurálnym nekrotickým zápalom malých až stredne veľkých svalových artérií zahŕňajúcich obličky a viscerálne cievy. V tomto prípade pľúcne cievy zostávajú nezapojené.
Tradične je nodulárna panarteritída autoimunitné ochorenie. Kritériá potrebnými na diagnostiku sú polyangiitída malých a stredných ciev alebo len stredných ciev pri klasickom variante nodulárnej panarteritídy. Symptómy sú nešpecifické a zahŕňajú ústavný syndróm, mononeuritídu, anémiu a vysokú ESR. Je možný patogenetický vzťah s hepatitídou B alebo C. Napriek absencii poškodenia pľúcnych ciev sú pľúcne krvácania a glomerulonefritída bežnými morfologickými príznakmi. Citlivým, ale nešpecifickým znakom je prítomnosť anticytoplazmatických protilátok s perinukleárnou distribúciou.
Makroskopické zmeny sú multiorgánové, ale extrémne nešpecifické, a preto je diagnóza stanovená len na základe klinických, laboratórnych a histologických kritérií. Protilátky proti cytoplazme AnP tineutrofilov sú pozitívne u 75 – 85 % pacientov, ostatné imunologické testy sú negatívne. Na klinike sa určuje mierna hemolytická anémia.
Dermagomyozitída/polymyozitída (idiopatické zápalové myopatie) (IDM). Symptómy potrebné na diagnostiku sú proximálna svalová slabosť, charakteristické kožné prejavy, vysoké hladiny kreatínkinázy a iných svalových enzýmov, špecifický histologický obraz a imunologické abnormality. Dermatomyozitída/polymyozitída sú systémové ochorenia s neznámou etiológiou.
Klinické usmernenia jasne stanovujú diagnostické kritériá pre systémový lupus erythematosus a diagnóza sa považuje za spoľahlivú, ak sú definované 4 z 11 existujúcich kritérií.
Okrem toho sa pri liekmi vyvolanom lupuse stanovujú anP tihistónové antinukleárne protilátky, ktoré sú celkom charakteristické pre túto patológiu. Špeciálna skupina imunologických markerov pri systémovom lupus erythematosus je spojená s tvorbou lupusových antikoagulancií a antifosfolipidových protilátok. Ich klinický a patofyziologický význam sa znižuje najmä na porušenie koagulačného systému (pozri časť „Hyperkoagulačné syndrómy“). V tomto prípade prvá skupina protilátok predisponuje k arteriálnej trombóze (menej často venóznej), čo vedie k rozvoju srdcových záchvatov v zodpovedajúcich oblastiach krvného zásobovania. Antifosfolipidové protilátky sú spojené s falošne pozitívnym testom na syfilis, sú celkom charakteristické pre recidivujúce venózne a arteriálne trombózy, opakované potraty, trombocytopenický syndróm s krvácaním a neinfekčnú endokarditídu.
Makroskopické prejavy systémového lupus erythematosus sú polymorfné a nešpecifické. Najčastejšie (v 85 – 100 % prípadov) ide o kožu (kožná vyrážka a erytém) a kĺby (neerozívna synovitída s miernou deformáciou), o niečo menej často obličky (60 – 70 %) (pozri kapitolu 6 “ Klinická patológia obličiek a močových ciest “), srdca (pozri kapitolu 2 „Klinická patológia kardiovaskulárneho systému“), pľúc (pleuréza, stredne závažná intersticiálna fibróza, pľúcny edém, hemoragický pľúcny syndróm).
Napriek polymorfizmu morfologických zmien je diagnóza stanovená len na základe klinických, laboratórnych a histologických kritérií.
sklerodermia(systémová skleróza) (M34). Nevyhnutné kritériá pre diagnózu sú: zmeny kože (zhrubnutie, teleangiektázia, kombinácia pigmentácie a vitiligo); Raynaudov fenomén; multisystémové prejavy (gastrointestinálny trakt, pľúca, srdce, obličky); pozitívny test na antinukleárne protilátky.
Systémová skleróza je chronické ochorenie s charakteristickým postihnutím kože a vnútorných orgánov. Etiológia procesu nie je známa, v patogenéze majú primárny význam autoimunitné procesy a vonkajšia expozícia silikátom. Klinické prejavy sa prejavujú vo veku 30-50 rokov, ženy ochorejú 3-krát častejšie ako muži. Klinickoanatomicky sa systémová skleróza prejavuje v dvoch formách: obmedzená (80 %) a difúzna (20 %).
Makroskopické zmeny možno určiť takmer na každom orgáne a systéme, ale najcharakteristickejšie je postihnutie kože, gastrointestinálneho traktu, pohybového aparátu a obličiek.
Väčšina pacientov má difúznu sklerotickú atrofiu kože, ktorá začína na distálnych končatinách a šíri sa centrálne. AT počiatočné štádiá koža je edematózna a má konzistenciu podobnú testu. Následne skutočná koža atrofuje a stáva sa neoddeliteľnou od podkožia. Pokožka postihnutých miest stráca kolagén, získava voskovú farbu, stáva sa napnutou, lesklou a neskladá sa. V koži a podkožnom tkanive sa môžu vyvinúť ložiskové kalcifikácie, obzvlášť intenzívne sa prejavujú pri ohraničenej sklerodermii alebo syndróme CREST, vrátane kalcifikácie podkožia, Raynaudovho fenoménu, dysfunkcie pažeráka, syndaktýlie a teleangiektázie.
Viacerí autori považujú dermatomyozitídu za polymyozitídu v kombinácii s kožnými príznakmi, iní zastávajú názor, že ide o rôzne choroby. Dermatomyozitída/polymyozitída sa vyskytuje u jedincov akéhokoľvek druhu veková skupina, ženy sú choré 2-krát častejšie ako muži. Pri oboch ochoreniach (formách ochorenia), a najmä pri dermatomyozitíde, existuje vysoké riziko výskyt zhubné nádory(pravdepodobnosť asi 25%). Hladina kreatínfosfokinázy a aldolázy je diagnostická a umožňuje vyhodnotiť účinnosť terapie. Antinukleárne protilátky sa nachádzajú u 80-95% pacientov, sú vysoko citlivé, ale nešpecifické. Zápalová myopatia pri dermatomyozitíde/polymyozitíde je diferenciálne diagnostikovateľná, pretože sa vyskytuje aj pri iných autoimunitných ochoreniach: systémový lupus erythematosus, systémová skleróza, Sjögrenov syndróm.
Darwin J. Prokop ( Darwin J. Prockop)
Dedičné ochorenia spojivového tkaniva patria medzi najčastejšie genetické syndrómy. Najčastejšie ide o osteogenesis imperfecta, Ehlersov-Danlosov a Marfanov syndróm.
Klasifikácia týchto syndrómov je zvyčajne založená na výsledkoch práce McKusick , ktorý analyzoval znaky, symptómy a morfologické zmeny u veľkého počtu pacientov. Klasifikáciu však komplikuje heterogenita týchto syndrómov. Pacientom, členom niektorých rodín, chýba napríklad jeden alebo viac základných znakov. V iných rodinách sú identifikovaní pacienti s dvoma alebo tromi rôznymi syndrómami. Heterogenitu možno nájsť aj medzi členmi tej istej rodiny. Napríklad u niektorých pacientov v rodine sa zisťuje dislokácia kĺbov, ktorá je charakteristická pre Ehlersov-Danlosov syndróm, u iných zase krehkosť kostí, typická pre osteogenesis imperfecta a u ďalších s rovnakým génovým defektom. , neexistujú vôbec žiadne príznaky. Kvôli týmto ťažkostiam bude nakoniec musieť byť klasifikácia založená na klinických údajoch nahradená klasifikáciou založenou na výsledkoch analýzy molekulárnych defektov v jednotlivých génoch.
Organizácia a chemické zloženie spojivového tkaniva. Spojivové tkanivo (alebo tkanivá) má dosť nejasnú definíciu: extracelulárne zložky, ktoré podporujú a spájajú bunky, orgány a tkanivá. Medzi spojivové tkanivá patria najmä kosti, koža, šľachy, väzy a chrupavky. Zahŕňajú také krvné cievy a synoviálne priestory a tekutiny. V skutočnosti je spojivové tkanivo súčasťou všetkých orgánov a tkanív vo forme membrán a priečok.
Spojivové tkanivá obsahujú veľké množstvo tekutiny vo forme krvného filtrátu, ktorý obsahuje takmer polovicu celkového telesného albumínu. Väčšina spojivových tkanív naplnených alebo obklopených fibrilami alebo kolagénovými vláknami obsahuje proteoglykány.
Rozdiely v spojivových tkanivách sú do určitej miery spôsobené miernou variabilitou veľkosti a orientácie kolagénových fibríl. V šľachách sa zhromažďujú v hrubých paralelných zväzkoch, v koži je menšie usporiadanie. V kostiach sú fibrily prísne organizované okolo Haversových kanálov a hydroxyapatit dodáva tejto architektúre tuhosť. Hlavný kolagén šliach, kože a kostí (kolagén ja typu) pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, produktov rôznych štruktúrnych génov. Rozdiely medzi uvedenými tkanivami sú do značnej miery spojené s odlišnou expresiou kolagénových štruktúrnych génov. ja typu, teda s rôznym množstvom syntetizovaného kolagénu, hrúbkou a dĺžkou vytvorených fibríl a ich umiestnením.
