Hlavné laboratórne syndrómy pri ochoreniach pečene
Žltačka
Žltačka je sfarbenie kože a slizníc do žlta,v dôsledku zvýšenia sérového bilirubínu až na 50 µmol/l(2,5 mg%) a viac.Žlté sfarbenie skléry (subikterický)
sa zistí, keď je hladina sérového bilirubínu vyššia ako 36 µmol/l (1,8 mg%). Základom každej žltačky je porušenie metabolizmu bilirubínu.
Patogenetická klasifikácia žltačky. Prehepatálna žltačka:
hemolytický;
v dôsledku narušenej väzby bilirubínu na albumín. Pečeňová žltačka:
A. Z dôvodu prerušenia dopravy:
v dôsledku zhoršeného vychytávania bilirubínu hepatocytmi;
v dôsledku narušenia intracelulárneho transportu. B. Kvôli porušeniu konjugácie:
vrodené;
po pôrode;
získané.
B. V dôsledku zhoršeného vylučovania. Posthepatálna žltačka:
intrahepatálne;
extrahepatálny.
Prehepatálna (prehepatálna) žltačka v dôsledku zvýšenej produkcie bilirubínu, prekračujúcej schopnosť pečene ho konjugovať, spravidla v dôsledku hemolýza. V krvi sa zvyšuje koncentrácia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu, v moči a stolici - sterkobilinogén. Táto forma žltačky býva sprevádzaná anémiou, retikulocytózou, s chronickou hemolýzou – tvorbou žlčových kameňov.
pečeňová žltačka, spôsobené porušením zachytávania a / alebo konjugácie bilirubínu, sa prejavuje ako izolované zvýšenie hladiny nepriameho bilirubínu, ako napríklad pri Gilbertovom syndróme. Porušenie vylučovania bilirubínu spôsobuje zvýšenie obsahu jeho priamej (konjugovanej) frakcie v krvi a jeho výskyt v moči spolu s urobilinogénom. Príčinou týchto porúch môže byť zmena permeability hepatocytov, deštrukcia a upchatie žlčovodov, čo vedie k regurgitácii zložiek žlče do sínusoidov.
Posthepatálna (subhepatálna) žltačka sa vyvíja v dôsledku tvorby prekážky odtoku žlče, lokalizovanej v extrahepatálnych (kamenných kameňoch, nádoroch) alebo veľkých intrahepatálnych (primárna sklerotizujúca cholangitída) kanálikoch. V krvi a moči sa hladina priameho bilirubínu výrazne zvyšuje, výkaly sa menia v dôsledku narušenia príjmu bilirubínu do čreva a tvorby sterkobilinogénu.
cholestáza
Cholestáza sa chápe ako porušenie sekrécie žlče alebo jej jednotlivcakomponentov.
Rôzne formy cholestázy možno klasifikovať nasledovne. Podľa povahy toku:
Chronický.
Prítomnosťou alebo neprítomnosťou žltačky:
anikterický;
Ikterický.
Prítomnosťou alebo neprítomnosťou cytolýzy:
Bez cytolýzy;
s cytolýzou.
Podľa mechanizmu vývoja:
1. Funkčné
intrahepatálne
vrodené
získané
2. Mechanické
intrahepatálne
Neúplné
Extrahepatálna (obštrukčná)
neúplné
Patogenéza cholestáza je rôznorodá a zahŕňa poruchu tvorby žlčových kyselín z cholesterolu, zvýšenú priepustnosť žlčových ciest, zvýšenú anabolickú aktivitu hepatocytov, imunitné poškodenie žlčových ciest, obštrukciu lúmenu alebo vonkajšiu kompresiu veľkých žlčových ciest.
Odlišná diagnóza rôzne formy cholestázy si vyžadujú použitie komplexu laboratórnych a inštrumentálnych výskumných metód vrátane metód vizualizácie žlčových ciest.
Základné enzýmy - markery cholestázy
Alkalická fosfatáza (AP) pečeň sú jedným z izoenzýmov TIF, ktorý je súčasťou membrány pečeňových tubulov. Ďalšími zdrojmi ALP sú kostné tkanivo, tenké črevo, obličky, placenta. Zvýšenie obsahu AP s najväčšou pravdepodobnosťou odráža zrýchlenú syntézu enzýmu a nie zvýšenie permeability membrán buniek kanálkového epitelu alebo neschopnosť odstrániť enzým už v obehu. Izolované zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy môže naznačovať infiltratívnu léziu pečene (malígny nádor, absces, granulóm). Veľmi vysoký stupeň ALP sa zvyčajne pozoruje pri obštrukcii žlčových ciest, sklerotizujúcej cholangitíde, primárnej biliárnej cirhóze. Mierne zvýšenie sa často pozoruje pri hepatitíde a cirhóze pečene rôznej etiológie. Hepatálny pôvod ALP je nepriamo potvrdený súčasnou detekciou zvýšených hladín iných enzýmov cholestázy.
y-glutamyltransferáza (GGT; y-glutamyltranspetidáza) je citlivý, ale nie špecifický indikátor hepatobiliárneho ochorenia. Hladina GGT sa môže zvýšiť pri množstve ďalších patologických stavov - zlyhanie obličiek, infarkt myokardu, pankreatitída, cukrovka. Produkcia GGT je vyvolaná alkoholom. Cholestáza je charakterizovaná súčasným zvýšením hladiny SHF.
5"-nukleotidáza prítomné v pečeni a iných orgánoch; zvýšenie hladiny tohto enzýmu v krvi je spôsobené jeho uvoľňovaním z hepatobiliárnych štruktúr pod vplyvom detergentného účinku žlčových kyselín na plazmatické membrány. Stanovenie 5'-nukleotidázy je vhodné v pediatrickej praxi, keď je potrebné odlíšiť fyziologické zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy od zvýšenia pri poruche funkcie pečene.
cytolytický syndróm
Cytolytický syndróm sa vyskytuje v dôsledku porušenia štruktúrypečeňových buniek a jej hlavným faktorom je porušenie integrityhepatocytové membrány. Cytolytický syndróm odráža zvýšeniekoncentrácie transferáz (transamináz), ako aj bilirubínu v sérekrvi.
Aspartátaminotransferáza(AST; glutamatoxaloatát transamináza) sa nachádza v cytosóle a mitochondriách hepatocytov, kostrových svalov, obličiek, srdca, mozgu a pankreasu, alanínaminotransferáza(ALAT; glutamátpyruváttransamináza) – hlavne v cytosóle hepatocytov. V tomto ohľade je ALT citlivejšia a špecifickejšia (a často prvá)
marker poškodenia pečeňových buniek. Súčasne je prevládajúce zvýšenie koncentrácie AST charakteristické pre alkoholické poškodenie pečene, najmä v kombinácii s výrazným zvýšením hladiny GGT.
Stupeň zvýšenia aktivity transamináz je zvyčajne spojený s rozsahom alebo závažnosťou poškodenia pečene, ale nemôže slúžiť ako faktor určujúci prognózu ochorenia. Zvýšená aktivita transamináz, zaznamenaná počas 6 mesiacov. a viac, je znakom chronickej hepatitídy.
Maximálne hladiny transamináz sa pozorujú u pacientov s akútnou vírusovou a liekmi indukovanou hepatitídou a najmä s ischemickou hepatopatiou a fulminantným (fulminantným) zlyhaním pečene - 100-150-krát vyššie ako normálne. Je možné pozorovať významné zvýšenie aktivity transamináz akútna cholecystitída. Zníženie hladiny enzýmov cytolýzy sa pozoruje v terminálnom štádiu ochorenia pečene.
imunitný zápalový syndróm
Väčšina akútnych a chronických ochorení pečene je sprevádzaná rôznymi poruchami bunkovej a humorálnej imunity.
Humorálne imunitné reakcie sa prejavujú zvýšením koncentrácie sérových γ-globulínov, imunoglobulínov tried A, M, G, tvorbou antiorgánových protilátok. Hypergamaglobulinémia pri chronickej hepatitíde má polyklonálne znaky, avšak prevažuje produkcia imunoglobulínov jednej alebo druhej triedy v závislosti od patogenetických znakov ochorenia. Takže pre chronickú vírusovú a autoimunitnú hepatitídu je charakteristické prevládajúce zvýšenie hladiny IgG, pre poškodenie alkoholom - IgA.
Medzi antiorgánové protilátky dôležité v diagnostike autoimunitných ochorení pečene patria antinukleárne protilátky (ANA), protilátky proti hladkému svalstvu (SMA), protilátky (AMA), protilátky proti asialoglykoproteínovému receptoru (ASGP-R).
Väčšina hepatológov považuje za možné zahrnúť do diagnostického algoritmu pozitívne výsledky autoprotilátok, ak sa nájdu v riedení 1:80 alebo viac.
Bunkové imunitné reakcie sa prejavujú zmenou normálneho pomeru subpopulácií T- a B-lymfocytov, počtu buniek nesúcich určité povrchové membránové markery, ako aj sérových koncentrácií prozápalových a protizápalových cytokínov, odrážajúcich funkčnú aktivitu buniek imunitného systému. Klinický význam stanovenia markerov bunkovej imunity je obmedzený zložitosťou a vysokými nákladmi na výskumné metódy, ako aj labilitou a nízkou špecifickosťou zodpovedajúcich indikátorov.
Zlyhanie pečene
Porušenie syntetickej funkcie pečene odráža pokles sérové koncentrácie albumínu, protrombínu a iných faktorov zrážania krvi, cholínesterázy, cholesterolu. Zníženie neutralizačnej funkcie je sprevádzané zvýšením koncentrácie sérového amoniaku, aromatické aminokyseliny, fenoly, ktoré do určitej miery korelujú s hepatálna encefalopatia.
Hypoalbuminémiačasto spojené s ascitom a zvýšením extravaskulárneho obsahu albumínu spolu so znížením jeho koncentrácie v krvnom sére. Pri cirhóze závažnosť hypoalbuminémie koreluje s jej závažnosťou; pri akútnych ochoreniach pečene sa tento stav pozoruje oveľa menej často. Pokles koncentrácie albumínu v krvnom sére môže sprevádzať aj ochorenia obličiek s nefrotickým syndrómom, močových ciest a tráviaceho traktu.
Medzi koagulačné faktory, ktoré sú syntetizované najmä pečeňou, sa v klinickej praxi zvyčajne stanovuje protrombínový index a protrombínový čas (faktor II). Najprv však dochádza k poklesu hladiny faktora VII v dôsledku jeho najkratšieho polčasu, potom faktorov X a IX. Syntéza faktora V nezávisí od obsahu vitamínu K, preto jeho stanovenie umožňuje odlíšiť nedostatok vitamínu K od zlyhania pečene so znížením protrombínového indexu alebo predĺžením protrombínového času.
Cholestatický syndróm (cholestáza) je ochorenie charakterizované znížením toku žlče do dvanástnika v dôsledku narušenia jej tvorby, vylučovania alebo vylučovania v dôsledku určitých patologických procesov lokalizovaných na niektorom z úsekov sínusových membrán hepatocytov. duodenálna papila.
Treba poznamenať, že vo väčšine prípadov vývoja tejto choroby nedochádza k mechanickej blokáde žlčového systému. Označme, že typy cholestázy sa rozlišujú na extrahepatálne a intrahepatálne, z ktorých každý budeme diskutovať podrobnejšie.
Odrody cholestázy alebo čo je to cholestatický syndróm?
Intrahepatálny syndróm je úzko spojený s poruchou syntézy zložiek žlče a ich vstupom do žlčových kapilár. Príčiny intrahepatálnej cholestázy sú sepsa, intrauterinná infekcia, endokrinné poruchy, familiárne syndrómy a chromozomálne poruchy.
Extrahepatálna cholestáza je spravidla spôsobená porušením toku žlče pozdĺž žlčových ciest v dôsledku porušenia funkcií a štruktúry žlčového systému. Takéto poruchy zahŕňajú biliárnu atréziu, syndróm zhrubnutia žlče, choledocholitiázu, biliárnu dyskinézu, choledochálnu cystu.
Cholestatický syndróm: príznaky
Medzi hlavné príznaky cholestázy patria:
Ľahké výkaly;
Tmavý moč.
Ak hovoríme o klinických príznakoch cholestázy, mali by ste venovať pozornosť takýmto z nich:
Zvýšenie hladiny konjugovaného bilirubínu v krvi;
Zvýšenie hladín medi v krvi;
Zvýšenie hladiny cholesterolu v krvi;
zvýšené hodnoty urobilinogénu v moči;
Zvýšená aktivita 5-nukleozidázy v krvi;
Zvýšenie aktivity alkalickej fosfatázy, leucínaminopeptidázy a gama-glutamyltranspeptidázy v krvi.
Samostatne je potrebné uviesť, že väčšina ukazovateľov okrem cholestázy môže byť spôsobená inými faktormi v tele, a preto môže interpretácia ktoréhokoľvek z nich samostatne viesť k chybnej diagnóze. Okrem toho označme, že obvyklé biochemické metódy krvné testy odhalia príznaky iba v 20% prípadov.
Okrem toho sa závažnosť príznakov vo všeobecnosti, a najmä jednotlivých symptómov, môže pri rôznych ochoreniach výrazne líšiť: od minimálnych až po dosť vysoké.
Pomocným príznakom cholestázy je prítomnosť hustej žlče v lúmene žlčníka. Je potrebné poznamenať, že spoľahlivo stanoviť prítomnosť alebo neprítomnosť cholestatického syndrómu je možné iba pomocou hepatobiliárnej scinigrafie na spomalenie vstupu rádiofarmaka do dvanástnika.
Vo všeobecnosti stojí za zmienku, že ak sa objavia príznaky cholestatického syndrómu, je potrebné poradiť sa s gastroenterológom na stretnutie.
Prečítajte si viac o ochoreniach pečene a žlčových ciest v našich ďalších článkoch.
- Čo je to syndróm cholestázy
- Symptómy syndrómu cholestázy
- Liečba syndrómu cholestázy
- Ktorých lekárov by ste mali vidieť, ak máte syndróm cholestázy
Čo je to syndróm cholestázy
Stagnácia zložiek žlče v tkanive pečene sa bežne nazýva cholestáza.
Rozlišujte medzi intrahepatálnou a extrahepatálnou cholestázou. Pri intrahepatálnej cholestáze sa rozlišujú intracelulárne, intratubulárne a zmiešané formy:
- funkčná cholestáza znamená pokles tubulárneho odtoku žlče, pečeňového vylučovania vody a organických aniónov (bilirubín, žlčové kyseliny).
- Morfologická cholestáza je akumulácia žlčových zložiek v hepatocytoch, žlčových ciest.
- Klinická cholestáza znamená oneskorenie v krvi zložiek, ktoré sa normálne vylučujú žlčou.Klinické príznaky cholestázy sú častejšie svrbenie kože, žltačka, zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy, glutamyltranspeptidázy, sérového bilirubínu a žlčových kyselín.
- Mechanizmy tvorby a sekrécie žlče
Extrahepatálna cholestáza sa vyvíja s extrahepatálnou obštrukciou žlčových ciest.
Intrahepatálna cholestáza sa vyskytuje pri absencii obštrukcie hlavných žlčových ciest. Môže sa vyvinúť na úrovni hepatocytov alebo intrahepatálnych žlčových ciest. V súlade s tým je cholestáza izolovaná v dôsledku poškodenia hepatocytov, kanálov, kanálikov alebo zmiešaných. Okrem toho existujú akútne a chronické cholestázy, ako aj ikterické a anikterické formy.