Niektoré rozdiely medzi spojivovými tkanivami sú spôsobené prítomnosťou tkanivovo alebo orgánovo špecifických génových produktov. Kosti obsahujú proteíny, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu pri mineralizácii kolagénu, aorta obsahuje elastín a súvisiaci mikrofibrilárny proteín, niekoľko typov kolagénu a ďalšie zložky. Bazálna membrána, ktorá je základom všetkých epitelových a endotelových buniek, obsahuje kolagén typu IV a ďalšie tkanivovo špecifické makromolekuly, zatiaľ čo koža a niektoré ďalšie spojivové tkanivá obsahujú malé množstvá špecifických typov kolagénu.
Proteoglykánové štruktúry nie sú dobre pochopené. Identifikovalo sa približne päť proteínových jadier a ku každému je pripojený jeden alebo niekoľko mukopolysacharidov. Medzi hlavné mukopolysacharidy kože a šliach patria dermatansulfát a chondroitín-4-sulfát, aorta - chondroitín-4-sulfát a dermatansulfát, chrupavka - chondroitín-4-sulfát, chondroitín-6-sulfát a keratánsulfát. Bazálna membrána obsahuje heparan sulfát.
Biosyntéza spojivového tkaniva.Syntéza spojivových tkanív spočíva v samoskladaní z molekulárnych podjednotiek s presnými rozmermi, tvarom a povrchovými vlastnosťami. Kolagénová molekula je dlhá tenká tyčinka z troch α-polypeptidových reťazcov skrútených do tuhej štruktúry podobnej povrazu. Každý a-reťazec pozostáva z jednoduchých opakujúcich sa sekvencií aminokyselín, v ktorých každý tretí zvyšok predstavuje glycín (Gly). Keďže každýa-reťazec obsahuje asi 1000 aminokyselinových zvyškov, jeho aminokyselinovú sekvenciu možno označiť ako (-Gly-X-Y-)szz, kde X a Y - akékoľvek aminokyseliny okrem glycínu. Skutočnosť, že každý tretí zvyšok je glycín (najmenšia aminokyselina), je veľmi dôležitá, pretože musí vstúpiť do stéricky obmedzeného priestoru, v ktorom sa zbiehajú všetky tri vlákna trojitej špirály. Dva aReťazce v kolagéne typu I sú rovnaké a sú tzv a1(1). Tretia má mierne odlišnú sekvenciu aminokyselín a je tzv a2(1). Niektoré typy kolagénu sa skladajú z troch rovnakých a- reťaze. Tie parcely a-reťazce, v ktorých je prolín na mieste X alebo na mieste Y - hydroxyprolín, spevňujú celú molekulu kolagénu a držia ju vo forme trojitej špirály. Hydrofóbne a nabité aminokyseliny v polohách X a Y majú vzhľad zhlukov na povrchu molekuly a určujú spôsob, akým sa jedna molekula kolagénu spontánne viaže na ostatné, pričom vytvára valcovité tvary charakteristické pre každú kolagénovú fibrilu.
Ak je štruktúra a funkcia molekuly kolagénu celkom jednoduchá, potom je jej syntéza veľmi komplikovaná. Proteín sa syntetizuje ako prekurzor nazývaný prokolagén, čo je približne 1,5-násobok hmotnosti molekuly kolagénu. Tento rozdiel je spôsobený prítomnosťou ďalších aminokyselinových sekvencií v prokolagéne, ako napr N - a na C-konci. Pre tvorbu kolagénových filamentov, pôsobenie špecifickej N - proteináza, štiepenie N -terminálne propeptidy a špecifická C-proteináza, ktorá štiepi C-terminálne propeptidy. Ako zhromaždenie pokračuje-a-reťazce kolagénu na ribozómoch, tieto reťazce prenikajú do nádrží hrubého endoplazmatického retikula. Zapnuté hydrofóbne „signálne peptidy“. N -konce sa odštiepia a začne sa séria dodatočných posttranslačných reakcií. Zvyšky prolínu na mieste Y pôsobením špecifickej hydroxylázy, ktorá vyžaduje kyselinu askorbovú, sa premieňajú na hydroxyprolín. Iná hydroxyláza v prítomnosti kyseliny askorbovej podobne hydroxyluje lyzínové zvyšky v polohe Y . Požiadavka kyseliny askorbovej na pôsobenie oboch hydroxyláz zrejme vysvetľuje, prečo sa rany pri skorbuti nehoja. Mnohé hydroxylyzínové zvyšky podliehajú ďalšej modifikácii tým, že sú glykozylované galaktózou alebo galaktózou a glukózou. Veľký oligosacharid bohatý na manózu je pripojený k C-koncovým propeptidom každého reťazca. C-terminálne propeptidy sa k sebe približujú a vytvárajú sa medzi nimi disulfidové väzby. Keď v každom-a-reťazec bude obsahovať približne 100 hydroprolínových zvyškov, proteín sa spontánne zloží a získa konformáciu trojitej špirály. Stočený, proteín pod akciou N - a C-proteináza sa premieňa na kolagén.
Fibrily tvorené samoskladaním molekuly kolagénu majú vysokú pevnosť v ťahu a túto pevnosť ďalej zvyšujú krížové reakcie s tvorbou kovalentných väzieb medzi areťazce susedných molekúl. Prvým stupňom zosieťovania je oxidácia aminoskupín v lyzínových a hydroxylyzínových zvyškoch enzýmom lyzínoxidázou za vzniku aldehydov; tieto potom vytvárajú medzi sebou silné kovalentné väzby.
Kolagénové fibrily a vlákna vo všetkých tkanivách, okrem kostí, sú stabilné takmer počas celého života a rozpadajú sa len počas hladovania alebo vyčerpania tkaniva. Avšak fibroblasty, synoviálne a iné bunky sú schopné produkovať kolagenázy, ktoré štiepia molekulu kolagénu v bode vzdialenom od N -končia približne v 3/4 dĺžky molekuly, a tým spúšťajú ďalšiu deštrukciu kolagénových fibríl a vlákien inými proteinázami. V kostiach kontinuálne dochádza k deštrukcii a resyntéze kolagénových fibríl, čo je nevyhnutná podmienka pre reštrukturalizáciu kostí. Zostavenie a udržiavanie kolagénových fibríl v tkanivách teda vyžaduje koordinovanú expresiu množstva génov, ktorých produkty sú nevyhnutné na posttranslačnú tvorbu týchto fibríl alebo sa podieľajú na metabolizme kolagénu.
Zostavenie kolagénových fibríl ja podobne ako zostava kolagénových fibríl II typu v chrupavke a kolagéne III typ v aorte a koži. Pri tvorbe nefibrilárnych kolagénov, ako je typ IV v bazálnych membránach, nedochádza k štiepeniu globulárnych domén na koncoch molekúl. Zatiaľ čo zostávajú, tieto domény sa podieľajú na samozostavovaní monomérov do hustých sietí. Elastínové vlákna sú zostavené rovnakým spôsobom. Avšak elastínový monomér je jediný polypeptidový reťazec bez jasnej trojrozmernej štruktúry, samotvoriace sa amorfné elastické vlákna.
Syntéza proteoglykánov je podobná syntéze kolagénu v tom, že začína zostavením polypeptidového reťazca nazývaného proteínové jadro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula sa proteínové jadro modifikuje pridaním cukrových a sulfátových zvyškov, ktoré tvoria veľké mukopolysacharidové bočné reťazce. Po sekrécii do extracelulárneho priestoru sa proteínové jadro so svojimi mukopolysacharidovými bočnými reťazcami naviaže na spojovací proteín a následne na kyselinu hyalurónovú s dlhým reťazcom, čím sa vytvorí zrelý proteoglykán s relatívnou molekulovou hmotnosťou niekoľko miliónov.
Stavba kosti sa riadi rovnakými princípmi ako zostava iných spojivových tkanív. Prvým štádiom je ukladanie osteoidného tkaniva, ktoré pozostáva najmä z kolagénu I. typu. Ďalej „mineralizácia osteoidného tkaniva prebieha spôsobom, ktorý ešte nie je úplne objasnený; špecifické proteíny, ako je osteonektín, sa viažu na špecifické miesta v kolagénových vláknach a potom chelátujú vápnik, čím sa začína mineralizácia.