Existuje niekoľko foriem cholestázy: čiastočná je charakterizovaná znížením objemu vylučovanej žlče; disociatívna je spojená s oneskorením iba jednotlivých zložiek žlče (v počiatočných štádiách primárnej nedeštruktívnej cholangitídy v krvnom sére sa zvyšuje obsah iba žlčových kyselín a aktivita alkalickej fosfatázy, zatiaľ čo hladina bilirubínu, cholesterolu a fosfolipidov zostáva normálny); celková je spojená s porušením toku žlče do dvanástnika.
- Hlavné body normálnej tvorby žlče
Žlč je tekutina izosymetrická voči plazme, pozostávajúca z vody, elektrolytov, organických látok (žlčové kyseliny a soli, cholesterol, konjugovaný bilirubín, cytokíny, eikozanoidy a iné látky) a ťažkých kovov.
Denne sa syntetizuje a odteká z pečene asi 600 ml žlče Hepatocyty sú zodpovedné za sekréciu dvoch frakcií žlče závislých od žlčových kyselín (asi 225 ml / deň) a nezávislých od žlčových kyselín (asi 225 ml / deň) Bunky žlčovodu vylučuje 150 ml / deň dni žlče.
Žlč je produkovaná hepatocytmi a odvádzaná zložitým systémom žlčových ciest umiestnených vo vnútri pečene. Tento systém zahŕňa žlčovody, žlčovody a interlobulárne cesty. Žlčové cesty sú umiestnené medzi hepatocytmi, ktoré tvoria ich steny. Priemer tubulov je 12 μm (v tretej je menší a smerom k prvej zóne acinu sa postupne zväčšuje), priľahlé medzibunkové priestory tubulov sú oddelené spojovacími komplexmi susedných hepatocytov. Zo žlčovodov vstupuje žlč do žlčovodov (cholangioly alebo intermediárne tubuly Hering), ktoré majú bazálnu membránu. Heringove tubuly sú lemované epitelom a hepatocytmi. Cholangioly tvoria začiatok žlčových ciest. Cez hraničnú platňu vstupujú cholangioly do portálových ciest, kde získavajú štruktúru interlobulárnych kanálikov, ktorých najmenšie vetvy majú priemer 15-20 mikrónov. Interlobulárne kanály sú lemované kvádrovým epitelom ležiacim na bazálnej membráne. Kanály sa navzájom anastomujú, zväčšujú sa a zväčšujú sa (septálne alebo trabekulárne) až do priemeru 100 µm, vystlané vysokými prizmatickými epiteliocytmi s bazálne umiestnenými jadrami.
Dva hlavné pečeňové kanáliky vychádzajú z pravého a ľavého laloku v hilu pečene.
Hepatocyt je polárna sekrečná epiteliálna bunka s bazolaterálnymi (sinusoidálnymi a laterálnymi) a apikálnymi (kanalikulárnymi) membránami. Tubulárna membrána obsahuje transportné proteíny pre žlčové kyseliny, bilirubín, katióny a anióny, mikroklky. Organely sú reprezentované Golgiho aparátom a lyzozómami. Pomocou vezikúl sa proteíny (IgA) transportujú zo sínusoidy do tubulárnej membrány, čím sa dodávajú transportné proteíny syntetizované v bunke pre cholesterol, fosfolipidy a žlčové kyseliny. Cytoplazma hepatocytu okolo tubulov obsahuje štruktúry cytoskeletu: mikrotubuly, mikrofilamenty, intermediárne vlákna.
Tvorba žlče zahŕňa príjem žlčových kyselín a iných organických a anorganických iónov a ich transport cez sínusovú membránu. Tento proces je sprevádzaný osmotickou filtráciou vody obsiahnutej v hepatocyte a paracelulárnom priestore. Úlohu hnacej sily sekrécie zohráva Na +, K + ATOa3a sínusovej membrány, ktorá poskytuje chemický gradient a potenciálny rozdiel medzi hepatocytmi a okolitým priestorom. V dôsledku koncentračného gradientu sodíka (vysoký vonku, nízky vnútri) a draslíka (nízky vonku, vysoký vnútri) má obsah bunky negatívny náboj v porovnaní s extracelulárnym priestorom, čo uľahčuje príjem kladne nabitých iónov a vylučovanie záporne nabitých iónov. Organický aniónový transportný proteín je nezávislý od sodíka, transportuje molekuly množstva zlúčenín, vrátane žlčových kyselín, brómsulfaleínu a pravdepodobne bilirubínu. Na povrchu sínusovej membrány sa zachytávajú aj sírany, neesterifikované mastné kyseliny a organické katióny. Transport žlčových kyselín v hepatocyte sa uskutočňuje pomocou cytosolických proteínov, medzi ktorými má hlavnú úlohu zahydroxysteroid dehydrogenáza. Menší význam majú bielkoviny, ktoré viažu mastné kyseliny, glutatión-8transferáza. Na transporte žlčových kyselín sa podieľa endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Transport proteínov a ligandov v kvapalnej fáze (IgA, lipoproteíny s nízkou hustotou) sa uskutočňuje vezikulárnym transportom. Čas prenosu z bazolaterálnej na tubulárnu membránu je asi 10 minút.
Tubulárna membrána je špecializovaná oblasť plazmatickej membrány hepatocytu obsahujúca transportné proteíny zodpovedné za transport molekúl do žlče proti koncentračnému gradientu. Nasledujúce enzýmy sú lokalizované v tubulárnej membráne: alkalický fosfát uglytamyltranspentidáza. Transport žlčových kyselín sa uskutočňuje tubulárnym transportom proteínov žlčových kyselín. Prúd žlče, nezávislý od žlčových kyselín, je zjavne určený transportom glugatiónu, ako aj tubulárnou sekréciou bikarbonátu, prípadne za účasti proteínu. Voda a anorganické ióny (najmä Na4) sa vylučujú do žlčových kapilár pozdĺž osmotického gradientu difúziou cez negatívne nabité polopriepustné tesné spojenia. Sekrécia žlče je regulovaná mnohými hormónmi a druhými poslami, vrátane cAMP a proteínkinázy. Epiteliálne bunky distálnych kanálikov produkujú obohatený sekrét, ktorý modifikuje zloženie tubulárnej žlče, nazývaný tok duktálnej žlče. Tlak v žlčových cestách, pri ktorom dochádza k sekrécii žlče, je 15-25 cm vody. čl. Zvýšenie tlaku až na 35 cm vody. čl. vedie k potlačeniu sekrécie žlče, rozvoju žltačky.
Čo spôsobuje syndróm cholestázy?
Etiológia intrahepatálna cholestáza je dosť rôznorodá.
Pri vzniku cholestázy zohrávajú dôležitú úlohu žlčové kyseliny, ktoré majú výrazné povrchovo aktívne vlastnosti.Žlčové kyseliny poškodzujú pečeňové bunky a zvyšujú cholestázu. Ich toxicita závisí od stupňa lipofilnosti (a teda hydrofóbnosti). Hepatotoxické žlčové kyseliny zahŕňajú chenodeoxycholovú (primárnu žlčovú kyselinu), ako aj litocholovú a deoxycholovú kyselinu (sekundárne kyseliny vznikajúce v čreve z primárnych pôsobením baktérií). Vplyvom žlčových kyselín sa pozoruje poškodenie mitochondriálnych membrán, čo vedie k zníženiu syntézy ATP, zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie Ca2+, stimulácii kalcium-dependentných hydroláz, ktoré poškodzujú cytoskelet hepatocytov Žlčové kyseliny spôsobujú apoptózu hepatocytov, aberantné výraz HLA antigény triedy I na hepatocytoch a HLA triedy II na epitelové bunkyžlčových ciest, ktoré môžu byť faktorom rozvoja autoimunitných reakcií proti hepatocytom a žlčovým cestám.
Cholestázový syndróm sa vyskytuje pri rôznych stavoch, ktoré možno kombinovať do 2 veľkých skupín:
Porušenie tvorby žlče:
- Vírusové lézie pečene.
- Alkoholické poškodenie pečene.
- Poškodenie pečene spôsobené liekmi.
- Toxické poškodenie pečene.
- Benígna recidivujúca cholestáza.
- Porušenie mikroekológie čreva.
- cholestáza tehotenstva.
- Endotoxémia.
- Cirhóza pečene.
- bakteriálne infekcie.
Porušenie toku žlče:
- Primárna biliárna cirhóza.
- Primárna sklerotizujúca cholangitída.
- Caroliho choroba.
- Sarkoidóza.
- Tuberkulóza.
- Lymfogranulomatóza.
- Biliárna atrézia.
- Idiopatická duktopénia. reakcia odmietnutia transplantátu. Ochorenie štepu proti hostiteľovi.
Hepatocelulárna a kanalikulárna cholestáza môže byť spôsobená vírusovým, alkoholickým, drogovým, toxickým poškodením pečene, kongestívnym srdcovým zlyhaním, endogénnymi poruchami (tehotenská cholestáza). Extralobulárna (duktulárna) cholestáza je charakteristická pre choroby, ako je cirhóza.
Pri hepatocelulárnej a kanalikulárnej cholestáze sú postihnuté predovšetkým transportné systémy membrán a pri extralobulárnej cholestáze epitel žlčových ciest. Intrahepatálna cholestáza je charakterizovaná vstupom rôznych zložiek žlče, najmä žlčových kyselín, do krvi a následne do tkanív a ich nedostatkom alebo absenciou v lúmene dvanástnika a iných častiach čreva.
Symptómy syndrómu cholestázy
Klinické prejavy. Pri cholestáze nadmerná koncentrácia žlčových zložiek v pečeni a tkanivách tela spôsobuje pečeňové a systémové patologické procesy, ktoré spôsobujú zodpovedajúce klinické a laboratórne prejavy choroba.
V srdci vzniku klinických príznakov sú 3 faktory:
- nadmerný tok žlče do krvi a tkanív;
- zníženie množstva alebo absencia žlče v čreve;
- vplyv zložiek žlče a jej toxických metabolitov na pečeňové bunky a tubuly.
Závažnosť klinických príznakov intrahepatálnej cholestázy závisí od základného ochorenia, poruchy vylučovacej funkcie hepatocytov a hepatocelulárnej insuficiencie. Vedúcimi klinickými prejavmi cholestázy (akútnej a chronickej) sú pruritus, poruchy trávenia a vstrebávania. Pri chronickej cholestáze sa pozoruje poškodenie kostí (hepatická osteodystrofia), usadeniny cholesterolu (xantóm a xantelazma), pigmentácia kože v dôsledku akumulácie melanínu.
Na rozdiel od hepatocelulárneho poškodenia nie sú pre cholestázu typické príznaky ako slabosť a únava. Pečeň je zväčšená s hladkým okrajom, zhutnená, bezbolestná. Splenomegália v neprítomnosti biliárnej cirhózy, portálnej hypertenzie je zriedkavá. Odfarbené výkaly Predpokladá sa, že svrbenie pri cholestáze je spôsobené zlúčeninami syntetizovanými v pečeni a normálne vylučovanými žlčou. Existuje názor na dôležitú úlohu opioidných peptidov pri rozvoji svrbenia.
Steatorea je spôsobená nedostatočným obsahom žlčových solí v črevnom lúmene, potrebných na vstrebávanie tukov a vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E, K a zodpovedá závažnosti žltačky. Zároveň nedochádza k adekvátnemu micelárnemu rozpúšťaniu lipidov. Stolica sa stáva tekutou, mierne sfarbenou, objemnou, pálivou. Farbu výkalov možno použiť na posúdenie dynamiky obštrukcie žlčových ciest(plná, prerušovaná, rozpúšťajúca sa). Pri krátkej cholestáze dochádza k nedostatku vitamínu K, čo vedie k predĺženiu protrombínového času.Dlhodobá cholestáza prispieva k zníženiu hladiny vitamínu A, čo sa prejavuje zhoršenou adaptáciou oka na tmu – „šerosleposťou“. U pacientov vzniká deficit vitamínov D a E. Nedostatok vitamínu D je jedným z článkov pečeňovej osteodystrofie (osteoporóza, osteomalácia) a prejavuje sa silnými bolesťami na hrudníku resp. bedrový chrbtice, spontánne zlomeniny s minimálnou traumou. Zmeny v kostnom tkanive sa zhoršujú zhoršeným vstrebávaním vápnika (väzba vápnika na tuky v lúmene čreva, tvorba vápenatých mydiel). Pri výskyte osteoporózy pri intrahepatálnej cholestáze okrem deficitu vitamínu D, kalcitonínu, parathormónu, rastového hormónu, pohlavných hormónov, vonkajších faktorov (imobilita, podvýživa, úbytok svalovej hmoty) a zníženia proliferácie osteoblastov pod vplyvom podieľa sa bilirubín.
Markermi chronickej cholestázy sú xantómy, ktoré odrážajú zadržiavanie lipidov v tele (často sa nachádzajú v okolí očí, na dlaňových záhyboch, pod prsnými žľazami, na krku, hrudníku alebo chrbte). Vzniku xantómu predchádza 3 a viac mesiacov hypercholesterolémia Xantómy môžu prejsť regresiou s poklesom hladiny cholesterolu. Rôzne xantómy sú xanthelasmy.
Pri cholestáze dochádza k narušeniu metabolizmu medi, čo prispieva k procesom kolagenogenézy. o zdravý človek asi 80 % medi absorbovanej v čreve sa vylučuje žlčou a vylučuje sa stolicou
Pri cholestáze sa meď hromadí v žlči v koncentráciách blízkych koncentráciám pozorovaným pri Wilsonovej chorobe. V niektorých prípadoch možno zistiť pigmentovaný prstenec rohovky Kaiser-Fley. Meď v tkanive pečene sa hromadí v hepatocytoch, cholangiocytoch, bunkách mononukleárneho fagocytového systému. Lokalizácia ložísk nadmerného obsahu medi v bunkách zóny III alebo I je spôsobená etiologickými faktormi. Okrem toho sme zistili, že nadmerné ukladanie medi v Kupfferových bunkách, na rozdiel od jej akumulácie v parenchýmových bunkách, je prognostické. nepriaznivý faktor pri vzniku nadmernej fibrózy v tkanive pečene, iných orgánoch a tkanivách.
Pacienti s chronickou cholestázou majú dehydratáciu, zmeny v činnosti kardiovaskulárneho systému. Cievne reakcie sú narušené ako odpoveď na arteriálnu hypotenziu (vazokonstrikciu), pozoruje sa zvýšené krvácanie, zhoršená regenerácia tkaniva a vysoké riziko vzniku sepsy. Zlyhanie pečene sa spája s trvaním cholestázy viac ako 35 rokov. V terminálnom štádiu sa vyvinie hepatálna encefalopatia. Predĺžená cholestáza môže byť komplikovaná tvorbou pigmentových kameňov v žlčovom systéme, komplikovaná bakteriálnou cholangitídou. S tvorbou biliárnej cirhózy sa zisťujú príznaky portálnej hypertenzie a hepatocelulárnej insuficiencie.
Diagnóza cholestázového syndrómu
V periférnej krvi sa zisťujú cieľové erytrocyty, anémia, neutrofilná leukocytóza. Do 3 týždňov sa obsah konjugovaného bilirubínu v krvnom sére zvýši. Biochemické markery cholestázy sú alkalická fosfatáza a glutamyltranspeptidáza, leucínaminopeptidáza a 5-nukleotidáza. Pri chronickej cholestáze sa zvyšuje hladina cholesterolových lipidov, fosfolipidov, triglyceridov, lipoproteínov, najmä v dôsledku frakcie lipoproteínov s nízkou hustotou. Súčasne sa znižuje koncentrácia lipoproteínov s vysokou hustotou. V sére je zvýšený obsah chenodeoxycholovej, litocholovej a deoxycholovej žlčovej kyseliny. Hladina albumínov a globulínov pri akútnej cholestáze sa nemení. Aktivita AsAT, AlAT sa mierne zvyšuje. Nájdené v moči žlčové pigmenty, urobilín.
Morfologicky je pečeň s cholestázou zväčšená, zelenkavej farby, so zaobleným okrajom. Na neskoré štádiá na jeho povrchu sú viditeľné uzly. Pri svetelnej mikroskopii sa pozoruje 6 alebo rubinostáza v hepatocytoch, sínusoidných bunkách, tubuloch tretej zóny lobulu. Odhaľuje sa "pirátska" dystrofia hepatocytu, penové bunky obklopené mononukleárnymi bunkami. Hepatocytová nekróza, regenerácia a nodulárna hyperplázia na skoré štádia cholestáza je minimálna. V portálnych traktoch (prvá zóna) dochádza k proliferácii kanálikov, prítomnosti žlčových zrazenín, hepatocyty sa menia na bunky žlčových ciest a tvoria 6 azálnu membránu. Obštrukcia žlčových ciest prispieva k rozvoju fibrózy. Pri cholestáze sa môžu vytvárať mallorické telieska. Mikrovaskulatúra pečene a jej bunkové elementy podliehajú reaktívnym zmenám. Dochádza k opuchu výstelkových buniek sínusoidov, k ich degeneratívnym zmenám, k prítomnosti vakuol s obsahom žlčových zložiek alebo ich metabolitov. Pri elektrónovej mikroskopii sú zmeny v žlčových cestách nešpecifické a zahŕňajú dilatáciu, edém, zhrubnutie a tortuozitu, stratu mikroklkov, vakuolizáciu Golgiho aparátu, hypertrofiu endoplazmatického retikula. V pečeni (hepatocyty, Kupfferove bunky, epitel žlčových ciest) dochádza k nadmernému ukladaniu medi a metaloproteínov, lipofuscínu, cholesterolu a iných lipidov. Zmeny v biopsii pečene v počiatočných štádiách cholestázy môžu chýbať.
IN skoré dátumy cholestáza, pečeň nie je mikroskopicky zmenená, v neskorších štádiách sa zväčšuje, má zelenkastú farbu. Mikroskopické príznaky cholestázy v pečeni - hrudky bilirubínu v cytoplazme hepatocytov a hrudky žlče (biliárne tromby) v lúmene rozšírených žlčových ciest. Pretrhnutie žlčových ciest vedie k uvoľneniu žlče do medzibunkového priestoru s tvorbou „žlčových jazier“. Morfologické príznaky cholestázy sú zvyčajne výraznejšie v centrálnych zónach pečeňového laloku. Pri dlhodobom porušovaní sekrécie žlče sú tieto zmeny viditeľné v medziľahlých a ďalších periportálnych zónach. Ako už bolo uvedené, existujú tri formy cholestázy: intracelulárna, intratubulárna a zmiešaná. V počiatočných štádiách je táto alebo tá forma cholestázy zriedkavo vyjadrená. Intracelulárna cholestáza sa pozoruje pri užívaní liekov (aminozín ) lézia, intratubulárna - so subhepatálnou žltačkou, zmiešaná - s vírusovými léziami pečene. Koagulácia žlče v interlobulárnych žlčových cestách sa nachádza iba v sekčných prípravkoch.
Hydropická a acidofilná dystrofia v pečeni sa pozoruje už na 7. deň. V zriedkavých prípadoch cytoplazma hepatocytov, ktorá sa nachádza okolo trombóznych žlčovodov, ktoré zle vnímajú farbivá, vyzerá ako sieťka, obsahuje pigmentové granuly - "perovitá" degenerácia hepatocytov. progresívna dystrofia vedie k nekrotické zmeny parenchým.
Pri cholestáze existujú nasledujúce typy nekrózy:
- fokálna nekróza hepatocytov (znížená náchylnosť k zafarbeniu, zánik jadra, hepatocyty sú nahradené leukocytmi);
- nekrobióza skupiny hepatocytov v stave "pernatej" degenerácie končí biliárnou alebo retikulárnou (sieťovou) nekrózou;
- centrilobulárna zonálna nekróza hepatocytov (zvyčajne v sekciových prípravkoch).
Zmena parenchýmu je spôsobená toxickým účinkom zložiek žlče, ako aj mechanickým tlakom rozšírených trombóznych žlčových ciest. Stáza žlče a nekrobióza hepatocytov sú sprevádzané zápalovými reakciami mezenchymálnych buniek (spájajú sa najskôr 10. deň stagnácie), potom dochádza k hyperplázii retikulínových vlákien v laloku a proliferácii. spojivové tkanivo v portálovom poli - začiatok tvorby biliárnej cirhózy. Stagnácia žlče je tiež sprevádzaná proliferatsiholangiol. V tkanive pečene sa znižuje obsah glykogénu a RNA, zvyšuje sa množstvo lipidov, dochádza k pozitívnemu SIC pôsobeniu glykoproteínov, proteínu a jeho aktívnych skupín, znižuje sa aktivita oxidoreduktáz a zvyšuje sa AP a AP. Lumen tubulov je rozšírený od 1 do 8 μm, na biliárnom póle hepatocytu nie sú klky, alebo sú skrátené a majú tvar balónika či bubliny. Ektoplazma prekanalikulárnej zóny hepatocytu je zväčšená, Golgiho aparát je zväčšený, je zaznamenaná hyperplázia hladkého ER. Počet lyzozómov sa zvyšuje, sú náhodne umiestnené v hepatocytoch (nielen v peribiliárnej zóne, ale aj na cievnom póle) a tiež prechádzajú do priestoru Disse. Mitochondrie vykazujú známky dystrofických zmien. Miesto dokovania buniek v oblasti žlčových ciest vyzerá neporušene. Ultraštruktúra zmenenej pečene je identická s intra- a extrahepatálnou cholestázou. Existujúce rozdiely sú kvantitatívneho charakteru: pri extrahepatálnej cholestáze sú výraznejšie.
Žlčové tromby pozostávajú z granulárnych zložiek (samotná žlč) a prstencových platňových útvarov voľného bilirubínu a majú hrubozrnnú štruktúru lokalizovanú v mezozómoch. Asociovaný bilirubín vo forme malých zŕn sa nachádza vo vezikulách EPS a niekedy leží voľne v cytoplazme.
Pri rôznych ochoreniach existujú rozdiely v povahe poškodenia intrahepatálnych žlčových ciest. Pre VG je charakteristická tvorba katarálnej a obštrukčnej cholangitídy, pre PBC deštruktívna cholangitída, pre subhepatálnu žltačku pericholangitída.
Stagnácia žlče v pečeni je prirodzene sprevádzaná proliferáciou cholangiolov (duktulárna proliferácia). Proliferujúce žlčové cesty sa nemusia líšiť od bežných žlčových ciest. Niekedy proliferujúce žlčovody nemajú čistý lúmen, tvoria ich dva rady oválnych buniek s predĺženým jadrom a bazofilnou cytoplazmou. Značný počet kanálov v portálovom poli naznačuje ich rozšírenie.
Proliferácia žlčových ciest má adaptačno-kompenzačnú hodnotu a je zameraná na korekciu sekrécie žlče. Keď sa odstráni príčina stázy žlče, duktulárna reakcia sa zníži a portálna triáda sa úplne obnoví.
Výsledky klinických a biochemických štúdií nám nie vždy umožňujú rozlíšiť intra a extrahepatálnu cholestázu. Veľký význam má algoritmus na diagnostické vyšetrenie. V prospech extrahepatálnej mechanickej obštrukcie s rozvojom biliárnej hypertenzie bolesť v brušná dutina(pozorované s lokalizáciou kameňov v kanáloch, nádory), hmatateľný žlčník Príznakmi cholangitídy môžu byť horúčka a triaška. Hustota a tuberosita pečene pri palpácii odrážajú ďalekosiahle zmeny resp nádorová lézia pečeň. Algoritmus diagnostického vyšetrenia zahŕňa v prvom rade vykonanie ultrazvukového vyšetrenia brušných orgánov, ktoré umožňuje identifikovať vlastnosť mechanická blokáda žlčových ciest - suprastenotická dilatácia žlčových ciest (priemer spoločného žlčovodu je viac ako 6 mm) Pri zistení dilatácie žlčových ciest je vhodné vykonať cholangiografiu. Postupom voľby je endoskopická retrográdna cholangiografia (ERCG). Ak nie je možné retrográdne naplnenie žlčových ciest, použije sa perkutánna transhepatálna cholangiografia (PTCG). Pri absencii príznakov extrahepatálnej obštrukcie žlčových ciest sa vykoná biopsia pečene. Tento postup možno vykonať až po vylúčení obštrukčnej extrahepatálnej cholestázy (aby sa zabránilo vzniku biliárnej peritonitídy). Cholescintigrafia s kyselinou iminodioctovou značenou technéciom tiež pomáha identifikovať úroveň poškodenia (intrahepatálneho alebo extrahepatálneho). Perspektívne je využitie magnetickej rezonančnej cholangiografie.
Liečba syndrómu cholestázy
Charakteristickým znakom diéty na cholestázu je obmedzenie množstva neutrálnych tukov na 40 g / deň, zahrnutie rastlinných tukov, margarínov obsahujúcich triglyceridy s priemernou dĺžkou reťazca do nutričnej stravy (ich absorpcia prebieha bez účasti žlčových kyselín). ).
Pri zistení príčinného faktora je indikovaná etiotropná liečba.V závislosti od stupňa rozvoja intrahepatálnej cholestázy je indikovaná patogenetická liečba. So znížením permeability bazolaterálnej a / alebo kanalikulárnej membrány, ako aj s inhibíciou Na +, K + ATPázy a iných membránových nosičov je indikované použitie heptralu - lieku účinná látka ktorý (Sademetionín) je súčasťou tkanív a telesných tekutín a zúčastňuje sa transmetylačných reakcií. Heptral má antidepresívnu a hepatoprotektívnu aktivitu, používa sa 2 týždne, 5-10 ml (400-800 mg) intramuskulárne alebo intravenózne a potom 400 mg 2-4 krát denne počas 1,5-2 mesiacov. Na rovnaký účel sú uvedené antioxidanty, metadoxil.
Deštrukcia cytoskeletu hepatocytov, porucha vezikulárneho transportu vyžaduje použitie heptrálu, antioxidantov, rifampicia (300-400 mg / deň počas 12 týždňov), ktoré je založené na indukcii mikrozomálnych pečeňových enzýmov alebo inhibícii vychytávania kyselín mliečnych. Rifampicín ovplyvňuje aj zloženie kyslej mikroflóry podieľajúcej sa na metabolizme žlčových kyselín, ktorý je tiež induktorom mikrozomálnych pečeňových plodov, užíva sa v dávke 50-150 mg/deň počas 12 týždňov.
Zmena zloženia žlčových kyselín, narušenie tvorby žlčových miciel si vyžaduje použitie kyseliny ursodeoxycholovej, ktorá pomáha znižovať hydrofóbne žlčové kyseliny, čím zabraňuje toxickému účinku na membrány hepatocytov, epitel žlčových ciest, normalizuje HLA antigény UDCA má choleretický účinok v dôsledku cholehepatálnej cirkulácie na úrovni intrahepatálnych žlčových ciest - bazolaterálna membrána hepatocytu. Liek sa používa v dávke 10-15 mg / deň až do vymiznutia choletázy a pri ochoreniach sprevádzaných vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín, pri PBC, PSC - dlhodobo. V prípade porušenia integrity kanálov (membrány, mikrofilamenty, bunkové spojenia) je indikované použitie vlečných sietí, kortikosteroidov. Porušenie integrity epitelu lúmenov a ich priechodnosť sa normalizuje na pozadí užívania heptrálnej kyseliny, kyseliny ursodeoxycholovej, metotrexátu v dávke 15 mg perorálne raz týždenne.
V liečbe svrbenie kože dokázaná účinnosť blokády opioidných receptorov centrálneho nervového systému: nalmefén 580 mg/deň, naloxokok 20 mg/deň IV; blokátory serotonínových receptorov (ondansetron 8 mg IV). Na naviazanie svrbenia v čreve sa cholestyramín užíva 4 g pred a po raňajkách, 4 g po obede a po večeri (12-16 g) od 1 mesiaca do niekoľkých rokov.
Pre citáciu: Kan V.K. DIAGNOSTIKA A LIEČBA PACIENTOV SO SYNDRÓMOM CHOLESTAZY // RMJ. 1998. Číslo 7. S. 8
Akýkoľvek patologický proces v pečeni môže byť sprevádzaný cholestázou. Extrahepatálna cholestáza sa vyvíja s mechanickou obštrukciou žlčových ciest. Ak je známa primárna príčina cholestázy, je možná etiologická liečba. Je znázornená korekcia stravy, s rozvojom hypovitaminózy sa vykonáva substitučná liečba; v mnohých prípadoch s neobštrukčnou cholestázou je liekom voľby kyselina ursodeoxycholová. Osobitnú pozornosť treba venovať liečbe svrbenia, ktoré výrazne zhoršuje kvalitu života pacientov (až k pokusom o samovraždu).
Akýkoľvek patologický proces v pečeni môže byť sprevádzaný cholestázou. Extrahepatálna cholestáza sa vyvíja s mechanickou obštrukciou žlčových ciest. Ak je známa primárna príčina cholestázy, je možná etiologická liečba. Je znázornená korekcia stravy, s rozvojom hypovitaminózy sa vykonáva substitučná liečba; v mnohých prípadoch s neobštrukčnou cholestázou je liekom voľby kyselina ursodeoxycholová. Osobitnú pozornosť treba venovať liečbe svrabu, ktorý výrazne zhoršuje kvalitu života.pacientov (až po pokusy o samovraždu).
Akýkoľvek abnormálny proces v pečeni môže byť sprevádzaný cholestázou. Extrahepatálna cholestáza je výsledkom mechanickej obštrukcie žlčových ciest. Ak je známa základná príčina cholestázy, je možná etiologická liečba. diéty by sa mali upraviť; substitučná terapia sa vykonáva, ak sa vyskytne hypovitaminóza; kyselina ursodeoxycholová je liekom voľby pri neobštrukčnej cholestáze. Osobitný dôraz by sa mal klásť na liečbu svrbenia, ktoré výrazne zhoršovalo kvalitu života pacientov (dokonca malo za následok pokusy o samovraždu).
VC. Kan - Klinika terapie a chorôb z povolania Moskovskej lekárskej akadémie. ONI. Sechenov
V.K.Kan - Klinika liečby chorôb z povolania, I.M. Sechenov Moskovská lekárska akadémia
syndróm cholestázy
Definícia
Cholestáza je zníženie toku žlče do dvanástnika v dôsledku porušenia jej tvorby, vylučovania a / alebo vylučovania. Patologický proces môže byť lokalizovaný v akejkoľvek oblasti, od sínusovej membrány hepatocytu po duodenálnu papilu.
Pri cholestáze dochádza k poklesu tubulárneho toku žlče, vylučovaniu vody a/alebo organických aniónov pečeňou (bilirubín, žlčové kyseliny), hromadeniu žlče v hepatocytoch a žlčových cestách, zadržiavaniu žlčových zložiek v krvi (žlčové kyseliny, lipidy, bilirubín). Dlhodobá cholestáza (v priebehu mesiacov alebo rokov) vedie k rozvoju biliárnej cirhózy.
Klasifikácia
Cholestáza sa delí na extra- alebo intrahepatálnu, akútnu alebo chronickú, ikterickú alebo anikterickú.