Význam pre dedičné choroby.Naše poznatky o chémii a biochémii spojivových tkanív nie sú úplné, no napriek tomu nám umožňujú pochopiť niektoré klinické znaky dedičných ochorení týchto tkanív. Je napríklad pochopiteľné, prečo mnohé z týchto ochorení majú systémové prejavy. Pretože všetok kolagén typu I je syntetizovaný na rovnakých dvoch štruktúrnych génoch, akákoľvek mutácia týchto génov musí byť exprimovaná vo všetkých tkanivách obsahujúcich kolagén. ja typu. Tkanivovú alebo orgánovú špecifickosť ochorenia možno vysvetliť dvoma spôsobmi. Jedným z mechanizmov môže byť, že ochorenie je spôsobené mutáciou v géne, ktorý je exprimovaný len v jednom alebo dvoch spojivových tkanivách. Napríklad pacienti s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu IV majú mutácie v génoch prokolagénu typu III a jeho prejavy sú obmedzené na zmeny na koži, aorte a črevách, teda tkanivách bohatých na kolagén typu III. Druhý dôvod tkanivovej špecifickosti chorôb je jemnejší. Rôzne časti molekúl kolagénu vykonávajú rôzne biologické funkcie. Ak sa teda bavíme o kolagéne I. typu, tak o dekolte N -terminálne propeptidy sú nevyhnutné na zostavenie veľkých kolagénových fibríl a vlákien vo väzivách a šľachách. S neúplným rozdelením N -propeptidový proteín tvorí tenké vlákna. Preto pacienti s takými mutáciami prokolagénových génov typu I, ktoré bránia účinnému štiepeniu N -propeptidy, by mali trpieť hlavne dislokáciou stehenných a iných veľkých kĺbov. Zriedka sa lámu, pretože tvorba hrubých kolagénových fibríl typu I sa zdá byť menej dôležitá pre normálnu funkciu kostí ako pre normálnu funkciu kĺbových väzov. Naopak, u pacientov s mutáciami ovplyvňujúcimi štruktúru iných častí molekuly prokolagénu ja typu, môže prevládať kostná patológia.
Moderné údaje o chémii matrice umožňujú pochopiť dôvody heterogenity symptómov u pacientov s rovnakými génovými defektmi. Expresia génu pre kolagén alebo proteoglykán závisí od koordinovanej expresie génov enzýmov zapojených do posttranslačnej modifikácie týchto zlúčenín, ako aj od expresie génov iných zložiek tej istej matrice. V tomto ohľade konečný účinok tejto mutácie na funkčné vlastnosti takej komplexnej štruktúry, ako je kosť alebo veľká krvná cieva, závisí od rozdielov v „genetickom pozadí“ rôznych jedincov, konkrétne od rozdielov v expresii veľkého rodina iných génov, ktorých produkty ovplyvňujú rovnakú štruktúru. Klinické prejavy ochorenia by mali závisieť aj od iných faktorov ovplyvňujúcich spojivové tkanivo, ako je fyzická aktivita, trauma, výživa a hormonálne abnormality. Preto existuje široký základ pre variabilitu klinických prejavov u pacientov s rovnakým defektom.
Detekcia molekulárnych defektov.Na identifikáciu molekulárneho defektu u pacienta s dedičným ochorením spojivového tkaniva je potrebné veľké úsilie. Jedným z dôvodov je, že dvaja nepríbuzní pacienti, dokonca s rovnakými klinickými symptómami, majú rôzne molekulárne defekty. Druhým dôvodom je, že proteíny spojivového tkaniva a proteoglykány sú veľké molekuly, ktoré sa ťažko rozpúšťajú a získavajú v čistej forme. Okrem toho u pacientov defekt určuje syntézu abnormálneho, rýchlo degradujúceho proteínu. V tomto ohľade je pri analýze tkanív ťažké určiť, ktorý konkrétny génový produkt je abnormálny. Tretím dôvodom je veľká veľkosť génov komponentov matrice. V prípade prokolagénu typu I je gén pro- al (1)-reťazec pozostáva z 18 000 párov báz a gén pre pro-a2(1)-reťazec pozostáva z 38 000 párov báz. Každý z týchto génov má približne 50 exónov, z ktorých väčšina má podobnú štruktúru. Pri použití v súčasnosti dostupnej technológie rekombinantnej DNA je určenie miesta mutácie jednej alebo viacerých báz obrovským problémom. Väčšinu týchto problémov však pravdepodobne prekonajú nové metódy.
T.P. Harrison.princípy vnútorného lekárstva.Preklad d.m.s. A. V. Suchková, PhD. N. N. Zavadenko, PhD. D. G. Katkovský
Darwin J. Prokop
Dedičné ochorenia spojivového tkaniva patria medzi najčastejšie genetické syndrómy. Ide najčastejšie o nedokonalú osteogenézu, Ehlersov-Danlosov a Marfanov syndróm.
Klasifikácia týchto syndrómov je zvyčajne založená na práci McKusicka, ktorý analyzoval príznaky, symptómy a morfologické zmeny u veľkého počtu pacientov. Klasifikáciu však komplikuje heterogenita týchto syndrómov. Pacientom, členom niektorých rodín, chýba napríklad jeden alebo viac základných znakov. V iných rodinách sú identifikovaní pacienti s dvoma alebo tromi rôznymi syndrómami. Heterogenitu možno nájsť aj medzi členmi tej istej rodiny. Napríklad u niektorých pacientov v rodine sa zisťuje dislokácia kĺbov, ktorá je charakteristická pre Ehlersov-Danlosov syndróm, u iných zase krehkosť kostí, typická pre osteogenesis imperfecta a u ďalších s rovnakým génovým defektom. , neexistujú vôbec žiadne príznaky. Kvôli týmto ťažkostiam bude nakoniec musieť byť klasifikácia založená na klinických údajoch nahradená klasifikáciou založenou na výsledkoch analýzy molekulárnych defektov v jednotlivých génoch.
Organizácia a chemické zloženie spojivového tkaniva. Spojivové tkanivo (alebo tkanivá) má dosť nejasnú definíciu: extracelulárne zložky, ktoré podporujú a spájajú bunky, orgány a tkanivá. Medzi spojivové tkanivá patria najmä kosti, koža, šľachy, väzy a chrupavky. Zahŕňajú také krvné cievy a synoviálne priestory a tekutiny. V skutočnosti je spojivové tkanivo súčasťou všetkých orgánov a tkanív vo forme membrán a priečok.
Spojivové tkanivá obsahujú veľké množstvo tekutiny vo forme krvného filtrátu, ktorý obsahuje takmer polovicu celkového telesného albumínu. Väčšina spojivových tkanív je vyplnená alebo obklopená fibrilami alebo kolagénovými vláknami (tabuľka 319-1) a obsahuje proteoglykány.
Rozdiely v spojivových tkanivách sú do určitej miery spôsobené miernou variabilitou veľkosti a orientácie kolagénových fibríl. V šľachách sa zhromažďujú v hrubých paralelných zväzkoch, v koži je menšie usporiadanie. V kostiach sú fibrily prísne organizované okolo Haversových kanálov a hydroxyapatit dodáva tejto architektúre tuhosť. Hlavný kolagén šliach, kože a kostí (kolagén typu I) pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, produktov rôznych štruktúrnych génov. Rozdiely medzi uvedenými tkanivami sú do značnej miery spojené s odlišnou expresiou štrukturálnych génov kolagénu typu I, t.j. s rôznym množstvom syntetizovaného kolagénu, hrúbkou a dĺžkou vytvorených fibríl a ich umiestnením.
Niektoré rozdiely medzi spojivovými tkanivami sú spôsobené prítomnosťou tkanivovo alebo orgánovo špecifických génových produktov. Kosti obsahujú proteíny, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu pri mineralizácii kolagénu, aorta obsahuje elastín a súvisiaci mikrofibrilárny proteín, niekoľko typov kolagénu a ďalšie zložky. Bazálna membrána, ktorá je základom všetkých epitelových a endotelových buniek, obsahuje kolagén typu IV a ďalšie tkanivovo špecifické makromolekuly, zatiaľ čo koža a niektoré ďalšie spojivové tkanivá obsahujú malé množstvá špeciálnych typov kolagénu.
Tabuľka 319-1. Zloženie spojivového tkaniva v rôznych orgánoch
"Proteoglykánové štruktúry nie sú dostatočne prebádané. Stanovilo sa približne päť proteínových jadier a na každé je pripojený jeden alebo niekoľko mukopolysacharidov. Medzi hlavné mukopolysacharidy kože a šliach patrí dermatansulfát a chondroitín-4-sulfát, aorta - chondroitín -4-sulfát a dermatansulfát, chrupavka - chondroitín-4-sulfát, chondroitín-6-sulfát a keratánsulfát Bazálna membrána obsahuje heparansulfát.