Extrahepatálna cholestáza sa vyvíja s mechanickou obštrukciou hlavných extrahepatálnych alebo hlavných intrahepatálnych kanálikov. Väčšina spoločná príčina extrahepatálna cholestáza sú bežné žlčové kamene.
Intrahepatálna cholestáza sa vyvíja v neprítomnosti obštrukcie hlavných žlčových ciest (čo je potvrdené cholangiografiou). Akýkoľvek patologický proces v pečeni (s poškodením hepatocytov a / alebo žlčových ciest) môže byť sprevádzaný cholestázou (hepatocelulárnou alebo tubulárnou). V niektorých prípadoch sú etiologické faktory cholestatického poškodenia pečene známe (lieky, vírusy, alkohol), v iných nie (primárna biliárna cirhóza – PBC, primárna sklerotizujúca cholangitída – PSC).
Pri mnohých ochoreniach (sklerotizujúca cholangitída, histiocytóza X) sú postihnuté extra- aj intrahepatálne vývody.
Patogenéza
Tvorba žlče zahŕňa množstvo energeticky závislých transportných procesov: zachytávanie zložiek žlče (žlčové kyseliny, iné organické a anorganické ióny), ich prenos cez sínusovú membránu, do vnútra bunky, potom cez tubulárnu membránu do kapiláry žlče. . Transport zložiek žlče závisí od normálneho fungovania nosných proteínov zabudovaných do sínusových a tubulárnych membrán (vrátane Na+, K+ -ATPáza, nosiče pre žlčové kyseliny, organické anióny atď.).
Vývoj cholestázy je založený na porušení dopravných procesov. Bunkové mechanizmy cholestázy zahŕňajú:
. narušenie syntézy Na+ , K + -ATPáza a transportné proteíny alebo ich funkcia pod vplyvom množstva škodlivých faktorov – žlčových kyselín, mediátorov zápalu (cytokíny – tumor nekrotizujúci faktor, interleukín-1b a i.), endotoxínu, estrogénov, liekov atď. ,
. zmeny v zložení lipidov/priepustnosti membrán,
. porušenie integrity štruktúr cytoskeletu a tubulov (mikrofilamenty, ktoré určujú pohyblivosť tubulov).
Pri mechanickej obštrukcii hlavných ciest má zvýšenie tlaku v žlčových cestách primárny význam pre vznik cholestázy (hypertenzia žlče nad 15–25 cm vody vedie k potlačeniu sekrécie žlče).
drogová cholestáza
|
skupiny |
Prípravky |
| Psychotropný | Chlórpromazín, diazepam |
| Antibakteriálny | Erytromycín, ampicilín, nitrofurány, trimetoprimsulfametoxazol |
| Hypoglykemický | Chlórpropamid, tolbutamid |
| Antiarytmikum | Aymalin |
| Antidepresíva | karbamazepín, amitriptylín |
| Imunosupresíva | Cyklosporín A |
| Antihelmintikum | tiabendazol |
| Perorálne antikoncepčné prostriedky | Estrogény |
| Anabolický steroid | Testosterón, metyltestosterón |
Tabuľka 1. Silné stránky v diagnostike intrahepatálnej cholestázy
| Hepatocelulárna cholestáza | |
| Vírusová hepatitída | Rizikové faktory pre vírusovú infekciu; prodromálne obdobie (s akútnou hepatitídou);
markery vírusov hepatitídy (A, B, C, G), Epstein-Barr, cytomegalovírus, biopsia pečene |
| Alkoholická hepatitída | Zneužívanie alkoholu; "alkoholová ozdoba", veľká veľkosť pečene;
biopsia pečene |
| Drug cholestáza |
Vzťah cholestázy s liekmi (do 6 týždňov); zlepšenie po vysadení
lieky (nie vždy), biopsia pečene |
| Láskavý
opakujúci cholestáza |
Skorý nástup, opakujúca sa cholestáza; opakujúce sa obdobia, žiadne zmeny
s cholangiografiou a biopsiou pečene v interrekurentnom období, dedičná história |
| dedičný metabolizmus
priestupkov |
Skorý nástup, rodinná anamnéza, normálne hladiny GMT,
abnormálne žlčové kyseliny v moči |
| Poranenie žlčových ciest | |
| Atrézia | Skorý nástup, rodinná anamnéza; biopsia pečene |
| PBC | Prevládajú ženy; na začiatku ochorenia svrbenie; veľká pečeň, antimitochondriálne protilátky; imunoglobulín triedy M; biopsia pečene |
| PSH | kombinácia s nešpecifickými ulcerózna kolitída; cholangiografia (ERCHG), biopsia pečene |
Niektoré žlčové kyseliny, ktoré majú výrazné povrchovo aktívne vlastnosti, sa hromadia počas cholestázy, môžu spôsobiť poškodenie pečeňových buniek a zvýšiť cholestázu. Toxicita žlčových kyselín závisí od stupňa ich lipofilnosti (a teda hydrofóbnosti). Hepatotoxické patrí chenodeoxycholová (primárna žlčová kyselina syntetizovaná v pečeni z cholesterolu), ako aj litocholová a deoxycholová kyselina (sekundárne kyseliny vznikajúce v čreve z primárnych pôsobením baktérií). Za hlavnú súvislosť vo vývoji nekrózy hepatocytov sa považuje poškodenie mitochondriálnych membrán pod vplyvom žlčových kyselín, čo vedie k zníženiu syntézy ATP v bunke, zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie vápnika a stimulácii hydroláz závislých od vápnika. ktoré poškodzujú cytoskelet hepatocytov.
Tabuľka 2. Liečba svrabu
|
Droga |
Dávka mg/deň |
Mechanizmus akcie |
Vedľajší účinok |
| Nalmefene | 5 - 80 | Blokáda opiátových receptorov v CNS | |
| naloxón | 20 (w/w) | ||
| ondansetron | 8 (in / in) | Blokáda serotonínových receptorov | |
| S-adenosyl- | 1600 - 2400 | Účasť na transmetylačných reakciách | |
| L-metionín | 600 – 800 (w/w) | a transsulfurizácia – detoxikácia | |
| terfenadín | 60 | Blokáda H 1 -periférnych receptorov | |
| chlórfeniramín | |||
| fenobarbital | 5 (na 1 kg) | Indukcia mikrozomálnych enzýmov, možný útlm CNS | depresia CNS |
| rifampicín | do 10 (na 1 kg; | To isté | Toxická hepatitída |
| 150 – 450 mg/deň) | |||
| cholestyramín | 4 - 16 g/deň | Väzba pruritogénu v čreve (môže zhoršiť absorpciu) | Zhoršenie absorpcie |
| Kolestirol | 5 - 10 g/deň | To isté |
S apoptózou hepatocytov súvisí aj vplyv žlčových kyselín – „programovaná bunková smrť“ (dochádza k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie horčíka s následnou aktiváciou magnéziu závislých trypsínu podobných nukleárnych proteáz-endonukleáz a degradáciou DNA), ako aj aberantným sa normálne nepozoruje, expresia antigénov HLA triedy I na hepatocytoch, HLA triedy II na epitelových bunkách žlčových ciest, čo môže byť faktorom pri rozvoji autoimunitných reakcií proti hepatocytom a žlčovodom.
Poškodenie hepatocytov je znížené v dôsledku pohybu tubulárnych nosných proteínov žlčových kyselín do sínusovej membrány, čo vedie k zmene polarity hepatocytu a smeru transportu žlčových kyselín a zabráni sa akumulácii žlčových kyselín v cytoplazme .
Morfologická štúdia
Pri svetelnej mikroskopii pečeňového tkaniva medzi morfologické zmeny spôsobené priamo cholestázou patrí bilirubinostáza v hepatocytoch, Kupfferových bunkách, tubuloch, ako aj rôzne nešpecifické zmeny: expanzia, fibróza portálnych ciest, proliferácia kanálikov (v dôsledku mitogénneho účinku žlčových kyselín), balóniková („perovitá“) degenerácia hepatocytov (v dôsledku prítomnosti vezikúl obsahujúcich žlč), lymfohistiocytová infiltrácia, nekróza hepatocytov. Pri ruptúrach interlobulárnych žlčovodov sa zisťuje nahromadenie žlče. Všetky tieto zmeny sú nešpecifické a nezávisia od etiológie cholestázy.
Morfologické príznaky cholestázy:
depozity bilirubínu v tubuloch, hepatocytoch, makrofágoch
Zmeny:
- žlčové cesty (proliferácia,
- deskvamácia epitelu, fibróza)
- portálne cesty (skleróza)
- klinčeky
„perovitá degenerácia“ hepatocytov
fokálna a stupňovitá nekróza
lymfohistiocytové infiltráty
ložiská medi
Pri extrahepatálnej cholestáze sa proliferácia žlčových ciest a zmeny v hepatocytoch vyvíjajú už 36 hodín po obštrukcii žlčových ciest. Asi po 2 týždňoch už stupeň zmien v pečeni nezávisí od trvania cholestázy.
Akumulácia polymorfonukleárnych leukocytov v žlčových cestách, ako aj v sínusoidoch, môže naznačovať vzostupnú bakteriálnu cholangitídu.
Zmeny v biopsii pečene v počiatočných štádiách s niektorými formami intrahepatálnej neobštrukčnej cholestázy môžu chýbať – „cholestáza s minimálnou zmenou“. Po vyriešení cholestázy môžu byť morfologické zmeny zvrátené. Pri predĺženej cholestáze sa tvorí biliárna cirhóza (štruktúra malých uzlín).
Klinické prejavy
Hlavnými klinickými prejavmi cholestázy (akútnych aj chronických) sú svrbenie kože, žltačka a malabsorpcia.
Klinické príznaky cholestázy:
. žltačka
. acholické kreslo
. Svrbivá pokožka
. malabsorpcia tukov
steatorea
strata váhy
hypovitaminóza
A ("nočná slepota")
D (osteoporóza, osteomalácia, kyfóza, zlomeniny)
E (svalová slabosť, porážka nervový systém- deti)
K (hemoragický syndróm)
. xantómy
. hyperpigmentácia kože
. cholelitiáza
. biliárna cirhóza (portálna hypertenzia, zlyhanie pečene)
Svrbenie kože, žltačka sa pozoruje pri výraznom porušení vylučovacej funkcie hepatocytov (> 80 %) a nie vždy skoré príznaky. Svrbenie výrazne zhoršuje kvalitu života pacientov (až po pokusy o samovraždu). Jeho povaha nie je celkom jasná. Je pravdepodobné, že zlúčeniny, ktoré spôsobujú svrbenie (pruritogény), sa syntetizujú v pečeni (svedčí o tom vymiznutie svrbenia v konečnom štádiu zlyhania pečene). Tradične je svrbenie kože spojené so zadržiavaním žlčových kyselín v koži a podráždením nervových zakončení dermis a epidermis. Zároveň nie je možné identifikovať priamu koreláciu medzi závažnosťou svrbenia a hladinou žlčových kyselín v sére. Endogénne opiátové peptidy môžu spôsobiť svrbenie pôsobením na centrálne neurotransmiterové mechanizmy (nepriamym potvrdením toho môže byť zníženie alebo vymiznutie svrbenia pri použití antagonistov opiátových receptorov).
Markermi chronickej cholestázy sú xantómy (ploché alebo zvýšené útvary, mäkké, žltej farby, zvyčajne okolo očí, ako aj v dlaňových záhyboch, pod prsnými žľazami, na krku, hrudníku alebo chrbte), ktoré odrážajú zadržiavanie lipidov v telo. Hľuzovité xantómy (vo forme tuberkulóz) sa nachádzajú na extenzorových plochách v oblasti veľkých kĺbov, zadku, na miestach vystavených tlaku, v jazvách. Plášte šliach, kosti, periférne nervy. Lokálne akumulácie xantómových buniek sa nachádzajú v pečeni. Tvorbe xantómu predchádza hypercholesterolémia nad 450 mg/dl počas 3 mesiacov alebo dlhšie. Xantómy môžu prejsť reverzným vývojom s poklesom hladiny cholesterolu (eliminácia cholestázy, hepatocelulárna insuficiencia).
Nedostatočný obsah žlčových kyselín v lúmene čreva je sprevádzaný zhoršenou absorpciou tukov, rozvojom steatorey, chudnutím, nedostatkom vitamínov rozpustných v tukoch (A, D, K, E). Závažnosť steatorey zvyčajne zodpovedá stupňu žltačky. Farba stolice je spoľahlivým indikátorom obštrukcie žlčových ciest (úplná, prerušovaná, ustupujúca).
Nedostatok vitamínu D je jedným zo spojení pri osteodystrofii pečene (s chronickou cholestázou). Poškodenie kostí (osteoporóza, zriedkavo osteomalácia) sa môže prejaviť silnými bolesťami v hrudnej alebo driekovej chrbtici, spontánnymi zlomeninami s minimálnou traumou najmä rebier a kompresívnymi zlomeninami tiel stavcov. Patológia kostného tkaniva sa zhoršuje zhoršenou absorpciou vápnika (väzba vápnika na tuky v lúmene čreva, tvorba vápenatých mydiel). Na patogenéze osteoporózy pri chronických cholestatických ochoreniach pečene sa okrem vitamínu D podieľa mnoho faktorov: kalcitonín, parathormón, rastový hormón, pohlavné hormóny, vonkajšie faktory (imobilita, podvýživa, úbytok svalovej hmoty), úbytok osteoblastov. proliferácia pod vplyvom bilirubínu. Hypovitaminóza D sa zhoršuje nedostatočným príjmom vitamínu D v potrave a nedostatočným slnením.
Odrazom nedostatku vitamínu K (nevyhnutného pre syntézu koagulačných faktorov v pečeni) sú hemoragický syndróm a hypoprotrombinémia, ktoré sa rýchlo zastavia pri parenterálnom podaní vitamínu K.
Klinické prejavy nedostatku vitamínu E sa vyskytujú prevažne u detí a zahŕňajú cerebelárnu ataxiu, periférnu polyneuropatiu a degeneráciu sietnice. U dospelých pacientov sú hladiny vitamínu E vždy nízke, keď je sérový bilirubín vyšší ako 100 µmol/l (6 mg/dl), ale špecifické neurologické syndrómy nevyvíjať. S vyčerpaním pečeňových zásob vitamínu A sa môžu vyvinúť poruchy adaptácie na tmu ("nočná slepota").
Predĺžená cholestáza môže byť komplikovaná tvorbou kameňov v žlčovom systéme. Pri výskyte kameňov alebo po operáciách na žlčových cestách, najmä u pacientov s hepato-intestinálnymi anastomózami, sa často pripája bakteriálna cholangitída (klasická triáda je bolesť v pravom podrebrí, horúčka so zimnicou, žltačka).
Počas tvorby biliárnej cirhózy sa zisťujú príznaky portálnej hypertenzie a hepatocelulárnej insuficiencie. Znaky biliárnej cirhózy (na rozdiel od iných typov cirhózy) sú veľká veľkosť pečene, zelená farba a jej hladký alebo jemnozrnný povrch pri laparoskopii alebo laparotómii, uzliny na povrchu pečene sú jasne definované.
V niektorých prípadoch, v prítomnosti závažnej infiltrácie a fibrózy žlčových ciest a portálnych ciest (primárna biliárna cirhóza pečene, primárna sklerotizujúca cholangitída), sa portálna hypertenzia (splenomegália, ultrazvukové príznaky) môže vyvinúť aj bez cirhózy pečene ( podľa presinusoidálneho mechanizmu).
Syntetické a detoxikačné funkcie pečene pri cholestáze dlho zostať nedotknuté. S trvaním cholestatickej žltačky 3-5 rokov sa vyvíja hepatocelulárna insuficiencia.
V krvnom sére stúpa hladina všetkých zložiek žlče, najmä žlčových kyselín (nie je to bežné vyšetrenie). Sérový bilirubín (konjugovaný) stúpa počas prvých 3 týždňov cholestázy a potom kolíše so stúpajúcou tendenciou. S ústupom cholestázy hladina bilirubínu postupne klesá, čo súvisí s tvorbou sérového bilialbumínu (bilirubín kovalentne viazaný na albumín).
Markermi cholestázy sú alkalická fosfatáza (AP) a gama-glutamyltranspeptidáza – GGT (v dôsledku zvýšenej syntézy enzýmov pod vplyvom žlčových kyselín), ako aj leucínaminopeptidáza a 5-nukleotidáza.
Pri chronickej cholestáze sa (nekonzistentne) zvyšuje hladina lipidov: cholesterolu, fosfolipidov, triglyceridov, lipoproteínov, najmä v dôsledku frakcie s nízkou hustotou. Napriek vysokému obsahu lipidov nemá srvátka mliečny vzhľad vďaka povrchovo aktívnym vlastnostiam fosfolipidov, ktoré udržujú ostatné lipidy v roztoku. V periférnej krvi je možný výskyt cieľových erytrocytov (v dôsledku akumulácie cholesterolu v membránach a zväčšenia povrchu buniek). V terminálnom štádiu poškodenia pečene môže hladina cholesterolu klesnúť.
Zvýšenie aktivity transamináz spravidla nie je také významné ako zvýšenie hladiny markerov cholestázy. Súčasne pri akútnej obštrukcii hlavných kanálikov môže byť aktivita AsAT, AlAT veľmi vysoká - viac ako 10 horných hraníc normy (ako pri akútnej hepatitíde).
V niektorých prípadoch, ak existuje klinické príznaky cholestáza, aktivita sérovej ALP môže byť v medziach normy alebo dokonca znížená, čo je spojené s absenciou kofaktorov pre tento enzým (zinok, horčík, B12). V zriedkavých prípadoch (pozri nižšie) normálna úroveň GGT.
Diagnostické prístupy
Pri vyšetrovaní pacienta s cholestázou je potrebné rozlišovať medzi intra- a extrahepatálnou cholestázou na základe dôkladného odberu anamnézy a objektívne vyšetrenie. V prvom rade je povinné vylúčiť „chirurgickú“ extrahepatálnu cholestázu, ktorá sa môže vyskytnúť pod rúškom „terapeutickej“ intrahepatálnej cholestázy. Zároveň môžu byť výsledky klinických a biochemických štúdií pri intra- a extrahepatálnej cholestáze podobné. V niektorých prípadoch sa extrahepatálna obštrukcia mylne považuje za intrahepatálnu cholestázu a naopak.
V prospech mechanickej obštrukcie s rozvojom biliárnej hypertenzie môže naznačovať bolesť v bruchu (pozorované s kameňmi v potrubí, nádory), prítomnosť hmatateľného žlčníka. Horúčka a triaška môžu byť príznakmi cholangitídy u pacientov s kanálovými kameňmi alebo biliárnymi striktúrami. Hustota a tuberosita pečene pri palpácii môžu odrážať pokročilé zmeny alebo nádorové lézie pečene (primárne alebo metastatické).
Algoritmus diagnostického vyšetrenia predpokladá v prvom rade implementáciu ultrazvuk, čo umožňuje identifikovať charakteristický znak mechanickej blokády žlčových ciest - suprastenotickú expanziu žlčových ciest (priemer spoločného žlčovodu je viac ako 6 mm). Ak sa zistí expanzia kanálikov, indikuje sa cholangiografia.
Postupom voľby je endoskopická retrográdna cholangiografia (ERCG). Ak nie je možné retrográdne naplnenie žlčových ciest, použije sa perkutánna transhepatálna cholangiografia (PTCG). Obe metódy umožňujú pri obštrukcii súčasnú drenáž žlčových ciest, avšak pri endoskopickom prístupe je nižší výskyt komplikácií. Pomocou ERCG je možná endoskopická sfinkterotómia (na odstránenie kameňov). Intravenózna cholangiografia pri diagnostike cholestázy nie je informatívna.
Pri absencii ultrazvukového dôkazu rozšírených žlčových ciest je ďalšie vyšetrenie určené klinickým nálezom.
Pri podozrení na duktálne postihnutie (kamene alebo sklerotizujúca cholangitída) sa vykoná ERCG. Ak nedôjde k žiadnym zmenám, môže sa vykonať biopsia pečene.
Ak existuje podozrenie na intrahepatálnu cholestázu, biopsia pečene pomôže stanoviť diagnózu. Ak sa zistia zmeny v žlčových cestách, je potrebné ERCG.
Biopsiu pečene je možné vykonať až po vylúčení obštrukčnej extrahepatálnej cholestázy (aby sa zabránilo vzniku biliárnej peritonitídy). Cholescintigrafia s technéciom značenou kyselinou iminodioctovou (HIDA) tiež pomáha lokalizovať úroveň lézie (intrahepatálnej alebo extrahepatálnej). Perspektívne je využitie magnetickej rezonančnej cholangiografie ako neinvazívnej metódy, ktorá nie je z hľadiska obsahu informácií nižšia ako kontrastná rádiografia.
Príčinou extrahepatálnej obštrukčnej cholestázy sú kamene spoločného žlčovodu, poškodenie pankreasu (rakovina alebo iný objemový proces v hlave žľazy: cysta, absces), poškodenie duodenálnej papily (stenóza, nádor), nádory žlčových ciest (cholangiokarcinóm, metastatický), vrátane . v oblasti bifurkácie hlavných intrahepatálnych vývodov, PSC (pozri nižšie), poúrazové striktúry vývodov (po operáciách, opakovaná biliárna kolika s prechodom kameňov - sekundárna sklerotizujúca cholangitída), infekcie žlčových ciest ( opisthorchiáza). Benígne duktálne striktúry a cholangiokarcinóm môžu byť príčinou duktálnej obštrukcie pri PSC. Na cholangiokarcinóm je podozrenie pri striktúrach dlhších ako 1 cm, výraznej suprastenóznej expanzii vývodov s prítomnosťou polypoidných hmôt vo vnútri, zvýšení hladiny karcinoembryonálneho antigénu (CEA) a sacharidového anhydrátového antigénu 19-9 (CA 19 -9).
Poškodenie veľkých žlčových ciest pri absencii expanzie intrahepatálnych kanálikov
V niektorých prípadoch nie je poškodenie extrahepatálnych kanálikov sprevádzané expanziou intrahepatálnych kanálikov, čo simuluje intrahepatálnu cholestázu. Nedostatok dilatácie kanála v prítomnosti mechanickej cholestázy sa môže vyskytnúť pri nedávnej obštrukcii, intermitentnej obštrukcii bežným kameňom v žlčovode, závažnej skleróze stien kanála (primárna a sekundárna sklerotizujúca cholangitída), cirhóze alebo fibróze pečene.
Intrahepatálna cholestáza (pri absencii rozšírenia intrahepatálnych kanálikov)
Príčiny intrahepatálnej cholestázy nie sú vždy zrejmé. Hepatocelulárna cholestáza sa vyvíja pri zápalových a nezápalových léziách pečene. Prideľte cholestatické varianty akútnej (častejšie) a chronickej hepatitídy rôznej etiológie: vírusová (najmä spôsobená vírusmi hepatitídy A, C, G, cytomegalovírus, vírus Epstein-Barrovej), alkoholická, drogová, autoimunitná hepatitída.
Lieky, ktoré spôsobujú cholestatické poškodenie pečene, sú rôzne skupiny: psychotropné (chlórpromazín, diazepam), antibakteriálne (erytromycín, nitrofurány, sulfónamidy), antidepresíva (karbamazepín), hypoglykemické (chlórpropamid, tolbutamid), antiarytmiká (aymalín), imunosupresíva (cyklosporín A), anthelmintikum (tiabendazol). Cholestáza môže byť akútna alebo chronická, rozvíja sa po niekoľkých dňoch - týždňoch prijatia. Keď prestanete užívať liek, zotavenie môže byť dlhé, až niekoľko mesiacov a dokonca rokov; v niektorých prípadoch poškodenie pečene progreduje s rozvojom cirhózy pečene (napríklad pri poškodení nitrofuránom). Je potrebné kontrolovať liečbu včas stiahnutie drog.
Cholestáza môže byť sprevádzaná nezápalovými léziami pečene (amyloidóza, poruchy krvného obehu vrátane kongestívnej pečene, trombóza pečeňových žíl, šoková pečeň).
Pri vírusovej hepatitíde je cholestáza faktorom nežiaducej odpovede na antivírusovú liečbu a-interferónom. Toxické žlčové kyseliny inhibujú signalizačné mechanizmy interferónu (indukcia antivírusových proteínov v bunke) priamym blokovaním antivírusových proteínov v hepatocytoch a krvných mononukleárnych bunkách, čím inhibujú transkripciu antivírusových proteínov.
| Príčiny intrahepatálnej cholestázy: Syndróm "miznutia žlčových ciest" (duktopénia) Atrézia (hypoplázia) extrahepatálnych kanálikov intrahepatálnych kanálikov syndrómový (Alagille) nesyndromické PBC PSH Sarkoidóza Cholangitída infekcií baktérie (cysty kanálov) vírusy (cytomegalovírus) prvoky (cryptosporidium) lieky (tiabendazol) Histiocytóza X cystická fibróza odmietnutie transplantátu Ochorenie štepu proti hostiteľovi Idiopatická duktopénia u dospelých Cholangiokarcinóm Hepatitída (akútna, chronická) vírusový alkoholik liek autoimunitné deficit a 1 - antitrypsín (novorodenci) Amyloidóza Poruchy krvného obehu kongestívna pečeň trombóza pečeňových žíl |
Klasickými príkladmi syndrómu „miznutia žlčových ciest“ sú PBC, PSC – autoimunitná deštruktívna cholangitída neznámej etiológie, pri ktorej väčšinu zápalových buniek v okolí kanálikov tvoria cytotoxické T-lymfocyty. Pri PBC sú cieľom malé intrahepatálne žlčovody, 70 % pacientov tvoria ženy s priemerným vekom 50 rokov. Počiatočné prejavy sa spravidla pozorujú vo veku nad 30 rokov. Stálym spoločníkom PBC je Sjögrenov syndróm (75 % prípadov); 20% pacientov má léziu štítna žľaza. Sérologickými markermi PBC sú antimitochondriálne protilátky (anti-M2, autoantigén E2-zložka pyruvátdehydrogenázy vnútornej mitochondriálnej membrány). Morfologické znaky cholangitídy pri PBC sú granulómy úzko spojené so stenou žlčových ciest. Pri PSC sú ovplyvnené extrahepatálne aj intrahepatálne kanály. Chorí sú prevažne mladí muži (2/3 pacientov, priemerný vek 40 rokov), ochorenie môže postihnúť deti (vrátane prvého roku života) a starších ľudí (80 rokov a viac). U 50-70% pacientov sa pozoruje kombinácia PSC s ulceróznou kolitídou, u 10-13% - s Crohnovou chorobou, u 10-25% - izolovaná forma PSC. Sérologická diagnóza PSC nebola vyvinutá. Hlavnou diagnostickou metódou je ERCG; odhaliť viacnásobné striktúry kanálikov, ktoré sa striedajú s normálnymi alebo mierne rozšírenými kanálikmi („jasný vzor“), ako aj nerovnomerné obrysy kanálikov. Morfologickým znakom PSC je výrazná skleróza stien kanálikov a okolia kanálikov s kompresiou lúmenu kanálikov až po úplné vymiznutie (obliterujúca skleróza). Špecifické znaky PBC a PSC pri biopsii pečene sa detegujú zriedkavo (10 – 30 % prípadov) v dôsledku nerovnomernej lézie kanálikov. Napriek tomu je potrebná biopsia pečene na potvrdenie diagnózy (ak sa zistia špecifické príznaky), na stanovenie štádia lézie (prítomnosť cirhózy); v diagnostike PSC s prevažujúcim postihnutím malých intrahepatálnych vývodov (ktoré nie je možné zistiť cholangiografiou) je metódou voľby biopsia pečene. Priebeh PBC, PSC je u väčšiny pacientov nepriaznivý s tvorbou biliárnej cirhózy. Cholangiokarcinóm sa vyvinie u 20 % pacientov s PSC.
Do skupiny chorôb, ktoré tvoria syndróm „miznutia žlčových ciest“, patria aj:
. autoimunitná cholangitída (morfologickými, klinickými prejavmi zodpovedajúca primárnej biliárnej cirhóze, ale charakterizovaná absenciou antimitochondriálnych protilátok),
. chronické odmietnutie štepu, reakcia štepu proti hostiteľovi,
. sarkoidóza,
. cholangitída známej etiológie (s cytomegalom vírusová infekcia, kryptosporidióza na pozadí stavov imunodeficiencie, vrátane AIDS),
. recidivujúca bakteriálna cholangitída s infekciou cýst intrahepatálnych vývodov (Caroliho choroba),
. formy cholestázy, ktoré sa vyskytujú prevažne u detí, ale v poslednom čase sú čoraz častejšie popisované aj u dospievajúcich a dospelých, ako je atrézia alebo hypoplázia žlčových ciest (extrahepatálna, intrahepatálna alebo v kombinácii) a cystická fibróza. Biliárna atrézia/hypoplázia sa považuje za deštruktívnu cholangitídu so skorým nástupom ako odpoveď na neznámy etiologický faktor (možno intrauterinná alebo postnatálna vírusová infekcia, lieky). Cystická fibróza je založená na obštrukcii žlčových ciest hyperviskóznou žlčou v dôsledku geneticky podmieneného narušenia transportu chlóru.
V kruhu odlišná diagnóza syndróm "miznutia kanálikov" zahŕňa takzvanú idiopatickú duktopéniu dospelých. Diagnóza sa stanovuje detekciou deštruktívnej cholangitídy, duktopénie (pri morfologickom vyšetrení pečene by sa malo študovať najmenej 20 portálnych dráh); je potrebné vylúčiť všetky príčiny intrahepatálnej a extrahepatálnej cholestázy, vrátane nádorov pečene, ako aj chronických zápalové ochoreniačrevá. Nozologická nezávislosť idiopatickej duktopénie u dospelých nebola definitívne stanovená (možno ide o jednu z predtým indikovaných foriem deštruktívnej cholangitídy).
Poruchy metabolizmu žlčových kyselín v štádiu syntézy v pečeni alebo v jednom zo štádií enterohepatálna cirkulácia môže byť priamou príčinou cholestázy. Zriedkavé dedičné formy cholestázy zahŕňajú Summerskillov syndróm a Bylerovu chorobu/syndróm (abnormálny gén sa nachádza na chromozóme 18). Benígna recidivujúca familiárna cholestáza alebo Summerskillov syndróm je charakterizovaný opakovanými epizódami cholestatickej žltačky, ktoré sa začínajú v ranom veku, a priaznivým priebehom (cirhóza pečene sa vo výsledku nevyvinie). Progresívna intrahepatálna familiárna cholestáza, alebo Bylerova choroba/syndróm, má fatálny priebeh so skorým nástupom biliárnej cirhózy a podrobným výsledkom.
Zmeny tubulárnych membrán a metabolické poruchy sú základom cholestázy pri dlhodobej parenterálnej výžive, pri užívaní anabolických steroidov (testosterón, metyltestosterón), cholestázy tehotenstva (častejšie v poslednom trimestri) a cholestázy s
Henderson D. - Patofyziológia tráviaceho systému
Markery cholestázy
Alkalická fosfatáza sa nachádza v pečeni, kostiach, placente, črevách, leukocytoch. Viac ako 80 % alkalickej fosfatázy sa koncentruje v pečeni a kostiach.