Biosyntéza spojivového tkaniva. Syntéza spojivových tkanív spočíva v samoskladaní z molekulárnych podjednotiek s presnými rozmermi, tvarom a povrchovými vlastnosťami. Kolagénová molekula je dlhá tenká tyčinka, pozostávajúca z troch a-polypeptidových reťazcov, skrútených do tuhej, povrazovitej štruktúry (obr. 319-1). Každý p-reťazec pozostáva z jednoduchých opakujúcich sa aminokyselinových sekvencií, v ktorých každý tretí zvyšok predstavuje glycín (Gly). Pretože každý a-reťazec obsahuje približne 1000 aminokyselinových zvyškov, jeho aminokyselinová sekvencia môže byť označená ako (-Gly-X-Y-)szz, kde X a Y sú akékoľvek aminokyseliny okrem glycínu. Skutočnosť, že každý tretí zvyšok je glycín (najmenšia aminokyselina), je veľmi dôležitá, pretože musí vstúpiť do stéricky obmedzeného priestoru, v ktorom sa zbiehajú všetky tri vlákna trojitej špirály. Dva p-reťazce v kolagéne typu I sú rovnaké a nazývajú sa?1(1). Tretia má mierne odlišnú sekvenciu aminokyselín a nazýva sa?2(1). Niektoré typy kolagénu pozostávajú z troch rovnakých?-reťazcov. Tie časti a-reťazcov, v ktorých je prolín umiestnený v mieste X alebo hydroxyprolín v mieste Y, spevňujú celú molekulu kolagénu a držia ju vo forme trojitej špirály. Hydrofóbne a nabité aminokyseliny v polohách X a Y sa javia ako zhluky na povrchu molekuly a určujú spôsob, akým sa jedna molekula kolagénu spontánne viaže na ostatné, pričom vytvára valcovité tvary, ktoré sú charakteristické pre každú kolagénovú fibrilu (pozri obr. 319 -1).
Ryža. 319-1. Schematické znázornenie syntézy kolagénových vlákien typu I vo fibroblastoch.
Intracelulárne štádiá zostavovania molekuly prokolagénu (a): hydroxylácia a glykozylácia pro-a-reťazcov začína krátko po preniknutí ich N-koncov do cisterien hrubého endoplazmatického retikula a pokračuje po konvergencii C-propeptidov tri reťazce a vznik disulfidových väzieb medzi nimi. Štiepenie prokolagénu za vzniku kolagénu, samozostavenie molekúl kolagénu do voľných vlákien a ich zosieťovanie do fibríl (b): štiepenie propeptidov sa môže vyskytnúť v kryptách fibroblastov alebo v určitej vzdialenosti od bunky (reprodukované so súhlasom Prockopa a Kivinkka ).
Ak je štruktúra a funkcia molekuly kolagénu celkom jednoduchá, potom je jej syntéza veľmi zložitá (pozri obr. 319-1). Proteín sa syntetizuje ako prekurzor nazývaný prokolagén, čo je približne 1,5-násobok hmotnosti molekuly kolagénu. Tento rozdiel je spôsobený prítomnosťou ďalších aminokyselinových sekvencií v prokolagéne na N- a C-konci. Tvorba kolagénových filamentov si vyžaduje pôsobenie špecifickej N-proteinázy, ktorá štiepi N-koncové propeptidy a špecifickej C-proteinázy, ktorá štiepi C-koncové propeptidy. Keď sú kolagénové pro-β-reťazce zostavené na ribozómoch, tieto reťazce prenikajú do cisterien hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofóbne "signálne peptidy" na N-konci sa odštiepia a začne sa séria ďalších post-translačných reakcií. Prolínové zvyšky v polohe Y sú konvertované na hydroxyprolín špecifickou hydroxylázou, ktorá vyžaduje kyselinu askorbovú. Iná hydroxyláza za prítomnosti kyseliny askorbovej rovnakým spôsobom hydroxyluje lyzínové zvyšky v polohe Y. Nevyhnutnosť kyseliny askorbovej pre pôsobenie oboch hydroxyláz zrejme vysvetľuje, prečo sa rany pri skorbuti nehoja (pozri kap. 76). Mnohé hydroxylyzínové zvyšky podliehajú ďalšej modifikácii tým, že sú glykozylované galaktózou alebo galaktózou a glukózou. Veľký oligosacharid bohatý na manózu je pripojený k C-koncovým propeptidom každého reťazca. C-terminálne propeptidy sa k sebe približujú a vytvárajú sa medzi nimi disulfidové väzby. Keď sa v každom pro-a-reťazci objaví približne 100 hydroprolínových zvyškov, proteín sa spontánne zloží a získa konformáciu trojitej špirály. Stočený proteín sa pôsobením N- a C-proteináz mení na kolagén.
Fibrily vytvorené samoskladaním molekuly kolagénu majú vysokú pevnosť v ťahu a táto pevnosť sa ďalej zvyšuje v dôsledku krížových reakcií s tvorbou kovalentných väzieb medzi β-reťazcami susedných molekúl. Prvým stupňom zosieťovania je oxidácia aminoskupín v lyzínových a hydroxylyzínových zvyškoch enzýmom lyzínoxidázou za vzniku aldehydov; tieto potom vytvárajú medzi sebou silné kovalentné väzby.
Kolagénové fibrily a vlákna vo všetkých tkanivách, okrem kostí, sú stabilné takmer počas celého života a rozpadajú sa len počas hladovania alebo vyčerpania tkaniva. Avšak fibroblasty, synoviálne a iné bunky sú schopné produkovať kolagenázy, ktoré štiepia molekulu kolagénu v bode približne 3/4 dĺžky molekuly od N-konca, a tým spúšťajú ďalšiu deštrukciu kolagénových fibríl a vlákien inými proteinázami. . V kostiach kontinuálne dochádza k deštrukcii a resyntéze kolagénových fibríl, čo je nevyhnutná podmienka pre reštrukturalizáciu kostí. Zostavenie a udržiavanie kolagénových fibríl v tkanivách teda vyžaduje koordinovanú expresiu množstva génov, ktorých produkty sú nevyhnutné na posttranslačnú tvorbu týchto fibríl alebo sa podieľajú na metabolizme kolagénu.
Zostava kolagénových fibríl typu I je podobná zostave kolagénových fibríl typu II v chrupavke a kolagénových fibríl typu III v aorte a koži. Pri tvorbe nefibrilárnych kolagénov, ako je typ IV v bazálnych membránach, nedochádza k štiepeniu globulárnych domén na koncoch molekúl. Zatiaľ čo zostávajú, tieto domény sa podieľajú na samozostavovaní monomérov do hustých sietí. Elastínové vlákna sú zostavené rovnakým spôsobom. Avšak elastínový monomér je jediný polypeptidový reťazec bez jasnej trojrozmernej štruktúry, samotvoriace sa amorfné elastické vlákna.
Syntéza proteoglykánov je podobná syntéze kolagénu v tom, že začína zostavením polypeptidového reťazca nazývaného proteínové jadro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula sa proteínové jadro modifikuje pridaním cukrových a sulfátových zvyškov, ktoré tvoria veľké mukopolysacharidové bočné reťazce. Po sekrécii do extracelulárneho priestoru sa proteínové jadro so svojimi mukopolysacharidovými bočnými reťazcami naviaže na spojovací proteín a následne na kyselinu hyalurónovú s dlhým reťazcom, čím sa vytvorí zrelý proteoglykán s relatívnou molekulovou hmotnosťou niekoľko miliónov.
Stavba kosti sa riadi rovnakými princípmi ako zostava iných spojivových tkanív (pozri tiež kap. 335). Prvým stupňom je ukladanie osteoidného tkaniva, ktoré pozostáva najmä z kolagénu typu I (pozri obr. 319-1). Ďalej „mineralizácia osteoidného tkaniva prebieha spôsobom, ktorý ešte nie je úplne objasnený; špecifické proteíny, ako je osteonektín, sa viažu na špecifické miesta v kolagénových vláknach a potom chelátujú vápnik, čím sa začína mineralizácia.
Význam pre dedičné choroby. Naše poznatky o chémii a biochémii spojivových tkanív nie sú úplné, no napriek tomu nám umožňujú pochopiť niektoré klinické znaky dedičných ochorení týchto tkanív. Je napríklad pochopiteľné, prečo mnohé z týchto ochorení majú systémové prejavy. Pretože všetok kolagén typu I je syntetizovaný na rovnakých dvoch štruktúrnych génoch, akákoľvek mutácia týchto génov musí byť exprimovaná vo všetkých tkanivách obsahujúcich kolagén typu I. Tkanivovú alebo orgánovú špecifickosť ochorenia možno vysvetliť dvoma spôsobmi. Jedným z mechanizmov môže byť, že ochorenie je spôsobené mutáciou v géne, ktorý je exprimovaný len v jednom alebo dvoch spojivových tkanivách. Napríklad pacienti s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu IV majú mutácie v génoch prokolagénu typu III a jeho prejavy sú obmedzené na zmeny na koži, aorte a črevách, teda tkanivách bohatých na kolagén typu III. Druhý dôvod tkanivovej špecifickosti chorôb je jemnejší. Rôzne časti molekúl kolagénu vykonávajú rôzne biologické funkcie. Ak teda hovoríme o kolagéne typu I, potom je štiepenie N-terminálnych propeptidov nevyhnutné na zostavenie veľkých kolagénových fibríl a vlákien vo väzivách a šľachách. Pri neúplnom štiepení N-propeptidov vytvára proteín tenké vlákna. Preto by pacienti s takými mutáciami v génoch prokolagénu I. typu, ktoré bránia efektívnemu štiepeniu N-propeptidov, mali trpieť prevažne dislokáciou stehennej kosti a iných veľkých kĺbov. Zriedka sa lámu, pretože tvorba hrubých kolagénových fibríl typu I sa zdá byť menej dôležitá pre normálnu funkciu kostí ako pre normálnu funkciu kĺbových väzov. Naopak, u pacientov s mutáciami ovplyvňujúcimi štruktúru iných oblastí molekuly prokolagénu I. typu môže prevládať kostná patológia.