Alkalická fosfatáza pečene je spojená s vonkajším povrchom kanalikulárnej membrány hepatocytov. Pri poškodení pečeňových buniek môže dôjsť k určitému zvýšeniu obsahu alkalickej fosfatázy, ale stupeň jej zvýšenia je oveľa vyšší ako zvýšenie transamináz v cholestatických podmienkach.
Frakčné stanovenie izoenzýmov alkalickej fosfatázy umožňuje určiť zdroj jej zvýšenia hladiny. Ďalším spôsobom, ako posúdiť zdroj zvýšenia obsahu alkalickej fosfatázy pri ochoreniach pečene, je stanovenie ?-glutamyltranspeptidázy (?-GTP), 5'-nukleotidázy (5'NT) a sérovej leucínaminopeptidázy (LAP) . Všetky tieto enzýmy sú lokalizované na kanalikulárnej membráne hepatocytu smerom k žlčovej kapiláre. β-GTP sa stanovuje aj v obličkách, pankrease, črevách a v menšej miere aj v srdcovom svale. Zvýšenie hladiny a-GTP je vyvolané príjmom alkoholu, a preto môže slúžiť ako marker poškodenia pečene pri chronickom alkoholizme. Niekedy však možno pozorovať izolované zvýšenie hladiny β-GTP po epizodickom príjme alkoholu u pacientov, ktorí dostávajú antikonvulzívnu liečbu alebo warfarín. Niekedy nie je možné zistiť príčinu zvýšenia hladiny β-GTP ani po morfologickej štúdii pečene. Zvýšenie obsahu všetkých vyššie uvedených enzýmov naznačuje hepatobiliárnu léziu a zhoduje sa so zvýšením aktivity alkalickej fosfatázy.
Hodnotenie syntetickej funkcie pečene
Hepatocyty sú zodpovedné za syntézu albumínu, fibrinogénu, protrombínu, faktorov V, VII, IX, X a väčšiny globulínov (s výnimkou gamaglobulínu). Stanovenie týchto proteínov v krvnom sére má klinický význam pre posúdenie syntetickej funkcie pečene.
Albumín tvorí väčšinu plazmatických bielkovín; Pečeň syntetizuje približne 12 g albumínu denne. Normálny obsah albumínu v plazme je 35-45 g / l a odráža rýchlosť syntézy, rýchlosť deštrukcie a jeho distribúciu v tele. Syntéza albumínu je regulovaná v závislosti od zmien nutričného stavu, osmotického tlaku, prítomnosti systémových zápalových procesov a príjmu kortikosteroidov. Obsah albumínu v sére sa nemení pri akútnej vírusovej hepatitíde, liekovom poškodení pečene, obštrukcii žlčových ciest. Okrem toho je hypoalbuminémia charakteristická nielen pre ochorenia pečene, pretože sa môže vyskytnúť pri hladovaní bielkovín, chronických zápalových procesoch, enteropatiách sprevádzaných stratou bielkovín a nefrotickom syndróme. Pri hodnotení patológie pečene však hladina albumínu nižšia ako 30 g / l naznačuje chronické ochorenie.
Koagulácia krvi je výsledkom kaskádového komplexu enzymatických reakcií. Pečeň je zodpovedná za syntézu 11 proteínových koagulačných faktorov, vrátane fibrinogénu, protrombínu, faktorov V, VII, IX, labilného faktora, tromboplastínu, faktorov X, XII, XIII. Pečeň je tiež zodpovedná za čiastočné vstrebávanie týchto faktorov z krvi. Kvôli chorobám pečene je často narušený systém zrážania krvi. Dá sa posúdiť meraním jednotlivých faktorov alebo stanovením interakcie viacerých faktorov. Protrombínový čas je najpohodlnejšou metódou na hodnotenie týchto aspektov syntetickej funkcie pečene. Protrombínový čas odráža rýchlosť premeny protrombínu na trombín, ktorá je potrebná na polymerizáciu fibrinogénu na fibrín. Protrombínový čas je spojený s faktormi I, II, V, VII, X s hladinami fibrinogénu a protrombínu. Keď ich je nedostatok, zvyšuje sa. Pre syntézu faktorov II, VII, IX, X v pečeni je potrebná prítomnosť vitamínu K. Môže sa teda pozorovať predĺženie protrombínového času pri poruche funkcie pečene, nedostatku vitamínu K, užívaní antagonistov vitamínu K, vrodeného nedostatku koagulačných faktorov, ich zvýšené využitie. Hypovitaminóza K a masívne lézie parenchýmu pečene sa dajú odlíšiť pomocou intramuskulárna injekcia vitamín K. Ak sa protrombínový čas 1 deň po jednorazovej intramuskulárnej injekcii vitamínu K normalizuje alebo skráti o 30 %, dochádza k záveru, že syntetická funkcia pečene nie je narušená a predĺženie protrombínového času je spojené s hypovitaminózou K. Hypovitaminóza K sa môže sekundárne vyvinúť s predĺženou obštrukčnou žltačkou so steatoreou a črevnou dysbiózou na pozadí antibiotickej terapie. Naopak, nedostatočná odpoveď na parenterálne podanie vitamínu K u pacientov so zvýšeným protrombínovým časom poukazuje na poškodenie parenchýmu pečene. Ak hypoalbuminémia odráža chronickú dysfunkciu pečene, potom zvýšenie protrombínového času môže slúžiť ako ukazovateľ závažnosti akútnej dysfunkcie pečene. Napríklad pri vírusovej hepatitíde zvýšenie protrombínového času o 5-6 s naznačuje možnosť fulminantnej nekrózy pečeňového tkaniva. Jeho detekcia pri akútnej dysfunkcii pečene protrombínovým časom je možná v dôsledku krátkeho polčasu faktora VII.
Röntgenové vyšetrenie pečene Hoci obyčajný röntgenový snímok brucha môže odhaliť hepatomegáliu alebo ascites, fyzikálne vyšetrenie je informatívnejšie. Obyčajný röntgen dokáže odhaliť kamene s obsahom vápnika v žlčových cestách, ale treba vziať do úvahy, že 15 % cholesterolových alebo zmiešaných kameňov a 50 % pigmentových kameňov je rádionegatívnych.
Orálna cholecystografia môže byť informatívna pri identifikácii kameňov v žlčníka. Deň pred štúdiou pacient užíva kyselinu iopanovú (cholevid). Absorbuje sa v čreve, vylučuje sa do žlčových ciest a koncentruje sa v žlčníku. Na röntgenových snímkach sa kamene javia ako defekty v náplni žlčníka (obr. 7-6). V tejto štúdii môžu byť vedľajšie účinky u pacienta nevoľnosť, vracanie, hnačka, čo si vyžaduje druhú dávku. Nedostatok vizualizácie žlčníka po užití druhej dávky lieku naznačuje jeho zlú schopnosť koncentrovať žlč, čo môže byť pri chronickej cholecystitíde.
V súčasnosti ultrazvuk (ultrazvuk), ako jednoduchšia a ľahšie tolerovateľná metóda, takmer úplne nahradil cholecystografiu (obr. 7-7). Ultrazvuk brušnej dutiny umožňuje vizualizáciu žlčových ciest (napríklad rozšírenie spoločného žlčovodu pri choledocholitiáze), pečene, sleziny, pankreasu, obličiek. Ultrazvuk čiastočne pomáha pri diferenciálnej diagnostike cystických a masových útvarov v pečeni, je citlivejší pri diagnostike ascitu (zachytí sa aj 200 ml tekutiny) ako fyzikálne vyšetrenie. Použitie Dopplerovho ultrazvuku umožňuje vyhodnotiť rýchlosť prietoku krvi v pečeňových, portálnych a slezinových žilách a používa sa na diagnostiku trombózy hepatálnej brány alebo sleziny (Budd-Chiariho syndróm).
(Obrázok odstránený) Obrázok 7-6. Perorálna cholecystografia. Na cholecystograme vyzerajú žlčníkové kamene ako defekt plnenia Rádioizotopové skenovanie pečene sa vykonáva zavedením špeciálnych izotopov, ktoré sú selektívne absorbované pečeňou. Pri skenovaní sa používa koloidná síra značená technéciom (99mTe), ktorú zachytávajú Kupfferove články. Zmeny v štruktúre pečene vo forme metastáz alebo abscesov sú vnímané ako oblasti zníženého zachytávania – „studené“ ložiská (obr. 7-8). Pri difúznych hepatocelulárnych ochoreniach (hepatitída, stukovatenie pečene alebo cirhóza) dochádza k nerovnomernému záchytu, tzv. koloidnému posunu, pri ktorom sa mezenchymálna substancia sleziny resp. kostná dreň absorbuje látku označenú izotopom intenzívnejšie ako pečeň. Erytrocyty značené technéciom (99mTc) sa používajú na detekciu hemangiómov pečene. Vlastnosť gália-67 (67Ga3+) akumulovať sa v nádorových a zápalových bunkách pečene v veľké množstvá ako normálne, možno použiť na diagnostiku karcinómov a abscesov v pečeni. Na hepatobiliárnu scintigrafiu pečene sa používa aj kyselina iminodioctová značená 99mTc, pomocou ktorej sa hodnotí rýchlosť hepatálnej a biliárnej sekrécie. Zlyhanie pri vizualizácii žlčníka pri pomalom skenovaní môže pomôcť diagnostikovať akútnu kalkulóznu a nekalkulóznu cholecystitídu.
(Ilustrácia odstránená) Obr. 7-7. Ultrasonografia žlčníkových kameňov lokalizovaných parietálne a poskytujúcich pri skenovaní „tieň“ alebo „cestu“ (Ilustrácia je odstránená) Obr. 7-8. Skenovanie pečene pomocou izotopu 99mTc, pri ktorom sa v pravom laloku pečene deteguje adenóm vo forme „studeného ohniska“. CT vyšetrenie umožňuje vizualizáciu obrysov a štruktúry vnútorné orgány na sériových rezoch (obr. 7-9).
Ryža. 7-9. Počítačová tomografia hemangiómu pečene. (A) - periférna lokalizácia tieňa hemangiómu. (B) - zvýraznenie centrálneho tieňa na neskoršom obrázku (Ilustrácia odstránená) Priame vloženie kontrastné látky do biliárneho systému možno vykonať pomocou takzvanej endoskopickej retrográdnej cholangiopankreatikografie (ERCP) (obr. 7-10) alebo pomocou perkutánnej transhepatálnej cholangiografie. ERCP je prioritou pri diagnostike patológie distálnych žlčových ciest, najmä pred vykonaním operácie sfinkterotómie, ako aj v prípadoch, keď sú príznaky ascitu alebo koagulopatie. Perkutánna transhepatálna cholangiografia sa môže použiť na posúdenie proximálnej lokalizácie patológie biliárneho systému alebo v prípadoch anatomických porúch v gastroduodenálnej oblasti. gastrointestinálny trakt. Obe metódy sú dôležité v diagnostike obštrukčnej žltačky.
(Ilustrácia odstránená) Obr. 7-10. Perkutánna cholecystopankreatografia odhaľuje žlčové kamene a dilatáciu vývodov Biopsia pečene Perkutánna biopsia pečene je veľmi dôležitá pre predbežnú diagnostiku patológie pečene, ako aj pre analýzu chronických zmien v biochémii pečene (viac ako 6 mesiacov). Táto technika sa využíva aj v nejasných prípadoch detekcie hepatomegálie u pacientov, s podozrením na systémové ochorenie, sarkoidózu, tuberkulózu, s horúčkou neznámeho pôvodu, s podozrením na primárny alebo metastatický karcinóm pečene. Závažnými kontraindikáciami pre perkutánnu biopsiu pečene sú poruchy zrážanlivosti krvi, ascites, podozrenie na hemangióm, echinokokóza pečene.
Klinické korelácie
Choroby pečene sú rozdelené do troch hlavných skupín: hepatocelulárne, infiltratívne, cholestatické. Tieto ochorenia môžu byť imunitného a neimunitného pôvodu. V závislosti od cieľa, na ktorý je imunitná odpoveď nasmerovaná, môže byť výsledkom porúch imunity poškodenie hepatocytov (častejšie býva primárne postihnutá membrána hepatocytov napr. pri vírusovej alebo autoimunitnej hepatitíde). Obraz cholestázy sa môže vyvinúť, keď sú do procesu prednostne zapojené žlčové cesty, napríklad s primárnou biliárnou cirhózou pečene alebo infiltratívnym variantom patológie, keď prevládajú granulomatózne lézie. Laboratórne testy s rôznou diagnostickou hodnotou pomáhajú určiť stav pacientov s podozrením na patológiu pečene. Zvyčajne sa pri diagnostike ochorení pečene stanovujú tieto laboratórne parametre:
1) aktivita sérových aminotransferáz; 2) alkalická fosfatáza; 3) celkový a priamy sérový bilirubín; 4) celkový sérový proteín so stanovením frakcií albumínu a globulínu; 5) protrombínový čas.
Príklady najbežnejších zmien týchto parametrov pri rôznych hepatobiliárnych patológiách pečene sú uvedené v tabuľke. 7-4.
Tabuľka 7-4. biochemické testy vykonávané PRI CHOROBÁCH PEČENOVÝCH ŽLÚČKOV
Nekróza pečeňových buniek
Zvýšené, v závislosti od obsahu vitamínu K
Znižuje sa pri chronických poruchách
0 - norma; + až +++ - stupeň zvýšenia
Pri ďalšom laboratórnom vyšetrení väčšina pacientov s tvorbou chronickej (trvajúcej viac ako 6 mesiacov) hepatitídy podstupuje (minimálne) tieto vyšetrenia:
1) elektroforéza sérových proteínov; 2) hladina feritínu v sére; 3) antinukleárne protilátky; 4) sérový ceruloplazmín; 5) sérologické vyšetrenie markerov vírusovej hepatitídy B; 6) sérologické vyšetrenie markerov vírusovej hepatitídy C.
Účinnosť takéhoto skríningu možno zlepšiť použitím údajov v tabuľke. 7-5. Nasledujúca časť poukazuje na niektoré konkrétne ochorenia pečene.
Tabuľka 7-5. diagnostika hepatobiliárnych porúch
Typ poškodenia pečene
Požadované laboratórne testy
sérologické (protilátky proti vírusom)
Autoimunitná chronická aktívna hepatitída
Protilátky proti bunkám hladkého svalstva
Hladina feritínu v sére
Primárna biliárna cirhóza
Choroby s hepatocelulárnym poškodením Vírusová hepatitída Vírusová hepatitída je všeobecný pojem, ktorý označuje zápalové procesy v pečeni spôsobené rôznymi vírusmi. Tieto vírusy zahŕňajú vírus hepatitídy A (HAV), vírus hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV), vírus hepatitídy delta (HDV) a vírus hepatitídy E (HEV) (tabuľky 7-6). Klinické prejavy vírusovej hepatitídy sú veľmi variabilné: od asymptomatického priebehu až po výrazné zlyhanie pečene (fulminantná forma). V najviac mierna forma hepatitída je buď asymptomatická alebo s príznakmi podobnými chrípke a ochorenie sa identifikuje len na základe posúdenia hladiny transamináz. Žltačka pri vírusovej hepatitíde zvyčajne nasleduje po prodromálnom období, ktoré trvá niekoľko dní až niekoľko týždňov a pacienti sa v tomto období zvyčajne sťažujú na slabosť, nechutenstvo, nevoľnosť, bolesti hlavy, diskomfort v pravom hypochondriu, subfebrilná teplota. V ikterickom období je palpovaný hladký, hustý okraj pečene.