Moderné údaje o chémii matrice umožňujú pochopiť dôvody heterogenity symptómov u pacientov s rovnakými génovými defektmi. Expresia génu pre kolagén alebo proteoglykán závisí od koordinovanej expresie génov enzýmov zapojených do posttranslačnej modifikácie týchto zlúčenín, ako aj od expresie génov iných zložiek tej istej matrice. V tomto ohľade konečný účinok tejto mutácie na funkčné vlastnosti takej zložitej štruktúry, ako je kosť alebo veľká krvná cieva, závisí od rozdielov v „genetickom pozadí“ rôznych jedincov, konkrétne od rozdielov v prejavoch veľkej rodiny. iných génov, ktorých produkty ovplyvňujú rovnakú štruktúru. Klinické prejavy ochorenia by mali závisieť aj od iných faktorov ovplyvňujúcich spojivové tkanivo, ako je fyzická aktivita, trauma, výživa a hormonálne abnormality. Preto existuje široký základ pre variabilitu klinických prejavov u pacientov s rovnakým defektom.
Detekcia molekulárnych defektov. Na identifikáciu molekulárneho defektu u pacienta s dedičným ochorením spojivového tkaniva je potrebné veľké úsilie (obr. 319-2). Jedným z dôvodov je, že dvaja nepríbuzní pacienti, dokonca s rovnakými klinickými symptómami, majú rôzne molekulárne defekty. Druhým dôvodom je, že proteíny spojivového tkaniva a proteoglykány sú veľké molekuly, ktoré sa ťažko rozpúšťajú a získavajú v čistej forme. Okrem toho u pacientov defekt určuje syntézu abnormálneho, rýchlo degradujúceho proteínu. V tomto ohľade je pri analýze tkanív ťažké určiť, ktorý konkrétny génový produkt je abnormálny. Tretím dôvodom je veľká veľkosť génov komponentov matrice. V prípade prokolagénu typu I pozostáva gén pre reťazec pro-al(1) z 18 000 párov báz a gén pre reťazec pro-a2(1) z 38 000 párov báz. Každý z týchto génov má približne 50 exónov, z ktorých väčšina má podobnú štruktúru. Pri použití v súčasnosti dostupnej technológie rekombinantnej DNA je určenie miesta mutácie jednej alebo viacerých báz obrovským problémom. Väčšinu týchto problémov však pravdepodobne prekonajú nové metódy.
Osteogenesis imperfecta
Všeobecné prejavy. Termín "nedokonalá osteogenéza" sa vzťahuje na dedičné anomálie, ktoré spôsobujú krehkosť kostí (obr. 319-3). diagnostika v ústach
Ryža. 319-2. Približná lokalizácia mutácií v štruktúre prokolagénu I. typu.
"Rímske číslice označujú špecifický typ Ehlers-Danlosovho syndrómu (EDS) alebo osteogenesis imperfecta (OI) diskutovaný v texte. Exóny, v ktorých sa vyskytujú špecifické delécie, sú očíslované v smere od 3" do 5" konca génu. Ďalšie delécie sú označené približným počtom stratených aminokyselín, „aa 988" znamená, že glycínový zvyšok v polohe 988 reťazca a1 je nahradený cysteínom. Ako je uvedené v texte, mutácia pro-a21 znamená inzerciu 38 párov báz v ďalšej sekvencii a bol nájdený u pacientov s atypickým Marfanovým syndrómom (SM); pro-a2^looaas znamená deléciu asi 100 aminokyselín v a-variante typu II osteogenesis imperfecta.
Pro-a^-mutácia vedúca ku skráteniu npo-al reťazca; pro-(^-mutácia vedúca ku skráteniu reťazca ^1po-a2; pro-a!^5-mutácia vedúca k objaveniu sa cysteínového zvyšku; pro-a ":~ma"-mutácia vedúca k nadbytku obsah manózy v jednom alebo oboch pro-a-reťazcoch; pro-a2"- neznáma štrukturálna mutácia, ktorá bráni štiepeniu reťazca N-proteinázou; pro-a21"- mutácia vedúca k predĺženiu pro-a2 -reťazec; pro-c ^ 0 "- mutácia, ktorá mení štruktúru C-terminálneho propeptidu pro-a2 reťazca (upravené a reprodukované so súhlasom Prockopa a Kivirikka).
Ryža. 319-3. Chlapec vo veku 21 mesiacov s osteogenesis imperfecta typ III. Dieťa trpí viacnásobnými zlomeninami rúk a nôh. Je homozygotná pre deléciu 4 párov báz v génoch pro-a2(1)-reťazca, čo viedlo k zmene sekvencie posledných 33 aminokyselín v týchto proteínoch. V tomto ohľade sa pro-a2(1)-reťazce neuzavreli s pro-al (I) -reťazcami a jedinou formou prokolagénu typu I boli triméry pro-al (I) -reťazcov, v r. ktoré C-terminálne oblasti zostali nepokrútené ( reprodukujú sa odstránením iných dedičných defektov alebo faktorov prostredia, ktoré spôsobujú osteopéniu alebo osteoporózu, a identifikáciou dôsledkov mutácie vo viacerých typoch spojivového tkaniva. Zvýšená krehkosť kostí je zvyčajne sprevádzaná príznakmi, ako je modrá farba skléry, hluchota a poruchy prerezávania zubov.Tieto znaky možno určiť samostatne alebo spoločne (tabuľka 319-2).Na stanovenie diagnózy v ranom detstve stačí identifikovať kombináciu modrej farby skléry a zlomenín .Rovnakým spôsobom stačí určiť kombináciu zlomenín s charakteristickými anomáliami chrupu (dentinogenesis imperfecta). Niektorí odborníci diagnostickú hodnotu pripisujú kombinácii krehkosti kostí so skorým nástupom hluchoty u pacienta alebo členov jeho rodiny. , potom ako iní stanovujú diagnózu výlučne na základe krehkosti kostí, ktorú nemožno pripísať vonkajším faktorom (ako je fyzická nečinnosť alebo znížená výživa) alebo iným dedičným syndrómom, ako je dysplázia skeletu (tabuľka 1). 319-3). Pretože niektorí členovia rodiny sa zlomia až po menopauze, mierne formy ochorenia môžu byť na nerozoznanie od postmenopauzálnej osteoporózy. Niektorí jedinci s osteoporózou môžu byť heterozygotnými nosičmi génových defektov, ktoré spôsobujú osteogenesis imperfecta u homozygotov. V tomto smere je vhodné zaradiť postmenopauzálnu osteoporózu do spektra rovnakých ochorení, medzi ktoré patrí aj osteogenesis imperfecta.
Na klasifikáciu osteogenesis imperfecta sa používa klasifikácia navrhnutá Sillencom (pozri tabuľku 319-2). Typ I sa vyskytuje s incidenciou približne 1 : 30 000. Ide o mierne až stredne závažné ochorenie, ktoré sa dedí ako autozomálne dominantná vlastnosť v spojení s modrou sklérou. Ochorenie typu II je najzávažnejšie. Typy III a IV sú strednej závažnosti medzi typmi I a II.
Kostrové anomálie. Pri ochorení I. typu sa môže prejaviť krehkosť kostí, ktorá obmedzuje pacientovu fyzickú aktivitu, alebo je taká nevýznamná, že pacient nepociťuje vôbec žiadne nepríjemnosti. Pri type II sú kosti a iné typy spojivového tkaniva také krehké, že smrť nastáva v období maternice, počas pôrodu alebo v prvých týždňoch po narodení dieťaťa. Pri ochoreniach typu III a IV môžu viacnásobné zlomeniny, ktoré sa vyskytujú aj pri minimálnom fyzickom dopade, viesť k zastaveniu rastu a deformáciám kostí. U mnohých pacientov sa zlomeniny obzvlášť často vyskytujú v detstve; po období puberty sa ich frekvencia znižuje a v tehotenstve a po nástupe menopauzy sa opäť zvyšuje. Ťažká kyfoskolióza môže spôsobiť dýchacie problémy a predisponovať k infekciám pľúc. Hustota kostí je znížená, ale názory na špecifické morfologické abnormality sa líšia. Celkový dojem je, že zlomeniny sa hoja normálne. U niektorých pacientov s relatívne miernymi príznakmi má lebka veľa vrúbkov, zrejme v dôsledku malých ložísk osifikácie.
Tabuľka 319-2. Klasifikácia osteogenesis imperfecta na základe klinických prejavov a spôsobu dedičnosti (podľa Silence)
Poznámka. AD - autozomálne dominantné; AR - autozomálne recesívne; C - sporadické.