Hepatitída A je zvyčajne mierna, samoliečiaca sa fulminantná forma ochorenia, pri ktorej sa zriedkavo rozvinie zlyhanie pečene a nedochádza k prechodu do chronickej formy. Prenáša sa fekálno-orálnou cestou a má Inkubačná doba do 30 dní. Sérologická identifikácia hepatitídy A zahŕňa stanovenie vírusovo špecifických protilátok prezentovaných IgM (anti-HAV IgM), čo prispieva k diagnostike akútnej alebo dlhotrvajúcej infekcie vírusom hepatitídy A. Pacient sa stáva séropozitívnym s nástupom klinických príznakov a je vždy séropozitívny v prítomnosti žltačky (obr. 7-11). Tento marker sa nachádza v krvi až 120 dní počas celého obdobia ochorenia. Vírusovo špecifické protilátky IgG proti hepatitíde A nemajú diagnostická hodnota, keďže sa objavujú v neskorších štádiách ochorenia a stanovujú sa v krvi niekoľko rokov po uzdravení.
Hepatitída B môže byť buď akútna, resp chronická choroba. K infekcii dochádza parenterálnou cestou intravenózne podanie lieky, krvné transfúzie, prostredníctvom predmetov osobnej hygieny, ako aj sexuálne. Priemerná inkubačná doba je 10 týždňov. Približne u 2 % pacientov sa vyvinie akútne zlyhanie pečene, u 5 – 10 % ochorenie prejde do chronickej hepatitídy. Chronicita hepatitídy sa zisťuje detekciou povrchového antigénu (HBsAg) v krvi dlhšie ako 6 mesiacov (obr. 7-12). Chronicita hepatitídy B závisí od veku pacienta v čase infekcie a stavu jeho imunitného systému. Chronická hepatitída je hlavným rizikovým faktorom pre rozvoj hepatocelulárneho karcinómu. Existuje množstvo sérologických markerov, ktoré pomáhajú podložiť diagnózu HBV infekcie, pričom hlavným markerom je sérový HBsAg. Výskyt HBsAg v krvi predchádza zvýšeniu hladiny transamináz a perzistencia antigénu pri akútnej infekcii hepatitídou pretrváva 1-3 mesiace (obr. 7-13), ale asi u 10 % pacientov nie je vôbec zistené. Protilátky proti jadrovému antigénu (HBsAb) sa objavia 2-4 týždne po objavení sa HBsAg.
Medzi vymiznutím HBsAg a objavením sa špecifických protilátok proti HBsAg (HBsAb) uplynie 3 až 5 mesiacov pri akútnej spontánnej infekcii, ale iba HBcAbs sú sérologickými markermi, ktoré dokazujú nedávnu minulosť akútna infekcia HBV. DNA vírusu hepatitídy B (HBV-DNA) a antigén vírusu HBcAg možno detegovať v sére pri akútnej hepatitíde B. Tieto markery sa však používajú pri hodnotení chronická infekcia keď sú potrebné porovnania s priebehom replikácie a aktivitou vírusu.
(Ilustrácia odstránená) Obr. 7-11. Schéma pozorovaných variantov séroimunologických parametrov v obdobiach typickej vírusovej infekcie hepatitídy A. V niektorých prípadoch môžu protilátky anti-HAV IgM pretrvávať dlhší čas. Fekálne vylučovanie HAV možno určiť prechodne. (Po: Schift L., Schiff E.R., eds. Choroby pečene. 6. vydanie Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Tabuľka 7-6. základy diferenciálnej diagnostiky vírusovej hepatitídy
Markery hepatitídy A
Markery hepatitídy B
Markery hepatitídy C
Markery hepatitídy D
Markery hepatitídy E
Maximálne zvýšenie ALT v akútnom procese
Fulminantné zlyhanie pečene
5 % pri koinfekcii % pri superinfekcii
2%-20% počas tehotenstva
5-10% -90% u novorodencov
2-5% pri koinfekcii% pri superinfekcii
markery cholestázy;
Klinické laboratórne testy zahŕňajú stanovenie aktivity: AST (aspartátaminotransferáza); AlAT (alanínaminotransferáza); g-GTP (gamaglutamyltranspeptidáza); LDH (laktátdehydrogenáza); alkalický fosfát.
Výsledky týchto testov odzrkadľujú funkčná schopnosť pečene, takže môžu byť použité ako markery poškodenia pečene.
Markery poškodenia hepatocytov
Enzýmy AST a ALT sa nachádzajú v bunkách rôznych tkanív, s najvyššou aktivitou AST v pečeni, v srdcovom a kostrovom svalstve a v obličkách. ALT sa nachádza najmä v cytoplazme pečeňových buniek a v menšej miere aj vo svalových bunkách. Preto sa obsah týchto enzýmov v sére môže zvýšiť nielen pri ochoreniach spojených s poškodením pečene, ale aj pri endokarditíde, infarkte myokardu a poraneniach pohybového aparátu. V prípadoch, keď je príčinou zvýšenia obsahu enzýmov v krvi ochorenie pečene, stupeň tohto zvýšenia umožňuje obmedziť rozsah ochorení na diferenciálnu diagnostiku. Napríklad najväčšie zvýšenie obsahu enzýmov sa pozoruje pri toxickej, liekmi vyvolanej, vírusovej a/alebo ischemickej hepatitíde. Stupeň fermentémie je úmerný závažnosti akútneho poškodenia pečene. Zvýšenie hladín transamináz zriedkavo prevyšuje ME v prípadoch akútnej nekrózy pečene s otravou acetaminofénom alebo s ischemickou hepatitídou. Typicky sa hladina obsahu enzýmu pohybuje od 500 doME a prevaha enzýmu ALT nad enzýmom AST svedčí v prospech vírusovej hepatitídy. Pomer AST/AlAT menší ako 1,0 je typický pre vírusovú hepatitídu, akútnu aj chronickú, ako aj pre obštrukciu extrahepatálnych žlčových ciest. Naopak, zvýšenie hladiny enzýmov do 300 IU a pomer AST/AlAT viac ako 2,0 svedčí o alkoholickej hepatitíde.
Laktátdehydrogenáza (LDH) sa nachádza v srdci a kostrových svaloch, v pečeni, v pľúcach a v krvných bunkách. Napriek tomu, že stanovenie obsahu LDH je zahrnuté v diagnostickom minime, tento ukazovateľ nie je dostatočne špecifický. Mierne zvýšenie obsahu LDH je typické skôr pre hepatocelulárne ochorenia a menej pre cholestatiku. Izoenzým LDHz sa nachádza v pečeni. Infarkt myokardu, hemolýza sú príklady zvýšenia LDH extrahepatálneho pôvodu.
Alkalická fosfatáza sa nachádza v pečeni, kostiach, placente, črevách, leukocytoch. Viac ako 80 % alkalickej fosfatázy sa koncentruje v pečeni a kostiach. Alkalická fosfatáza pečene je spojená s vonkajším povrchom kanalikulárnej membrány hepatocytov. Pri poškodení pečeňových buniek môže dôjsť k určitému zvýšeniu obsahu alkalickej fosfatázy, ale stupeň jej zvýšenia je oveľa vyšší ako zvýšenie transamináz v cholestatických podmienkach.
Frakčné stanovenie izoenzýmov alkalickej fosfatázy umožňuje určiť zdroj jej zvýšenia hladiny. Ďalším spôsobom, ako posúdiť zdroj zvýšenia alkalickej fosfatázy v prípadoch ochorenia pečene, je stanovenie g-glutamyltranspeptidázy (g-GTP), 5'-nukleotidázy (5'HT) a sérovej leucínaminopeptidázy (LAP). Všetky tieto enzýmy sú lokalizované na kanalikulárnej membráne hepatocytu smerom k žlčovej kapiláre. g-GTP sa zisťuje aj v obličkách, pankrease, črevách a v menšej miere aj v srdcovom svale. Zvýšenie hladiny g-GTP je vyvolané príjmom alkoholu, a preto môže slúžiť ako marker poškodenia pečene pri chronickom alkoholizme. Ale príležitostne sa môže vyskytnúť izolované zvýšenie hladín g-GTP po príležitostnom požití alkoholu u pacientov, ktorí dostávajú antikonvulzívnu liečbu alebo warfarín. Niekedy nie je možné zistiť príčinu zvýšenia hladiny g-GTP ani po morfologickej štúdii pečene. Zvýšenie obsahu všetkých vyššie uvedených enzýmov naznačuje hepatobiliárnu léziu a zhoduje sa so zvýšením aktivity alkalickej fosfatázy.
/ 2. semester detproped / gastro / syndrómy pečeňových ochorení
Hlavné laboratórne syndrómy pri ochoreniach pečene
Žltačka je sfarbenie kože a slizníc do žlta v dôsledku zvýšenia hladiny sérového bilirubínu na 50 μmol / l (2,5 mg%) a viac. Žlté sfarbenie skléry (subikterické)
sa zistí, keď je hladina sérového bilirubínu vyššia ako 36 µmol/l (1,8 mg%). Základom akejkoľvek žltačky je porušenie metabolizmu bilirubínu.
Patogenetická klasifikácia žltačky. Prehepatálna žltačka:
v dôsledku narušenej väzby bilirubínu na albumín. Pečeňová žltačka:
A. Z dôvodu prerušenia dopravy:
v dôsledku zhoršeného vychytávania bilirubínu hepatocytmi;
v dôsledku narušenia intracelulárneho transportu. B. Kvôli porušeniu konjugácie:
B. V dôsledku zhoršeného vylučovania. Posthepatálna žltačka:
Prehepatálna (prehepatálna) žltačka je spôsobená zvýšenou produkciou bilirubínu, ktorá prevyšuje schopnosť pečene ho konjugovať, zvyčajne v dôsledku hemolýzy. V krvi sa zvyšuje koncentrácia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu, v moči a stolici - sterkobilinogén. Táto forma žltačky býva sprevádzaná anémiou, retikulocytózou, s chronickou hemolýzou – tvorbou žlčových kameňov.
Pečeňová žltačka spôsobená poruchou vychytávania a/alebo konjugácie bilirubínu sa prejavuje izolovaným zvýšením hladiny nepriameho bilirubínu, ako napríklad pri Gilbertovom syndróme. Porušenie vylučovania bilirubínu spôsobuje zvýšenie obsahu jeho priamej (konjugovanej) frakcie v krvi a jeho výskyt v moči spolu s urobilinogénom. Príčinou týchto porúch môže byť zmena permeability hepatocytov, deštrukcia a upchatie žlčovodov, čo vedie k regurgitácii zložiek žlče do sínusoidov.
Posthepatálna (subhepatálna) žltačka sa vyvíja v dôsledku vytvorenia prekážky odtoku žlče, lokalizovanej v extrahepatálnych (kamenných kameňoch, nádoroch) alebo veľkých intrahepatálnych (primárna sklerotizujúca cholangitída) kanáloch. V krvi a moči výrazne stúpa hladina priameho bilirubínu, dochádza k odfarbeniu výkalov v dôsledku narušenia vstupu bilirubínu do čreva a tvorby sterkobilinogénu.
Cholestáza sa chápe ako porušenie sekrécie žlče alebo jej jednotlivých zložiek.
Rôzne formy cholestázy možno klasifikovať nasledovne. Podľa povahy toku:
Prítomnosťou alebo neprítomnosťou žltačky:
Prítomnosťou alebo neprítomnosťou cytolýzy:
Podľa mechanizmu vývoja:
Patogenéza cholestázy je rôznorodá a zahŕňa narušenie tvorby žlčových kyselín z cholesterolu, zvýšenú priepustnosť žlčových ciest, zvýšenú anabolickú aktivitu hepatocytov, imunitné poškodenie žlčových ciest, obštrukciu lúmenu alebo vonkajšiu kompresiu veľkých žlčových ciest. .
Diferenciálna diagnostika rôznych foriem cholestázy si vyžaduje použitie komplexu laboratórnych a inštrumentálnych výskumných metód vrátane metód vizualizácie žlčových ciest.
Základné enzýmy - markery cholestázy
Alkalická fosfatáza (AP) pečene je jedným z izoenzýmov TIF, ktorý je súčasťou membrány pečeňových tubulov. Ďalšími zdrojmi alkalickej fosfatázy sú kostné tkanivo, tenké črevo, obličky a placenta. Zvýšenie obsahu AP s najväčšou pravdepodobnosťou odráža zrýchlenú syntézu enzýmu a nie zvýšenie permeability membrán buniek kanálkového epitelu alebo neschopnosť odstrániť enzým už v obehu. Izolované zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy môže naznačovať infiltratívnu léziu pečene (malígny nádor, absces, granulóm). Veľmi vysoká hladina alkalickej fosfatázy sa zvyčajne pozoruje pri obštrukcii žlčových ciest, sklerotizujúcej cholangitíde, primárnej biliárnej cirhóze. Mierne zvýšenie sa často pozoruje pri hepatitíde a cirhóze pečene rôznej etiológie. Hepatálny pôvod ALP je nepriamo potvrdený súčasnou detekciou zvýšených hladín iných enzýmov cholestázy.
y-Glutamyltransferáza (GGT; y-glutamyltranspetidáza) je citlivý, ale nie špecifický indikátor hepatobiliárneho ochorenia. Hladiny GGT môžu byť zvýšené pri rade iných patologických stavov. - zlyhanie obličiek, infarkt myokardu, pankreatitída, diabetes mellitus. Produkcia GGT je vyvolaná alkoholom. Cholestáza je charakterizovaná súčasným zvýšením hladiny alkalickej fosfatázy.
5'-nukleotidáza je prítomná v pečeni a iných orgánoch; zvýšenie hladiny tohto enzýmu v krvi je spôsobené jeho uvoľňovaním z hepatobiliárnych štruktúr pod vplyvom detergentného účinku žlčových kyselín na plazmatické membrány. Stanovenie 5'-nukleotidázy je vhodné v pediatrickej praxi, keď je potrebné odlíšiť fyziologické zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy od zvýšenia pri poruche funkcie pečene.
Cytolytický syndróm sa vyskytuje v dôsledku porušenia štruktúry pečeňových buniek a jeho hlavným faktorom je porušenie integrity membrán hepatocytov. Cytolytický syndróm odráža zvýšenie koncentrácie transferáz (transamináz), ako aj bilirubínu v krvnom sére.
Aspartátaminotransferáza (AST; glutamát-oxaloatáttransamináza) je lokalizovaná v cytosóle a mitochondriách hepatocytov, kostrových svalov, obličiek, srdca, mozgu a pankreasu, alanínaminotransferáza (AlAT; glutamátpyruváttransamináza) - hlavne v cytosóle hepatocytov. V tomto ohľade je ALT citlivejšia a špecifickejšia (a často prvá)
marker poškodenia pečeňových buniek. Súčasne je prevládajúce zvýšenie koncentrácie AST charakteristické pre alkoholické poškodenie pečene, najmä v kombinácii s výrazným zvýšením hladiny GGT.
Stupeň zvýšenia aktivity transamináz je zvyčajne spojený s rozsahom alebo závažnosťou poškodenia pečene, ale nemôže slúžiť ako faktor určujúci prognózu ochorenia. Zvýšená aktivita transamináz, zaznamenaná počas 6 mesiacov. a viac, je znakom chronickej hepatitídy.