Tabuľka 319-3. Čiastočná diferenciálna diagnostika osteogenesis imperfecta
Zdroj: upravené podľa Smith et al., s. 126.
očné príznaky. Farba skléry sa mení od normálnej po mierne modrastú alebo od modrošedej po jasne modrú. Modrosť je spôsobená stenčovaním alebo priehľadnosťou kolagénových vlákien skléry, cez ktoré presvitá cievnatka oka. Niektorí pacienti majú aj iné očné príznaky. V niektorých rodinách môže byť modrá skléra zdedená bez akéhokoľvek zvýšenia krehkosti kostí.
Nedokonalá dentinogenéza. Tvrdá laminová sklovina je relatívne normálna, ale zuby majú jantárovú, žltohnedú alebo priesvitnú modrosivú farbu v dôsledku abnormálneho ukladania dentínu. Mliečne zuby sú zvyčajne menšie ako normálne zuby, zatiaľ čo trvalé zuby sú špicaté a zdá sa, že majú základňu. Úplne rovnaké zubné anomálie môžu byť zdedené bez ohľadu na osteogenesis imperfecta.
Hluchota. Hluchota sa vyvíja po dosiahnutí veku 10 rokov alebo neskôr. Je to spôsobené porušením prechodu vibrácií cez stredné ucho na úrovni základne strmeňa. Histologické vyšetrenie odhaľuje nedostatočnú osifikáciu, pretrvávanie chrupkových oblastí, ktoré normálne osifikujú, a pruhy hromadenia vápnika.
Pridružené prejavy. Mnoho pacientov a členov mnohých rodín odhalí abnormality v iných typoch spojivového tkaniva. V niektorých prípadoch sú zaznamenané zmeny na koži a kĺboch, na nerozoznanie od tých pri Ehlers-Danlosovom syndróme (pozri nižšie). U malého počtu pacientov sa zistí dysfunkcia kardiovaskulárneho systému, napríklad regurgitácia aortálnej chlopne, prolaps mitrálnej chlopne, mitrálna insuficiencia a krehkosť stien veľkých ciev. Môže sa vyskytnúť hypermetabolizmus so zvýšenými hladinami tyroxínu v sére, hypertermia a nadmerné potenie. Pri ľahkých formách ochorenia môžu vystúpiť do popredia sprievodné príznaky.
spôsob dedenia. Ochorenie typu I sa dedí ako autozomálne dominantný znak s variabilnou expresiou, takže sa môže prejavovať generáciami. V letálnom variante typu II môže byť dedičnosť autozomálne recesívna, ale v niekoľkých prípadoch typu II s objasneným genetickým defektom boli prítomné nové mutácie. Spôsob dedičnosti je hlavným kritériom na rozlíšenie typov III a IV (pozri tabuľku 319-2), ale niekedy je veľmi ťažké rozlíšiť recesívne zdedenú formu od novej autozomálne dominantnej mutácie.
molekulárne defekty. Keďže väčšina tkanív v osteogenesis imperfecta je bohatá na kolagén typu I, predpokladá sa, že mnohé z jeho foriem sú spojené s mutáciami v štrukturálnych génoch tohto proteínu, génoch, ktoré určujú jeho posttranslačné spracovanie, alebo génoch, ktoré regulujú jeho expresiu. Mutácie v génoch prokolagénu typu I boli teraz objasnené v štyroch variantoch osteogenesis imperfecta typu II. Jeden variant bol charakterizovaný deléciou v jednej z alel génu pro-al (I) (obr. 319-4). Presahoval cez tri exóny, ale nezasahoval do génovej transkripcie. Výsledkom bolo, že pro-al (I) reťazec bol o 84 aminokyselín kratší ako normálne. Táto mutácia bola smrteľná, pretože skrátený pro-al (I) reťazec sa viaže na normálne pro-al (I) a pro-a2(1) reťazce (pozri obr. 319-4). Skrátenie pro-al (I) reťazca zabránilo molekulám skrútiť sa do trojitej špirály. Výsledkom bolo, že väčšina prokolagénových molekúl zostala neskrútená a rýchlo degradovaná v procese nazývanom proteínová samovražda alebo negatívna komplementarita (pozri obr. 319-4). V druhom letálnom variante ochorenia typu II viedla mutácia k syntéze takéhoto pro-a2(1)-reťazca, ktorý bol asi o 20 aminokyselín kratší ako normálne. Druhá alela nefungovala, takže všetky reťazce pro-a2 boli skrátené. V treťom variante typu II skrátila mutačná delécia v alele pro-a2(1) reťazca syntetizovaný reťazec pro-a2 o približne 100 aminokyselín. Vo štvrtom variante typu II bola nahradená jedna báza, čo viedlo k objaveniu sa cysteínového zvyšku v reťazci 1(1) namiesto glycínu, a tým k prerušeniu konformácie troch helixov. proteín.
Mutácie v génoch prokolagénu typu I boli tiež identifikované v dvoch variantoch ochorenia typu III. V jednej z nich bola určená delécia štyroch párov báz, ktorá zmenila sekvenciu posledných 33 aminokyselín v reťazci pro-a2(1). Pacient bol pre tento defekt homozygotný a žiadny z pro-a2(1)-reťazcov nebol zahrnutý v molekulách prokolagénu. Namiesto toho prokolagén typu I pozostával z triméru pro-al(I) reťazcov. Tento trimér mal konfiguráciu troch špirál, ale bol nestabilný. Rodičia pacienta, ktorí boli navzájom bratranci a sesternice z tretieho veku, boli heterozygoti pre rovnakú mutáciu a už vo veku 30 rokov trpeli osteoporózou. V inom variante typu III viedli štrukturálne zmeny v C-terminálnom propeptide k zvýšeniu množstva manózy v ňom. U pacienta s niektorými symptómami ochorenia typu I a inými typickými pre ochorenie typu II boli pro-a2(1) reťazce skrátené o približne 100 aminokyselín.
Na základe týchto údajov je možné urobiť množstvo zovšeobecnení týkajúcich sa mutácií kolagénových génov. Jedna z nich sa scvrkáva na skutočnosť, že mutácia vedúca k syntéze abnormálneho proteínu môže byť škodlivejšia ako nefunkčná alela. Druhým je, že mutácie, ktoré skracujú polypeptidové reťazce, môžu byť častejšie ako iné. U väčšiny pacientov však molekulárne defekty nie sú identifikované. Mnohé z nich mohli mať zostrih RNA alebo mutácie jednej bázy, ktoré sa ťažko detegujú v génoch veľkých ako prokolagén typu I. Množstvo variantov osteogenesis imperfecta by mohlo byť spôsobené mutáciami v iných génoch, ktorých expresia je nevyhnutná pre zostavenie a udržiavanie štruktúry kostí a iných typov spojivového tkaniva.
Diagnostika. Pri absencii základných príznakov choroby je ťažké stanoviť diagnózu a mnohé prípady pravdepodobne ostanú nediagnostikované. Je potrebné vziať do úvahy možnosť iných patologických stavov spojených s krehkosťou kostí v detstve a detstve (pozri tabuľku 319-3). U 1/3 pacientov môže elektroforéza prokolagénu I. typu (syntetizovaného kožnými fibroblastmi v kultúre) v polyakrylamidovom géli odhaliť abnormálny pro-β-reťazec. Vo väčšine prípadov zmena mobility odráža posttranslačnú modifikáciu a neumožňuje určiť presnú povahu mutácie alebo typ ochorenia.
Liečba. Presvedčivé údaje o možnosti účinnej liečby nie sú k dispozícii. V miernych prípadoch, po znížení frekvencie zlomenín vo veku 15-20 rokov, pacienti nemusia potrebovať liečbu, ale počas tehotenstva alebo po menopauze, keď sa frekvencia zlomenín opäť zvyšuje, vyžadujú osobitnú pozornosť. Pri ťažších formách deti potrebujú rozsiahly program fyzioterapie, chirurgickej liečby zlomenín atď. deformácie kostry, odbornú prípravu a emocionálnu podporu pre pacienta aj jeho rodičov. U mnohých pacientov je intelekt dostatočne vyvinutý a napriek výrazným deformáciám robia úspešnú kariéru. Odporúča sa použiť program na udržiavanie polohy vyvinutý spoločnosťou Bleck. Pri mnohých zlomeninách dochádza len k minimálnemu posunu kostí a určitému opuchu mäkkých tkanív, preto je potrebná len mierna trakcia počas 1-2 týždňov, po ktorej nasleduje priloženie ľahkej dlahy. Pri menších zlomeninách by sa fyzioterapia mala začať včas. Pokiaľ ide o vhodnosť korekcie deformácií končatín oceľovým klincom umiestneným v dlhých kostiach, názory sú rozporuplné. Opodstatnením tohto zákroku môže byť fakt, že korekcia deformít v detskom veku umožňuje dospelým pacientom normálnu chôdzu.