Maximálne hladiny transamináz sa pozorujú u pacientov s akútnou vírusovou a liekmi vyvolanou hepatitídou a najmä s ischemickou hepatopatiou a fulminantným (fulminantným) zlyhaním pečene, ktoré sú oveľa vyššie ako normálne. Pri akútnej cholecystitíde možno pozorovať významné zvýšenie aktivity transamináz. Zníženie hladiny enzýmov cytolýzy sa pozoruje v terminálnom štádiu ochorenia pečene.
Väčšina akútnych a chronických ochorení pečene je sprevádzaná rôznymi poruchami bunkovej a humorálnej imunity.
Humorálne imunitné odpovede sa prejavujú zvýšením koncentrácie γ-globulínov v sére, imunoglobulínov tried A, M, G a tvorbou antiorgánových protilátok. Hypergamaglobulinémia s chronická hepatitída má znaky polyklonálnej, prevažuje však tvorba imunoglobulínov jednej alebo druhej triedy v závislosti od patogenetických znakov ochorenia. Takže pre chronickú vírusovú a autoimunitnú hepatitídu je charakteristické prevládajúce zvýšenie hladiny IgG, pre poškodenie alkoholom - IgA.
Medzi antiorgánové protilátky dôležité v diagnostike autoimunitných ochorení pečene patria antinukleárne protilátky (ANA), protilátky proti hladkému svalstvu (SMA), protilátky (AMA), protilátky proti asialoglykoproteínovému receptoru (ASGP-R).
Väčšina hepatológov považuje za možné zahrnúť do diagnostického algoritmu pozitívne výsledky autoprotilátok, ak sa nájdu v riedení 1:80 alebo viac.
Bunkové imunitné odpovede sa prejavujú zmenou normálneho pomeru subpopulácií T- a B-lymfocytov, počtom buniek nesúcich určité markery povrchovej membrány, ako aj sérovými koncentráciami prozápalových a protizápalových cytokínov, čo odráža funkčnú aktivitu buniek imunitného systému. Klinický význam stanovenia markerov bunkovej imunity je obmedzený zložitosťou a vysokými nákladmi na výskumné metódy, ako aj labilitou a nízkou špecifickosťou zodpovedajúcich indikátorov.
Porušenie syntetickej funkcie pečene odráža zníženie sérových koncentrácií albumínu, protrombínu a iných faktorov zrážania krvi, cholínesterázy a cholesterolu. Zníženie neutralizačnej funkcie je sprevádzané zvýšením koncentrácie sérového amoniaku, aromatických aminokyselín, fenolov, ktoré do určitej miery korelujú so závažnosťou hepatálnej encefalopatie.
Hypoalbuminémia je často spojená s ascitom a zvýšením extravaskulárneho obsahu albumínu spolu so znížením jeho koncentrácie v krvnom sére. Pri cirhóze závažnosť hypoalbuminémie koreluje s jej závažnosťou; pri akútnych ochoreniach pečene sa tento stav pozoruje oveľa menej často. Pokles koncentrácie albumínu v krvnom sére môže sprevádzať aj ochorenia obličiek s nefrotickým syndrómom, močových ciest a tráviaceho traktu.
Z koagulačných faktorov, ktoré sú syntetizované hlavne pečeňou, sa v klinickej praxi zvyčajne stanovuje protrombínový index a protrombínový čas (faktor II). Najprv však dochádza k poklesu hladiny faktora VII v dôsledku jeho najkratšieho polčasu, potom faktorov X a IX. Syntéza faktora V nezávisí od obsahu vitamínu K, preto jeho stanovenie umožňuje odlíšiť nedostatok vitamínu K od zlyhania pečene so znížením protrombínového indexu alebo predĺžením protrombínového času.
Ak chcete pokračovať v sťahovaní, musíte zhromaždiť obrázok:
Diagnostika a liečba syndrómu cholestázy
Akýkoľvek patologický proces v pečeni môže byť sprevádzaný syndrómom cholestázy - znížením toku žlče do dvanástnika v dôsledku porušenia jej tvorby, vylučovania a / alebo vylučovania. Pri cholestáze dochádza k poklesu tubulárnej
Akýkoľvek patologický proces v pečeni môže byť sprevádzaný syndrómom cholestázy - znížením toku žlče do dvanástnika v dôsledku porušenia jej tvorby, vylučovania a / alebo vylučovania. Pri cholestáze dochádza k poklesu tubulárneho toku žlče, vylučovaniu vody a/alebo organických aniónov pečeňou (bilirubín, žlčové kyseliny), hromadeniu žlče v hepatocytoch a žlčových cestách, zadržiavaniu žlčových zložiek v krvi (žlčové kyseliny, lipidy, bilirubín). Dlhodobá cholestáza (mesiace alebo roky) vedie k rozvoju biliárnej cirhózy.
Cholestáza sa delí na extra- a intrahepatálnu, akútnu a chronickú, ikterickú a anikterickú. Extrahepatálna cholestáza sa vyskytuje pri mechanickej obštrukcii hlavných extrahepatálnych alebo hlavných intrahepatálnych kanálikov. Časté žlčové kamene sú najčastejšou príčinou extrahepatálnej cholestázy. Intrahepatálna cholestáza sa vyvíja v neprítomnosti obštrukcie hlavných žlčových ciest (čo je potvrdené cholangiografiou). Akýkoľvek patologický proces v pečeni (s poškodením hepatocytov a / alebo žlčových ciest) môže byť sprevádzaný cholestázou (hepatocelulárnou alebo tubulárnou). V niektorých prípadoch sú etiologické faktory poškodenia pečene známe (lieky, vírusy, alkohol), v iných nie (primárna biliárna cirhóza – PBC, primárna sklerotizujúca cholangitída – PSC). Pri mnohých ochoreniach (sklerotizujúca cholangitída, histiocytóza X) sú postihnuté extra- aj intrahepatálne vývody.
Pri mechanickej obštrukcii hlavných ciest má zvýšenie tlaku v žlčových cestách primárny význam pri vzniku syndrómu cholestázy (hypertenzia žlče nad cm vody vedie k potlačeniu sekrécie žlče).
Niektoré žlčové kyseliny, ktoré majú výrazné povrchovo aktívne vlastnosti, sa hromadia počas cholestázy, môžu spôsobiť poškodenie pečeňových buniek a zvýšiť cholestázu. Za hlavnú súvislosť vo vývoji nekrózy hepatocytov sa považuje poškodenie mitochondriálnych membrán žlčovými kyselinami, ktoré znižuje syntézu ATP v bunke, zvyšuje intracelulárnu koncentráciu vápnika a stimuluje hydrolázy závislé od vápnika, ktoré poškodzujú cytoskelet hepatocytov.
Vplyv žlčových kyselín súvisí aj s apoptózou hepatocytov – programovanou smrťou buniek (dochádza k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie horčíka, následne k aktivácii magnéziových dependentných nukleárnych proteáz, endonukleáz a degradácii DNA), ako aj k expresii antigénov HLA triedy I na hepatocytoch, antigénov HLA triedy II na epitelových bunkách, čo sa bežne nepozoruje.bunky žlčových ciest, ktoré môžu byť faktormi rozvoja autoimunitných reakcií proti hepatocytom a žlčovým cestám.
Svrbenie kože, žltačka sa pozoruje pri výraznom porušení vylučovacej funkcie hepatocytov (> 80 %) a nie sú skorými príznakmi ochorenia. Svrbenie výrazne zhoršuje kvalitu života pacientov, jeho povaha nie je úplne objasnená. Je pravdepodobné, že zlúčeniny, ktoré spôsobujú svrbenie (pruritogény), sa syntetizujú v pečeni (svedčí o tom vymiznutie svrbenia v konečnom štádiu zlyhania pečene). Tradične je svrbenie kože spojené so zadržiavaním žlčových kyselín v koži a podráždením nervových zakončení dermis a epidermis. Zároveň nie je možné identifikovať priamu koreláciu medzi závažnosťou svrbenia a hladinou žlčových kyselín v krvnom sére.
Markermi chronickej cholestázy sú xantómy (ploché alebo vyvýšené útvary, mäkké, žlté, zvyčajne okolo očí, ako aj v dlaňových záhyboch, pod prsnými žľazami, na krku, hrudníku alebo chrbte), odrážajúce zadržiavanie lipidov v tele. Hľuzovité xantómy (vo forme tuberkulóz) sa nachádzajú na extenzorových plochách v oblasti veľkých kĺbov, zadku, v miestach vystavených tlaku, jazvovité zmeny na koži.
Nedostatočný obsah žlčových kyselín v lúmene čreva je sprevádzaný zhoršenou absorpciou tukov, rozvojom steatorey, chudnutím, nedostatkom vitamínov rozpustných v tukoch (A, D, K, E). Závažnosť steatorey zvyčajne zodpovedá stupňu žltačky.
Predĺžená cholestáza je komplikovaná tvorbou kameňov v žlčovom systéme. Pri výskyte kameňov alebo po operáciách na žlčových cestách, najmä u pacientov s hepato-intestinálnymi anastomózami, sa často pripája bakteriálna cholangitída (klasická triáda je bolesť v pravom podrebrí, horúčka so zimnicou, žltačka).
Syntetické a detoxikačné funkcie pečene pri cholestáze zostávajú dlho nedotknuté, pri dlhotrvajúcej cholestatickej žltačke (3-5 rokov) vzniká hepatocelulárna insuficiencia.
Markermi cholestázy sú alkalická fosfatáza (AP), gama-glutamyltranspeptidáza – GGT (zvýšená syntéza enzýmov pod vplyvom žlčových kyselín), leucínaminopeptidáza a 5-nukleotidáza.
Pri chronickej cholestáze sa hladina lipidov (nie neustále) zvyšuje: cholesterol, fosfolipidy, triglyceridy, lipoproteíny, najmä v dôsledku frakcií s nízkou hustotou. V periférnej krvi je možný výskyt cieľových erytrocytov (v dôsledku akumulácie cholesterolu v membránach a zväčšenia povrchu buniek). V terminálnom štádiu poškodenia pečene môže hladina cholesterolu klesnúť.
Zvýšenie aktivity transamináz spravidla nie je také významné ako zvýšenie hladiny markerov cholestázy, zatiaľ čo súčasne s akútnou obštrukciou hlavných kanálikov môže byť aktivita AST, ALT veľmi vysoká - viac ako 10 horných hraníc normy (ako pri akútnej hepatitíde).
V niektorých prípadoch, v prítomnosti klinických príznakov cholestázy, môže byť aktivita sérovej ALP v normálnom rozmedzí alebo dokonca znížená, čo je spojené s absenciou kofaktorov pre tento enzým (zinok, horčík, B 12). Zriedkavo zostávajú hladiny GGT normálne.
Algoritmus diagnostického vyšetrenia zahŕňa predovšetkým vykonanie ultrazvukového vyšetrenia, ktoré umožňuje identifikovať charakteristický znak mechanickej blokády žlčových ciest - suprastenotickú expanziu žlčových ciest (priemer spoločného žlčovodu je viac ako 6 mm). Ak sa zistí expanzia kanálikov, indikuje sa cholangiografia.
Postupom voľby je endoskopická retrográdna cholangiografia (ERCG). Ak nie je možné retrográdne naplnenie žlčových ciest, použije sa perkutánna transhepatálna cholangiografia (PTCG). Obe metódy umožňujú pri obštrukcii súčasnú drenáž žlčových ciest, avšak pri endoskopickom prístupe je nižší výskyt komplikácií. Pomocou ERCG je možná endoskopická sfinkterotómia (na odstránenie kameňov). Intravenózna cholangiografia pri diagnostike cholestázy nie je informatívna.
Pri absencii ultrazvukových známok rozšírených žlčových ciest je ďalšie vyšetrenie určené klinickým nálezom.
Pri podozrení na duktálne postihnutie (kamene alebo sklerotizujúca cholangitída) sa vykoná ERCP, ak sa nezistia žiadne zmeny, možno vykonať biopsiu pečene.
Ak existuje podozrenie na intrahepatálnu cholestázu, biopsia pečene môže pomôcť pri stanovení diagnózy. Ak sa zistia zmeny v žlčových cestách, je potrebné ERCG.
Biopsiu pečene je možné vykonať až po vylúčení obštrukčnej extrahepatálnej cholestázy (aby sa zabránilo vzniku biliárnej peritonitídy). Cholescintigrafia s technéciom značenou kyselinou iminodioctovou (HIDA) tiež pomáha lokalizovať úroveň lézie (intrahepatálnej alebo extrahepatálnej). Využitie magnetickej rezonančnej cholangiografie je perspektívne ako neinvazívna metóda, ktorá nie je z hľadiska obsahu informácií nižšia ako kontrastná rádiografia.
Diétne obmedzenia zahŕňajú zníženie živočíšnych tukov v strave (v prítomnosti steatorey), používanie margarínov obsahujúcich triglyceridy so stredne dlhým reťazcom (ich vstrebávanie prebieha bez účasti žlčových kyselín). S rozvojom hypovitaminózy je to nevyhnutné substitučná liečba vitamíny perorálne alebo parenterálne. Ak nie je možné určiť hladinu vitamínov v sére, liečba je predpísaná empiricky, najmä pri žltačke.
Liekom voľby pri neobštrukčnej cholestáze je v mnohých prípadoch kyselina ursodeoxycholová (UDCA), ktorá sa ukázala ako bezpečná a účinná proti klinickým a laboratórnym príznakom cholestázy. UDCA je terciárna žlčová kyselina, ktorá sa tvorí v čreve a pečeni a tvorí 0,1 – 5 % z celkového množstva žlčových kyselín. Liečivo je netoxické v dôsledku hydrofilnosti molekuly. Pri liečbe UDCA dochádza k posunu v proporciách základné častižlče smerom k ostrej prevahe UDCA nad inými žlčovými kyselinami. UDCA vytláča toxické žlčové kyseliny z enterohepatálnej cirkulácie (kompetitívnou inhibíciou ileálnej absorpcie), čím bráni ich škodlivému účinku na membrány. Okrem toho je UDCA schopná integrovať sa do membrán hepatocytov, čím poskytuje cytoprotektívny účinok (toto bolo preukázané v experimentoch na izolovaných membránach hepatocytov, erytrocytov, buniek žalúdočnej sliznice), čím sa znižuje produkcia antigénov HLA triedy I na povrchu hepatocyty, zabraňujúce rozvoju autoimunitných reakcií (imunomodulačný účinok). UDCA má choleretický účinok v dôsledku cholehepatického skratu. Optimálna dávka UDCA je mg/kg denne. Liek sa užíva dlhodobo (neustále).
Na liečbu svrbenia kože sa používa fenobarbital, cholestyramín, colestipol, s refraktérnym svrbením - plazmaferéza, fototerapia (ultrafialové ožarovanie).
2. Leishner U. Nové aspekty terapie s použitím kyseliny urosodeoxycholovej // Moderná gastroenterológia. - č. 3 (17). - 2004. - S. 60-61.
3. Sherlock Sh., Dooley J. Choroby pečene a žlčových ciest / Praktická príručka // Per. z angličtiny. vyd. Z.G. Aprosina a N.A. Mukhin. – M.: GEO-TAR. - Medicína, 1999. - 864 s.
4. Shirokova E. N. Primárna biliárna cirhóza: prirodzený priebeh, diagnostika a liečba // Klin. vyhliadky gastroenterol., gepatol. - 2002. - č. 3. - S. 2-7.
5. Yakovenko E.P., Grigoriev P.Ya., Agafonova N.A. a iné Intrahepatálna cholestáza - od patogenézy po liečbu // Praktický lekár. - 1998. - č. 13. - S. 20-23.
6. Ursosan - nové možnosti v liečbe ochorení pečene a žlčových ciest: so. články / Ed. M.Kh. Turyanová. – Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, 2001.
Načítava...