Ryža. 319-4. Schematické znázornenie molekulárneho defektu pri osteogenesis imperfecta typu II. a: Schematické znázornenie delécie génu. Ako je uvedené v texte, ľudský gén pro-a1(1) je dlhý 18 000 párov báz a obsahuje približne 50 exónov (vertikálne tmavé čiary). Delécia zachytila tri exóny obsahujúce 252 párov báz kódujúcich sekvencií, b: proteínový samovražedný vzor alebo negatívna komplementarita. Syntetizované skrátené pro-al(1)-reťazce boli spojené a spojené disulfidovými mostíkmi s intaktnými npo-a(I)-reťazcami. Molekuly prokolagénu obsahujúce jeden alebo dva skrátené pro-al(I)-reťazce sa pri 37 °C neskrútili do trojitej špirály a boli zničené. Výsledkom bolo, že pri sporadickom homozygotnom defekte sa množstvo funkčného prokolagénu znížilo približne o 75 % (upravené a reprodukované so súhlasom Prockopa a Kivirikka).
Genetické poradenstvo pri II, III a IV typoch ochorenia je náročné z dôvodu nejasného spôsobu dedičnosti. Pomocou röntgenu a echografie bolo možné diagnostikovať osteogenesis imperfecta u plodu už v 20. týždni tehotenstva. V tých niekoľkých rodinách, kde bol génový defekt presne objasnený, by sa analýza DNA mohla vykonať v príslušných laboratóriách na prenatálnu diagnostiku. Pre gény prokolagénu typu I boli identifikované polymorfizmy dĺžky reštrikčných fragmentov a tento prístup by sa mohol použiť na prenatálnu diagnostiku. Bunková kultúra plodovej vody syntetizuje kolagén, ale zdá sa nereálne použiť tieto kultúry na detekciu mutácií.
Ehlersov-Danlosov syndróm
Všeobecné prejavy. Pod názvom „Ehlersov-Danlosov syndróm“ spájajú skupinu dedičných anomálií so zvýšenou pohyblivosťou kĺbov a kožnými prejavmi (obr. 319-5). Beighton najprv rozdelil tento syndróm na päť typov (tabuľka 314-4). Typ I je klasická ťažká forma ochorenia s nadmernou pohyblivosťou kĺbov a typickou zamatovou a natiahnutou pokožkou. Typ II je podobný typu I, ale príznaky sú miernejšie. Pri type III je nadmerná pohyblivosť kĺbov výraznejšia ako kožné zmeny. Typ IV sa vyznačuje silným stenčovaním kože a častou náhlou smrťou v dôsledku prasknutia veľkých ciev alebo vnútorných orgánov. Typ V je podobný typu II, ale je zdedený ako znak viazaný na X.
Ryža. 319-5. Schematické znázornenie kožných a kĺbových zmien pri Ehlers-Danlosovom syndróme (EDS).
Dievča (vpravo hore) trpí EDMS typu IVB s nechirurgickou dislokáciou oboch bedier [reprodukované so súhlasom Prockopa a Guzmana, Hosp. Prac., 1977, 12(12):bl].
Tabuľka 319-4. Klasifikácia pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom na základe klinických prejavov a spôsobu dedičnosti
„Alternatívne názvy: typ I – malígny, typ II – mierny, typ III – benígna familiárna laxita kĺbu, IV. - periodontálna forma, typ IX - Ehlersov-Danlosov syndróm s poruchou metabolizmu medi, Menkesov syndróm (niektoré varianty) a laxnosť kože (niektoré varianty).
2 AD - autozomálne dominantné, AR - autozomálne recesívne, X - viazané na X chromozóm.
Následne boli izolované ďalšie typy (VI, VII a IX) s biochemickými abnormalitami a fenotypmi, ktoré nezodpovedali typom opísaným Beightonom. Nie všetci pacienti s týmito fenotypmi však mali molekulárne defekty, ktoré tvorili základ klasifikácie. Typ VII je identifikovaný generalizovanou parodontitídou spolu s miernymi zmenami kĺbov a kože. Mnoho pacientov a členov ich rodín nemožno zaradiť medzi pacientov s niektorým z deviatich typov spomínaných syndrómov.
Zmeny väzov a kĺbov. Stupeň „uvoľnenia“ a hypermobility kĺbov sa môže meniť od miernej až po takú závažnú, že je sprevádzaná ostrými neredukovateľnými dislokáciami kostí bedrových a iných kĺbov. Pri menej závažných formách si pacienti môžu vykĺbenia upraviť sami alebo sa im vyhnúť obmedzením fyzickej aktivity. S vekom sa u niektorých pacientov symptómy zvyšujú, ale vo všeobecnosti výrazná „uvoľnenosť“ kĺbov neznižuje očakávanú dĺžku života.
Kožené. Zmeny na koži sa líšia od určitého stenčenia, mäkkosti a zamatu až po nadmernú rozťažnosť a krehkosť. Pacienti s niektorými typmi syndrómu sa vyznačujú tvorbou modrín. Pri IV type presvitajú cez tenkú kožu podkožné cievy, pri I. type sa môžu pri najmenšom poranení objaviť priesvitné jazvy (“tissue paper”). Podobné, ale menej výrazné známky zhoršeného hojenia kožných poranení sú prítomné aj pri iných formách, najmä pri V. type. U pacientov so syndrómom VIII. typu je koža viac krehká ako roztiahnuteľná a rany na nej sa hoja a zanechávajú atrofické pigmentové jazvy.
Súvisiace zmeny. Okrem zmien na kĺboch a koži môže u pacientov, najmä so syndrómom I. typu, dôjsť k prolapsu mitrálnej chlopne srdca. Často sú zaznamenané ploché nohy a mierna alebo stredná skolióza. Silné „uvoľnenie“ kĺbov s opakovanými vykĺbeniami môže viesť k skorej artróze. Pri I. a IX. type sa často tvoria hernie, pri IV type môže dochádzať k spontánnym ruptúram aorty a čriev. Pri type VI najmenšie poranenie očí často vedie k prasknutiu ich membrán a kyfoskolióza spôsobuje zlyhanie dýchania. Pri tomto type má skléra pacienta často modrú farbu. Pri type IX sú zmeny na kĺboch a koži minimálne. Tento typ je identifikovaný predovšetkým abnormálnym metabolizmom medi a zahŕňa stavy, ktoré sa predtým nazývali syndróm cutis laxa, zdedený ako znak X-viazaný, X-viazaný Ehlers-Danlosov syndróm a Menkesov syndróm. U pacientov sa často vyvinú divertikuly močového mechúra, prietrže a skeletálne abnormality, vrátane charakteristických okcipitálnych rohov a laxnosti kože. Vo variante, ktorý sa predtým označoval ako cutis laxa, je hlavným príznakom ochabnutosť kože, ktorá dáva pacientovi vzhľad predčasne zostarnutých tvárí. Často sa u nich vyvinie emfyzém a pľúcna stenóza.
molekulárne defekty. Pri syndrómoch typu I, II a III nie sú molekulárne defekty známe. Pri elektrónovej mikroskopii kože niektorých pacientov je možné vidieť nezvyčajnú štruktúru kolagénových vlákien, ale podobné fibrily sa niekedy zistia aj v koži zdravého človeka.
Zdá sa, že pacienti s ochorením typu IV majú defekt v syntéze alebo štruktúre kolagénu typu III. To je v súlade so skutočnosťou, že sú náchylné na spontánne perforácie aorty a čriev, teda tkanív bohatých na kolagén typu III. V jednom z variantov typu IV defekt spočíva v syntéze štruktúrne abnormálnych pro-α(III)-reťazcov. Vstupujú do molekuly prokolagénu typu III v rovnakých stechiometrických pomeroch s normálnymi pro-a(III)-reťazcami, takže väčšina molekúl prokolagénu typu III obsahuje jeden alebo viac abnormálnych pro-a(III)-reťazcov. Tieto molekuly podstupujú „samovraždu“ alebo negatívnu komplementaritu, a preto pokožka obsahuje málo alebo žiadny kolagén typu III. V iných variantoch typu IV je narušená syntéza alebo sekrécia prokolagénu typu III.
Ehlersov-Danlosov syndróm typu VI bol prvýkrát identifikovaný u dvoch sestier na základe toho, že ich kolagén obsahoval menej ako normálne množstvo hydroxylyzínu v dôsledku nedostatku lyzylhydroxylázy; nedostatok rovnakého enzýmu sa zistil aj u iných pacientov. U niektorých pacientov s klinickým obrazom syndrómu VI. typu sa však deficit lyzylhydroxylázy nezistí.
Syndróm typu VII bol prvýkrát identifikovaný ako defekt v premene prokolagénu na kolagén u pacientov s nadmernou pohyblivosťou kĺbov a dislokáciami. Tento stav na molekulárnej úrovni je spôsobený dvoma typmi genetických porúch. V jednom z nich (typ VIIA) je nedostatok prokolagénovej proteinázy, enzýmu, ktorý štiepi N-terminálny peptid z prokolagénu I. typu. Táto forma ochorenia sa dedí ako autozomálne recesívny znak. Druhá forma (VIIB) je charakterizovaná množstvom mutácií, ktoré udeľujú rezistenciu voči pôsobeniu N-proteinázy na prokolagén typu I. Aktivita enzýmu vyžaduje prirodzenú konformáciu proteínového substrátu a nemá žiadny vplyv na prokolagén typu I so zmenenou konformáciou. Zmena v sekvencii aminokyselín v pro-p-reťazcoch prokolagénu typu I môže byť lokalizovaná v mieste, ktoré je vzdialené až 90 aminokyselín od miesta pôsobenia enzýmu. V oboch variantoch (VIIA a VIIB) typu VII vedie retencia N-propeptidu v molekule k tvorbe extrémne tenkých fibríl. Ako už bolo spomenuté, tieto tenké fibrily sa môžu podieľať na stavbe kostí, ale nedodávajú potrebnú pevnosť väzom a kĺbovým vakom.
U väčšiny vyšetrených pacientov so syndrómom IX. typu je metabolizmus medi narušený (pozri kapitolu 77). Nízke hladiny medi a ceruloplazmínu v sére sú sprevádzané výrazným zvýšením hladiny medi v bunkách. Molekulové defekty u niektorých pacientov sú zjavne spojené so syntézou difúzneho faktora zapojeného do regulácie buď génu metalotioneínu alebo niektorých iných aspektov metabolizmu medi.
Diagnostika. Diagnóza je stále založená na klinických príznakoch. Biochemické štúdie na identifikáciu známych porúch sú stále veľmi prácne a časovo náročné. Pri ochorení typu IV by inkubácia kultúry kožných fibroblastov s rádioaktívnym prolínom alebo glycínom, po ktorej nasledovala gélová elektroforéza novosyntetizovaných proteínov, mala odhaliť narušenie syntézy alebo sekrécie prokolagénu typu III. Pre prenatálnu diagnostiku je tento prístup v súčasnosti nepoužiteľný. Štúdium sekrécie a rýchlosti spracovania prokolagénu typu I v kultivovaných kožných fibroblastoch poskytuje výskumníkom jednoduchý spôsob identifikácie nedostatku prokolagénovej N-proteinázy a štrukturálnych mutácií, ktoré bránia štiepeniu N-terminálneho propeptidu. Táto metóda by teda mohla byť užitočná pri diagnostike VIIA a VIIB variantov syndrómu typu VII. Pozitívne výsledky analýzy sú však získané počas vyšetrenia a niektorých pacientov s nedokonalou osteogenézou. Pri podozrení na Ehlersov-Danlosov syndróm typu IX je možné diagnózu potvrdiť stanovením hladiny medi a ceruloplazmínu v sére a kultúre fibroblastov. Čoskoro môžeme očakávať využitie špecifickej analýzy DNA pri vyšetrovaní rodinných príslušníkov, ktorí presne identifikovali génové mutácie charakteristické pre syndróm I. typu. Pravdepodobne v rodinách s ťažkými formami syndrómu bude metóda štúdia polymorfizmu dĺžky reštrikčných fragmentov využívaná aj na prenatálnu diagnostiku (pozri aj kap. 58).
Liečba. Nebola vyvinutá žiadna špecifická liečba. Chirurgická korekcia a posilnenie kĺbových väzov vyžadujú opatrnosť individuálny prístup, keďže väzy často nedržia švy. U všetkých pacientov, najmä pri podozrení na IV. typ, je potrebné skontrolovať stav kardiovaskulárneho systému. Pri modrinách sa určuje stav koagulačného a antikoagulačného systému, ale výsledky týchto štúdií sa zvyčajne nelíšia od normy.
Marfanov syndróm
Všeobecné prejavy. Marfanov syndróm je determinovaný charakteristickými zmenami troch typov spojivového tkaniva: kostrového, očného a kardiovaskulárneho (obr. 319-6). Syndróm sa dedí ako autozomálne dominantná črta, pričom 15 – 30 % prípadov sa vyskytuje v čerstvých mutáciách. Pomerne často je určený „skok cez generáciu“, kvôli nejednotnému vyjadrovaniu. Navyše v niektorých rodinách môžu byť jednotlivé znaky (typický „marfanoidný“ vzhľad, dislokácia šošoviek a poruchy prekrvenia) dedené oddelene. V tomto ohľade sa diagnóza zvyčajne neuskutoční, kým aspoň jeden člen rodiny nevykazuje charakteristické zmeny aspoň v dvoch z troch systémov spojivového tkaniva.
Ryža. 319-6. 16-ročný chlapec s Marfanovým syndrómom. Medzi prejavy syndrómu patrí dislokácia očných šošoviek, predĺžená tenká tvár, dlhé prsty (arachnodaktýlia), dlhé končatiny (dolichostenomelia) a depresia hrudnej kosti (pectus excavatum) (s láskavým dovolením J. G. Halla).
Kostrové anomálie. Rast pacientov je zvyčajne vyšší ako u príbuzných, ich ruky a nohy sú výrazne predĺžené. Pomer hornej polovice tela (koruna k ohanbí) k dolnej polovici (stydká časť k chodidlu) je zvyčajne dve štandardné odchýlky pod priemerom pre príslušný vek, pohlavie a rasu. Prsty na rukách a nohách sú zvyčajne dlhé a tenké (arachnodaktýlia alebo dolichostenomelia), ale je to ťažké objektívne dokázať. V dôsledku zväčšenia dĺžky rebier sa hrudný kôš často deformuje a vytvára priehlbinu ("hrudník švec") alebo výbežok ("kuracie prsia"). Niekedy je hrudník jasne symetrický. Zvyčajne sa vyskytuje skolióza, často s kyfózou.
Podľa pohyblivosti kĺbov možno pacientov rozdeliť do troch skupín. Väčšina z nich má strednú hypermobilitu mnohých kĺbov. U niektorých pacientov je výraznejšia (ako pri Ehlers-Danlosovom syndróme), ale u malého počtu z nich sú kĺby stuhnuté a vyskytujú sa kontraktúry rúk a prstov. Zdá sa, že pacienti v tejto skupine (kontrakturná arachnodaktýlia) sú menej náchylní na kardiovaskulárne poruchy.
Zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Zvyčajne prolaps mitrálnej chlopne, aorta je rozšírená. Jeho expanzia začína pri koreni a postupuje do disekujúcej aneuryzmy a prasknutia. Echokardiografia je obzvlášť užitočná pri diagnostike týchto abnormalít.
očné príznaky. Charakteristickým znakom je subluxácia (ektopia) šošoviek, zvyčajne smerom nahor. Dá sa však zistiť len vyšetrením štrbinovou lampou. Premiestnenie šošoviek do prednej komory oka môže spôsobiť glaukóm, ale je pravdepodobnejšie, že sa rozvinie po odstránení šošovky. Dĺžka osi očnej gule je väčšia ako normálne, čo predisponuje k krátkozrakosti a odlúčeniu sietnice.
Súvisiace zmeny. Na koži ramena a zadku môžu byť viditeľné strie. V opačnom prípade zostáva nezmenený. U niektorých pacientov sa vyvinie spontánny pneumotorax. Často sú tam vysoké klenby oblohy a chodidiel.
Diagnostika. Najjednoduchší spôsob stanovenia diagnózy je, keď má pacient alebo jeho rodinní príslušníci objektívne známky subluxácie šošoviek, expanzie aorty a závažnej kyfoskoliózy alebo deformít hrudníka. Pri mimomaternicových šošovkách a aneuryzme aorty sa diagnóza často robí, aj keď neexistujú žiadne vonkajšie „marfanoidné“ príznaky alebo rodinná anamnéza. Všetci pacienti s podozrením na tento syndróm by mali byť vyšetrení štrbinovou lampou a echokardiografiou. Homocystinúriu treba tiež vylúčiť (pozri tabuľku 319-3) negatívnym kyanid nitroprusidovým testom na prítomnosť disulfidov v moči. Ektopia šošovky sa môže vyskytnúť aj u pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu I, II a III, ale nemajú marfanoidný vzhľad a sú určené charakteristické kožné zmeny, ktoré pri Marfanovom syndróme chýbajú.
Liečba. Rovnako ako pri iných dedičných ochoreniach spojivového tkaniva, neexistuje žiadna špecifická liečba Marfanovho syndrómu. Niektorí odborníci odporúčajú užívať propranolol (Inderal) na prevenciu závažných komplikácií aorty, ale jeho účinnosť nebola preukázaná. V niektorých prípadoch bola vykonaná chirurgická plastická operácia aorty, aortálnej a mitrálnej chlopne.
Skolióza môže progredovať, preto je potrebné mechanické spevnenie kostry a fyzioterapia, ak prekročí 20°, alebo operácia, ak pokračuje a prekročí 45°. Estrogény sa používali na vyvolanie menarché u dievčat s progresívnou skoliózou, ale nezískali sa žiadne definitívne výsledky.
Subluxácia šošovky si zriedka vyžaduje odstránenie šošovky, ale pacienti by mali byť starostlivo sledovaní kvôli možnosti odlúčenia sietnice.
Poradenstvo predpokladá 50% pravdepodobnosť zdedenia abnormálneho génu. Vzhľadom na heterogenitu ochorenia môže byť jeho závažnosť u potomkov väčšia alebo menšia ako u rodičov. Ženy by mali byť informované o vysokom riziku kardiovaskulárnych porúch počas tehotenstva. Difúzne ochorenia spojivového tkaniva
Načítava...